Tento dokument je odbornou informací k léčivému přípravku, který je předmětem specifického
léčebného programu. Odborná informace byla předložena žadatelem o specifický léčebný program.
Nejedná se o dokument schválený Státním ústavem pro kontrolu léčiv.

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí
účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cidofovir Tillomed 75 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje 75 mg bezvodého cidofoviru. Jedna injekční lahvička obsahuje jako léčivou látku
bezvodý cidofovir 375 mg/5 ml.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna injekční lahvička obsahuje přibližně 2,5 mmol (nebo 57 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce (ml).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.
Čirý a bezbarvý roztok.

Koncentrát pro roztok se upraví na pH 7,4.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Cidofovir je indikován k léčbě CMV retinitidy u dospělých se syndromem získané imunodeficience
(AIDS) a bez renální dysfunkce. Přípravek by měl být používán pouze v případě, že jiné léčivé přípravky
jsou považovány za nevhodné.


4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu by měl předepsat lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.

Před každým podáním cidofoviru je třeba vyšetřit hladiny kreatininu v séru a bílkovin v moči. Přípravek
musí být podáván s perorálním probenecidem a intravenózním fyziologickým roztokem, jak je popsáno
níže (viz bod 4.4, kde naleznete vhodná doporučení, a v bodě 6.6 informace o získání probenecidu).

Dávkování

Dospělí:

Zahajovací léčba. Doporučená dávka cidofoviru je 5 mg/kg tělesné hmotnosti (podává se ve formě
intravenózní infuze konstantní rychlostí po dobu 1 hodiny) podávaná jednou týdně po dobu dvou po
sobě následujících týdnů.

Udržovací léčba. Začíná dva týdny po ukončení zahajovací léčby a doporučená udržovací dávka
cidofoviru je 5 mg/kg tělesné hmotnosti (podávaná formou intravenózní infuze konstantní rychlostí po
dobu 1 hodiny) podávaná jednou za dva týdny. V souladu s místními doporučeními pro léčbu pacientů
infikovaných HIV by mělo být zváženo přerušení udržovací léčby cidofovirem.

Starší populace:
Bezpečnost a účinnost cidofoviru nebyla stanovena pro léčbu onemocnění CMV u pacientů starších let. Protože starší osoby mají často sníženou glomerulární filtraci, je třeba věnovat zvláštní pozornost
sledování funkce ledvin před podáním a během podávání léčivého přípravku.

Renální insuficience:
Renální insuficience [clearance kreatininu ≤ 55 ml/min nebo ≥ 2+ proteinurie (≥ 100 mg/dl)] je
kontraindikací pro použití cidofoviru (viz body 4.3 a 4.4).

Jaterní insuficience:
Bezpečnost a účinnost cidofoviru nebyla stanovena u pacientů s jaterním onemocněním, a proto by měla
být v této populaci pacientů užívána s opatrností.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost cidofoviru u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Data nejsou k dispozici.
Nedoporučuje se používat u dětí mladších 18 let.

Způsob podání

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním:
Při přípravě, podání a likvidaci cidofoviru se doporučuje dodržet příslušná bezpečnostní opatření, včetně
použití vhodného bezpečnostního vybavení. Příprava rekonstituovaného roztoku přípravku obsahujícího
cidofovir má být provedena v bezpečnostním boxu s laminárním prouděním. Pracovníci, kteří připravují
rekonstituovaný roztok, by měli nosit chirurgické rukavice, ochranné brýle a operační plášť se
zavázáním na zádech a s úpletovými manžetami. Pokud se cidofovir dostane do styku s pokožkou,
omyjte pokožku a důkladně opláchněte vodou (viz bod 6.6).
Cidofovir 75 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok je určen pouze pro intravenózní infuzi. Doporučená
dávka, frekvence nebo rychlost infuze nesmí být překročeny. Před podáním musí být zředěn ve 100 ml
0,9 % (normálního) fyziologického roztoku. Celý objem se pacientovi podá intravenózně infuzí, při
konstantní rychlosti po dobu 1 hodiny za použití standardní infuzní pumpy. Aby se minimalizovala
potenciální nefrotoxicita, je nutné s každou infuzí přípravku Cidofovir 75 mg/ml podat perorální
probenecid a provést prehydrataci intravenózním fyziologickým roztokem (viz bod 4.4).


4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Podávání cidofoviru je kontraindikováno u pacientů, kterým není možno podávat probenecid nebo jiné
přípravky na bázi sulfonamidů (viz bod 4.4 Prevence nefrotoxicity).

Cidofovir je kontraindikován u pacientů s renální insuficiencí (viz bod 4.2).
Současné podávání cidofoviru a jiných potenciálně nefrotoxických látek je kontraindikováno (viz bod
4.4).

Přímá intraokulární injekce cidofoviru je kontraindikována; přímá injekce může být spojena s výrazným
poklesem intraokulárního tlaku a zhoršení zraku.


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Cidofovir 75 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok je určen pro intravenózní infuzi a nesmí být podáván
jinými způsoby, včetně intraokulární injekce nebo lokální aplikace. Přípravek by měl být podáván pouze
do žil s odpovídajícím průtokem krve, aby bylo možné rychlé ředění a distribuci.

Bezpečnost a účinnost cidofoviru nebyla prokázána u jiných nemocí než CMV retinitidy u dospělých s
AIDS.

Renální insuficience / hemodialýza
Léčba cidofovirem nesmí být zahájena u pacientů s clearancí kreatininu ≤ 55 ml/min nebo proteinurií ≥
2+ (≥ 100 mg/dl), protože optimální indukční a udržovací dávky u pacientů se středně těžkou až těžkou
poruchou funkce ledvin nejsou známy. Účinnost a bezpečnost cidofoviru v takových podmínkách nebyla
stanovena.

Bylo prokázáno, že „high flux“ hemodialýzou lze dosáhnout snížení hladin cidofoviru v séru přibližně
o 75 %. Hemodialýzou se odstraní 51,9 ± 11,0 % podané dávky.

Nefrotoxicita
Nefrotoxicita závislá na dávce představuje hlavní toxický účinek omezující velikost dávky cidofoviru
(viz bod 4.8). Bezpečnost cidofoviru nebyla hodnocena u pacientů, kteří dostávali jiné známé
potenciálně nefrotoxické látky (např. tenofovir, aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, intravenózní
pentamidin, adefovir a vankomycin).

Cidofovir se nemá podávat současně s léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxyl-fumarát
z důvodu rizika Fanconiho syndromu (viz bod 4.5).

Léčbu potenciálně nefrotoxickými látkami je doporučeno ukončit nejméně 7 dní před zahájením léčby
cidofovirem.

U pacientů léčených dávkami 3,0 mg/kg, 5,0 mg/kg nebo 10 mg/kg bez současného podávání
probenecidu došlo k poškození buněk proximálních tubulů včetně glykosurie, poklesu hladiny fosfátu,
kyseliny močové a bikarbonátu v séru a zvýšení kreatininu v séru. U některých pacientů byly příznaky
nefrotoxicity částečně reverzibilní. Současné podávání probenecidu je nezbytné pro zmírnění případné
nefrotoxicity cidofoviru na míru, kdy je přijatelný poměr přínosu a rizika léčby cidofovirem.

Prevence nefrotoxicity
Léčba musí být doplněna podáváním perorálního probenecidu a adekvátní intravenózní prehydratací
fyziologickým roztokem (viz bod 6.6 pro informace o získání probenecidu) s každou dávkou cidofoviru.
Všechny klinické studie týkající se klinického hodnocení účinnosti cidofoviru byly prováděny se

současným podáváním probenecidu. Tři hodiny před dávkou cidofoviru se podávají 2 g probenecidu a
g se podá za 2 a 8 hodin po ukončení hodinové infuze cidofoviru (celková dávka je tedy 4 g
probenecidu). Aby se snížila možnost vzniku nauzey a/nebo zvracení spojených s podáním probenecidu,
pacientům je doporučeno najíst se před každou dávkou probenecidu. Může být nezbytné podání
antiemetika.

U pacientů, u kterých se projeví alergické nebo hypersenzitivní symptomy na probenecid (např. vyrážka,
horečka, zimnice a anafylaxe), je třeba zvážit profylaktické nebo terapeutické použití vhodného
antihistaminika a / nebo paracetamolu.

Podávání cidofoviru je kontraindikováno u pacientů, kteří nejsou schopni dostávat probenecid z důvodu
klinicky významné přecitlivělosti na léčivou látku nebo léčivý přípravek nebo na jiné léčivé přípravky
na bázi sulfonamidů. Použití cidofoviru bez současného podávání probenecidu nebylo dosud klinicky
zkoumáno. Desenzibilizace na probenecid se nedoporučuje.

Kromě probenecidu musí dostat pacienti celkem 1 litr 0,9 % (normálního) fyziologického roztoku
intravenózně bezprostředně před každou infuzí cidofoviru. Pacienti, kteří mohou tolerovat další přísun
tekutin, mohou dostat s každou dávkou cidofoviru celkem až 2 litry 0,9 % fyziologického roztoku
intravenózně. První litr fyziologického roztoku se podává po dobu 1 hodiny bezprostředně před infuzí
cidofoviru a, pokud se podá druhý litr, pak se podává infuze po dobu 1-3 hodin počínaje spolu s infuzí
nebo bezprostředně po infuzi cidofoviru.

Léčba cidofovirem by měla být přerušena a doporučuje se intravenózní hydratace, jestliže sérový
kreatinin vzroste o ≥ 44 μmol/l (≥ 0,5 mg/dl) nebo pokud se vyvíjí perzistující proteinurie ≥ 2+. U
pacientů vykazujících ≥ 2+ proteinurii by měla být provedena intravenózní hydratace a vyšetření
opakovat. Pokud je po hydrataci stále pozorována proteinurie ≥ 2+, je třeba léčbu cidofovirem přerušit.
Pokračující podávání cidofoviru pacientům s perzistující proteinurií ≥ 2+ po intravenózní hydrataci
může mít za následek další poškození proximálního tubulu, včetně glykosurie, poklesu sérových fosfátů,
kyseliny močové a bikarbonátu v séru a zvýšení kreatininu v séru.

Při změnách funkce ledvin je třeba léčbu přerušit a případně i ukončit. U pacientů, kteří se plně uzdravili
z nefrotoxicity způsobené cidofovirem, nebyl dosud hodnocen poměr přínosu a rizika nového zahájení
léčby cidofovirem.

Sledování pacienta
Zdá se, že proteinurie je časným a citlivým indikátorem nefrotoxicity vyvolané cidofovirem.
Pacientům léčeným cidofovirem musí být prováděna vyšetření sérového kreatininu a koncentrace
bílkoviny v moči ze vzorků odebraných do 24 hodin před podáním každé dávky cidofoviru. Před každou
dávkou cidofoviru je nutné rovněž vyšetřit diferenciální krevní obraz (viz bod 4.8).

Oční příhody
Pacientům užívajícím cidofovir je doporučeno docházet na pravidelné oční vyšetření kvůli možnému
výskytu uveitidy/iritidy a oční hypotonie. V případě uveitidy/iritidy je nutné cidofovir vysadit,
nereaguje-li pacient na léčbu topickými kortikosteroidy nebo se onemocnění zhoršuje, případně pokud
se uveitida/iritida po úspěšné léčbě znovu objeví.

Jiné
Cidofovir je nutné považovat za potenciální lidský karcinogen (viz bod 5.3).

Při zvažování léčby cidofovirem u pacientů s diabetes mellitus je nutná opatrnost vzhledem k možnému
zvýšenému riziku vzniku oční hypotonie.

Muži musí být informováni, že cidofovir způsobil u zvířat snížení hmotnosti varlat a hypospermii. I
když tento nález nebyl v klinických studiích s cidofovirem pozorován, mohou se tyto změny vyskytnout
u lidí a způsobit neplodnost. Mužům je nutné doporučit používat během léčby cidofovirem a 3 měsíce
po léčbě bariérovou metodu antikoncepce (viz body 4.6 a 5.3).


Aby se zabránilo přenosu HIV, měla by být nadále používána vhodná opatření.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 2,5 mmol (nebo 57 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, což
je třeba vzít v úvahu u pacientů, kteří musí dodržovat dietu s nízkým obsahem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Existuje riziko, že souběžná léčba cidofovirem s přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxyl-fumarát
může vyvolat farmakodynamickou interakci a zvýšit riziko vzniku Fanconiho syndromu (viz bod 4.4).

Probenecid zvyšuje AUC zidovudinu. Pacienti užívající oba léčivé přípravky je nutné pečlivě sledovat,
zda se u nich neobjeví známky hematologické toxicity vyvolané zidovudinem.

Pokud mají být souběžně s probenecidem podávány jiné NRTI přípravky (nukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy) je třeba se odkázat na informace o přípravku a vyhledat příslušná doporučení.

V klinických studiích nebyly hodnoceny interakce cidofoviru/probenecidu a přípravků proti HIV nebo
přípravků užívaných k léčbě běžných chronických virových infekcí u této skupiny pacientů, jako je
hepatitida vyvolaná HCV a HBV.

Je známo, že probenecid zvyšuje expozici mnoha látek (např. paracetamolu, acykloviru, inhibitorů
angiotensin konvertujícího enzymu, kyseliny aminosalicylové, barbiturátů, benzodiazepinů,
bumetanidu, klofibrátu, methotrexátu, famotidinu, furosemidu, NSAID, teofylinu a zidovudinu).

Při současném předepsání cidofovir/probenecidu s dalších látek je proto důležité se seznámit s aktuální
verzí souhrnu údajů o přípravku probenecidu (nebo příslušný referenční zdroj léčivého přípravku) a
příslušnou informací pro preskripci dalších souběžně podávaných přípravků, pro získání úplných
informací týkajících se lékových interakcí a jiných vlastností těchto přípravků.


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen:

Ženy ve fertilním věku musí během léčby cidofovirem a po léčbě používat účinnou antikoncepci.
Mužům je nutné doporučit používat během léčby cidofovirem a 3 měsíce po léčbě bariérovou metodu
antikoncepce (viz bod 4.4).

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje o použití cidofoviru u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Cidofovir se nedoporučuje během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Kojení
Není známo, zda se cidofovir/metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro
novorozence/kojence nelze vyloučit. Během léčby cidofovirem je třeba přerušit kojení.

Fertilita
Neexistují studie vlivu cidofoviru na fertilitu mužů nebo žen. Mužům je nutné sdělit, že cidofovir
způsobil u zvířat pokles hmotnosti varlat a hypospermii. Ačkoli takové změny nebyly v klinických
studiích cidofoviru pozorovány, mohly by se vyskytnout u lidí a vést k neplodnosti.



4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Cidofovir má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Během léčby cidofovirem se
mohou objevit nežádoucí účinky, jako je astenie. Lékař by měl pacienta na tuto skutečnost upozornit a
dát mu individuální doporučení s ohledem na stav onemocnění a bezpečnost léčivého přípravku.

4.8 Nežádoucí účinky

V níže uvedené tabulce 1 je uveden seznam nežádoucích účinků identifikovaných v klinických studiích
nebo sledování po uvedení přípravku na trh podle tříd orgánových systémů a četnosti. V každé skupině
četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až
<1/1 000), Velmi vzácné (<1/10 000) nebo frekvence není známa (z dostupných údajů nelze odhadnout).
Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny kurzívou.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky s možnou nebo pravděpodobnou souvislostí s podáváním cidofoviru,
získané na základě zkušeností z klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh

Orgánový systém Nežádoucí účinky
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté Neutropenie
Poruchy nervového systému
Velmi časté Bolest hlavy
Poruchy oka
Časté Iritida, uveitida, snížení nitroočního tlaku
(viz bod 4.4)
Poruchy ucha a labyrintu
Není známo

Zhoršení sluchu
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté Dušnost
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
Časté
Není známo
Nevolnost, zvracení
Průjem
Zánět slinivky břišní
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté

Alopecie, vyrážka
Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté
Časté
Méně časté
Proteinurie, zvýšená hladina kreatininu v krvi
(viz bod 4.4)
Selhání ledvin
Získaný Fanconiho syndrom
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté
Časté
Astenie, horečka
Zimnice

Po uvedení na trh se objevila hlášení o selhání ledvin (a dalších příhodách pravděpodobně způsobených
selháním ledvin, jako je zvýšení kreatininu, proteinurie, glykosurie), z nichž některé byly fatální. Byly
rovněž hlášeny případy akutního selhání ledvin po pouze jedné nebo dvou dávkách cidofoviru.

Při jakémkoliv nálezu glykosurie, proteinurie/aminoacidurie, hypourikémie, hypofosfatémie a/nebo
hypokalémie by měl být okamžitě vzat v úvahu Fanconiho syndrom související s podáním cidofoviru.

V tabulce 2 jsou uvedeny nežádoucí účinky v možné nebo pravděpodobné souvislosti s

podáváním probenecidu, získané na základě zkušeností z klinických studií:

Tabulka 2: Možné nebo pravděpodobné vedlejší účinky probenecidu získané na základě zkušeností
z klinických studií

Orgánový systém Nežádoucí účinky
Poruchy nervového systému
Časté Bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Nevolnost, zvracení
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Vyrážka
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté
Časté

Horečka
Astenie, zimnice

Kromě toho může probenecid způsobit i další nežádoucí účinky včetně anorexie, bolesti dásní, zarudnutí
kůře s pocitem tepla, alopecie, ospalost, anémie a polakisurie. Vyskytly se reakce přecitlivělosti s
dermatitidou, svěděním, kopřivkou a vzácně anafylaxí a Stevens-Johnsonovým syndromem. Byly
hlášeny případy leukopenie, nekrózy jater, nefrotického syndromu a aplastické anémie. Vyskytla se také
hemolytická anémie a může být spojena s nedostatkem G6DP. Při souběžném předepisování cidofoviru
a probenecidu je proto důležité, aby předepisující lékaři seznámili s aktuální verzí Souhrnu údajů o
přípravku probenecidu (nebo příslušný referenční zdroj léku), pro získání úplných informací o
bezpečnostním profilu a dalších vlastnostech tohoto přípravku.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly popsány dva případy předávkování cidofovirem. V obou případech došlo k předávkování během
úvodní dávky a léčba cidofovirem nepokračovala. Jeden pacient dostal jednorázovou dávku 16,4 mg/kg
a druhý nemocný dostal jednorázovou dávku 17,3 mg/kg.

Příznaky
U jednoho z těchto pacientů došlo k menší přechodné změně funkce ledvin, zatímco u druhého pacienta
nebyly žádné změny funkce ledvin pozorovány (viz bod 4.4).

Léčba
Oba pacienti byli hospitalizováni a dostali profylakticky perorální probenecid a byli intenzivně
hydratováni po dobu 3 až 7 dní.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové použití, nukleosidy a nukleotidy s výjimkou
inhibitorů reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AB12.

Obecně

Cidofovir je analog cytidinu s in vitro a in vivo aktivitou proti lidskému cytomegaloviru (HCMV).
Kmeny HCMV rezistentní na ganciklovir mohou být stále citlivé na cidofovir.

Mechanismus účinku
Cidofovir potlačuje replikaci HCMV selektivní inhibicí syntézy virové DNA. Biochemická data ukazují
na selektivní inhibici DNA polymeráz HSV-1, HSV-2 a HCMV cidofovir difosfátem, což je aktivní
intracelulární metabolit cidofoviru.

Cidofovir difosfát inhibuje tyto virové polymerázy v koncentracích, které jsou 8- až 600krát nižší než
ty, které jsou potřebné k inhibici lidských buněčných DNA polymeráz alfa, beta a gama. Inkorporace
cidofoviru do virové DNA vede ke snížení rychlosti syntézy virové DNA.

Cidofovir vstupuje do buněk endocytózou (tekutá fáze) a je fosforylován na cidofovir monofosfát
a následně na cidofovir difosfát. Protrahované antivirové účinky cidofoviru souvisí s poločasy jeho
metabolitů. Cidofovir difosfát přetrvává uvnitř buněk s poločasem 17-65 hodin. Sloučenina cidofovir
fosfát-cholin má poločas 87 hodin.

Antivirová aktivita

Cidofovir je in vitro účinný proti HCMV, členu čeledi Herpesviridae. Antivirová účinnost je pozorována
v koncentracích výrazně nižších než ty, které způsobují buněčnou smrt.

Citlivost na cidofovir in vitro je uvedena v následující tabulce 3.

Tabulka 3: Inhibice replikace viru cidofovirem v buněčných kulturách:

Inhibice replikace viru cidofovirem v buněčných kulturách
Virus IC50 (μM)
Izoláty CMV divokého typu 0,7 (± 0,6)
Izoláty CMV rezistentní na ganciklovir 7,5 (± 4,3)
Izoláty CMV rezistentní na foscarnet 0,59 (± 0,07)

Aktivita in vivo proti HCMV byla potvrzena v kontrolovaných klinických studiích s cidofovirem v léčbě
CMV retinitidy u pacientů s AIDS, které prokázaly statisticky významné zpoždění v době progrese
CMV retinitidy u pacientů léčených cidofovirem v porovnání s kontrolní skupinou pacientů. Doba
(medián) do progrese retinitidy ve dvou studiích účinnosti byla 120 dní ve studii GS-93-106 s léčbou
cidofovirem a 22 dní v kontrolní skupině (odložená léčba); ve studii GS-93-105 nebyl medián doby do
progrese dosažen ve skupině léčené cidofovirem a byl 21 dní v kontrolní skupině.
Ve studii GS-93-107, která byla prováděna u pacientů s relapsem po léčbě jinými látkami, byl medián
doby recidivy retinitidy 115 dní.

Virová rezistence
Po in vitro selekci izolátů HCMV rezistentních na ganciklovir byla pozorována zkřížená rezistence mezi
ganciklovirem a cidofovirem u ganciklovirem selektovaných mutací genu HCMV DNA polymerázy,
avšak nikoliv u mutací genu UL97. U foskarnetem selektovaných mutací nebyla pozorována žádná

zkřížená rezistence mezi foskarnetem a cidofovirem. Cidofovirem selektované mutanty měly mutaci
genu DNA polymerázy a byla u nich zkřížená rezistence na ganciklovir, byly však citlivé na foskarnet.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Cidofovir se vylučuje převážně renálně v nezměněné formě, a to jak glomerulární filtrací, tak tubulární
sekrecí. U pacientů s normální funkcí ledvin se 80 až 100 % intravenózní dávky vyloučí močí jako
nezměněný cidofovir za 24 hodin. V séru ani v moči pacientů nebyly zjištěny žádné metabolity
cidofoviru.
Na konci hodinové infuze cidofoviru v dávce 5 mg/kg podaného současně s perorálním probenecidem
byla střední sérová koncentrace (±SD) cidofoviru 19,6 (±7,18) μg/ml. Střední hodnota celkové sérové
clearance byla 138 (±36) ml/h/kg, průměrná hodnota distribučního objemu v ustáleném stavu byla (±125) ml/kg a průměrná hodnota terminálního eliminačního poločasu byla 2,2 (±0,5) h. U jednorázově
podaných dávek cidofoviru podávaného v dávkovacím rozmezí 3-7,5 mg/kg byla prokázána kinetika
nezávislá na dávce.

Vazba na bílkoviny in vitro
Vazba cidofoviru in vitro na bílkoviny plazmy nebo séra byla 10 % nebo menší v rozmezí koncentrací
cidofoviru 0,25-25 μg/ml.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V předklinických studiích na zvířatech byla zjištěna nefrotoxicita jako hlavní toxicita cidofoviru
limitující dávku. Potenciální nefroprotektivní účinek probenecidu byl prokázán v 52týdenní studii u opic
rodu Cynomolgus, které dostávaly jednou týdně 2,5 mg/kg cidofoviru intravenózně spolu s 1 g
probenecidu perorálně.

Karcinogenita
Ve 26týdenní studii hodnotící karcinogenitu intravenózně podávaného cidofoviru byla pozorována
významně zvýšená incidence adenokarcinomů mléčné žlázy u samic potkanů a Zymbalova
glandulárního karcinomu u samců i samic potkanů, a to při subterapeutických plazmatických
koncentracích cidofoviru. V separátní studii vedlo podávání subkutánních injekcí cidofoviru jednou
týdně po dobu 19 po sobě jdoucích týdnů k rozvoji adenokarcinomu mléčné žlázy u samic potkanů v již
tak nízkých dávkách jako 0,6 mg/kg/týden. V obou studiích byly tumory pozorovány do 3 měsíců od
podávání léku. U opic kmene Cynomolgus, kterým byl podáván cidofovir intravenózně jednou týdně po
dobu 52 týdnů v dávkách až 2,5 mg/kg/týden, nebyly pozorovány žádné tumory.

Mutagenita a reprodukční toxikologie

Studie ukázaly, že cidofovir je klastogenní in vitro při koncentraci 100 μg/ml a je embryotoxický u
potkanů a králíků.

V mikrobiálních testech zkoumajících záměny párů bází nebo posun čtecího rámce mutace (Ames) na
Salmonella typhimurium a reverzní mutace na Escherichia coli nebyl cidofovir mutagenní v dávkách do
mg/desku bez metabolické aktivace játry potkanů (frakce S-9) ani s ní.
U myší, které dostaly vysokou toxickou intraperitoneální dávku cidofoviru (≥ 2 000 mg/kg), byla in vivo
pozorována zvýšená tvorba mikronukleárních polychromatických erytrocytů.

Cidofovir indukoval chromozomální aberace u lidských lymfocytů periferní krve in vitro bez
metabolické aktivace (frakce S-9). Při 4 testovaných koncentracích cidofoviru (12,5-100 μg/ml) vzrostlo
procento poškozených metafází a počet aberací na buňku, a to v závislosti na koncentraci.

Mužům je nutné sdělit, že cidofovir způsobil u zvířat pokles hmotnosti varlat a hypospermii. Po
intravenózních injekcích cidofoviru podávaným samcům potkanů po dobu 13 po sobě jdoucích týdnů v
dávkách až 15 mg/kg/týden nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu nebo celkovou
reprodukci. U samic potkanů, kterým byl podáván cidofovir intravenózně 1x týdně v dávkách 1,
mg/kg/týden nebo vyšších po dobu až 6 týdnů před pářením a po dobu 2 týdnů po páření, byla
pozorována snížená velikost vrhu a snížený počet živě narozených mláďat na vrh a zvýšená časná
resorpce na vrh. Ve studiích perinatálního a postnatálního vývoje, ve kterých samice potkanů dostávaly
subkutánní injekce cidofoviru jednou denně v dávkách až 1,0 mg/kg/den od 7. dne gestace až do 21. dne
po vrhu (přibližně 5 týdnů) nebyly pozorovány žádné poškození životaschopnosti, růstu, chování,
sexuálního vývoje nebo reprodukční schopnosti potomků.
Denní intravenózní podávání cidofoviru během organogeneze vedlo ke snížení tělesné hmotnosti plodu
u březích potkanů (1,5 mg/kg/den) a u březích králíků (1,0 mg/kg/den). U králíků se při dávce 1,mg/kg/den významně častěji vyskytovaly vnější abnormality plodu, abnormality měkkých tkání a
kosterní abnormality, které byly toxické i pro matku. Dávky pro embryotoxicitu, při kterých nebyly
pozorovány žádné účinky, byly 0,5 mg/kg/den u potkanů a 0,25 mg/kg/den u králíků.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydroxid sodný 8 % (m/V) (pro úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková 8,6 % (V/V) (pro úpravu pH)
Voda na injekce

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být kombinován s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

Z mikrobiologického hlediska musí být přípravek použit okamžitě.

Chemická a fyzikální stabilita při použití byla prokázána po dobu až 24 hodin při 2-8 ºC, když ředění
probíhalo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Nedoporučuje se skladovat déle
než 24 hodin nebo zmrazovat. Chlazené roztoky je třeba před použitím zahřát na pokojovou teplotu.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 ° C. Chraňte před chladem a mrazem.
Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

ml injekční lahvička z čirého skla s 5 ml nominálním plnícím objemem. Složky obalu/uzávěru jsou:
Vysoce odolné injekční lahvičky z čirého borosilikátového skla typu I, tmavě šedé bromobutylové
pryžové zátky a hliníkové těsnicí uzávěry s odtrhávacím plastovým krytem. Jedno balení obsahuje jednu
ml injekční lahvičku.

Cidofovir 75 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok se dodává v injekčních lahvičkách na jedno použití.
Částečně použité lahvičky by měly být zlikvidovány.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a jiné zacházení s přípravkem

Způsob přípravy a podávání

Před podáním zkontrolujte vizuálně injekční lahvičky s přípravkem Cidofovir 75 mg/ml koncentrát pro
infuzní roztok, zda neobsahují viditelné částice a zda není změněna barva přípravku.


Za aseptických podmínek přeneste stříkačkou příslušnou dávku přípravku Cidofovir 75mg/ml
koncentrát pro infuzní roztok z injekční lahvičky do infuzního vaku obsahujícího 100 ml 0,9 %
(normálního) fyziologického roztoku a důkladně promíchejte. Celý objem se pacientovi podá
intravenózně infuzí, při konstantní rychlosti po dobu 1 hodiny pomocí standardní infuzní pumpy.
Přípravek by měli podávat pouze zdravotničtí pracovníci s dostatečnou zkušeností s péčí o pacienty s
AIDS.

Chemická a fyzikální stabilita přípravku Cidofovir 75mg/ml koncentrát pro infuzní roztok smíchaného
s fyziologickým roztokem byla prokázána ve skleněných lahvích, v infuzních vacích složených z
polyvinylchloridu (PVC) nebo z kopolymeru etylen/propylen a u setů pro i.v. podávání s ventilem na
bázi PVC. Jiné typy infuzních setů a infuzních vaků nebyly zkoumány.

Nebyla zkoumána kompatibilita s Ringerovým roztokem, Ringerovým roztokem s laktátem nebo
bakteriostatickými infuzními tekutinami.

Manipulace a likvidace

Při přípravě, podání a likvidaci cidofoviru se doporučuje dodržovat příslušná bezpečnostní opatření,
včetně použití příslušného bezpečnostního vybavení. Příprava rekonstituovaného roztoku cidofoviru se
musí provádět v bezpečnostním boxu s laminárním prouděním. Pracovníci připravující rekonstituovaný
roztok musí mít chirurgické rukavice, bezpečnostní brýle a operační plášť se zavazováním na zádech a
s úpletovými manžetami. Pokud se cidofovir dostane do kontaktu s kůží, pečlivě omyjte a řádně
opláchněte vodou příslušnou oblast. Zbylý cidofovir a všechen ostatní materiál použitý při přípravě a
podání roztoku musí být pro likvidaci umístěn do nádoby odolné proti prosakování a propíchnutí.
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Získání probenecidu
Probenecid se nedodává s cidofovirem a získává se od držitele rozhodnutí o registraci probenecidu. V
případě obtíží se získáním probenecidu je však třeba kontaktovat místního zástupce držitele rozhodnutí
o registraci přípravku Cidofovir 75 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok (viz také body 4.2 a 4.4).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Tillomed Pharma GmbH
Mittelstr. 5 / 5A
12529 Schönefeld
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

94188.00.
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. října Prodloužení platnosti registrace 08. října.
10. DATUM REVIZE TEXTU


11. OMEZENÍ PRODEJE

Na předpis