Celsentri

Profil nežádoucích účinků u pediatrických pacientů je založen na 48týdenních údajích o bezpečnosti
ze studie A4001031, v níž 103 pacientů infikovaných HIV-1 již dříve léčených ve věku 2 až < 18 let
dostávalo maravirok dvakrát denně s optimalizovanou základní léčbou bezpečnostní profil u pediatrických pacientů podobný profilu pozorovanému v klinických studiích
u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Symptomy

Nejvyšší dávka podaná během klinických hodnocení byla 1 200 mg. Nežádoucí účinek limitující
velikost dávky byla posturální hypotenze.

Prodloužení intervalu QT bylo pozorováno u psů a opic při plazmatických hladinách 6, resp.
12násobně vyšších ve srovnání s očekávanou hladinou u člověka při maximální doporučené dávce
300 mg dvakrát denně. Nicméně během klinických hodnocení 3. fáze při užívání doporučené dávky
maraviroku a ani ve specifické studii farmakokinetiky s cílem zhodnotit potenciál maraviroku
k prodloužení intervalu QT nebylo pozorováno žádné klinicky významné prodloužení intervalu QT ve
srovnání s placebem + OBT.

Léčba

V případě předávkování maravirokem neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování má
sestávat z obecných podpůrných opatření, včetně udržování pacienta v poloze naznak, důkladného
stanovení vitálních funkcí pacienta, krevního tlaku a EKG.

Pokud je indikováno, eliminace neabsorbovaného aktivního maraviroku se má dosáhnout zvracením
nebo výplachem žaludku. Podávání aktivního uhlí může být použito jako pomoc při odstraňování
neabsorbované aktivní látky. Vzhledem k tomu, že vazba maraviroku na bílkoviny je středně silná,
může být při odstraňování tohoto léku prospěšná také dialýza. Další léčba má být podle doporučení
národního toxikologického centra, pokud je k dispozici.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika, ATC kód:
J05AX09

Mechanismus účinku

Maravirok je zástupcem terapeutické skupiny pojmenované antagonisté CCR5. Maravirok se
selektivně váže na lidský chemokinový receptor CCR5 a zabraňuje tak CCR5-tropnímu HIV-1 ve
vstupu do buněk.

Antivirová aktivita in vitro

Maravirok nevykazuje žádnou aktivitu in vitro proti virům používajícím CXCR4 jako svůj vstupní
koreceptor virymaraviroku proti HIV-2 nebyla hodnocena. Další podrobnosti naleznete v bodu farmakologie
Evropské veřejné hodnotící zprávy Evropské agentury pro léčivé přípravky
Pokud byl používán s ostatními antiretrovirovými léčivými přípravky v buněčné kultuře, kombinace
maraviroku nebyla antagonistická s řadou NRTI, NNRTI, PI nebo s inhibitorem fúze HIV
enfuvirtidem.

Virologický únik

K virologickému úniku před maravirokem může dojít dvěma způsoby: výskytem již existujícího viru,
který může použít CXCR4 jako svůj vstupní koreceptor který nadále používá výhradně CCR5
In vitro

Varianty HIV-1 se sníženou vnímavostí k maraviroku byly selektovány in vitro po několikerém
pasážování dvou CCR5-tropních virů k maraviroku zůstaly CCR5-tropní a neobjevila se žádná přeměna CCR5-tropního viru na
CXCR4-používající virus.

Fenotypová rezistence

Křivky odpovědi na koncentraci u virů rezistentních na maravirok byly fenotypicky charakterizovány
křivkami, které nedosahovaly 100% inhibice v testech užívajících sériové ředění maraviroku [< 100 %
maximální procentuální inhibice k měření fenotypové rezistence, neboť tyto hodnoty byly někdy nezměněny navzdory významně
snížené citlivosti.

Genotypová rezistence

Mutace byly nalezeny nahromaděné v obalovém glykoproteinu gp120 koreceptor CCR5těchto mutací pro vnímavost na maravirok u jiných virů není znám.

Zkřížená rezistence in vitro

Klinické izoláty HIV-1 rezistentní k NRTI, NNRTI, PI a enfuvirtidu byly všechny citlivé
k maraviroku v buněčné kultuře. Viry rezistentní na maravirok, které se objevily in vitro, zůstaly
citlivé na inhibitor fúze enfuvirtid a PI sachinavir.

In vivo

Léčba dospělých pacientů s předchozí léčbou

V pivotních studiích zaznamenány změny mezi screenovaným a výchozím výsledkem tropismu z CCR5 na CXCR4 nebo
dvojitě/smíšeně tropní.

Selhání léčby u pacientů s CXCR4-používajícím virem

CXCR4-používající virus byl prokázán při selhání léčby u přibližně 60 % subjektů, u kterých selhala
léčba maravirokem, oproti 6 % subjektů, u kterých došlo k selhání léčby v rameni s placebem + OBT.
Aby se zjistil pravděpodobný původ CXCR4-používajícího viru během léčby, byla provedena
podrobná klonální analýza virů od reprezentativní skupiny 20 subjektů s maravirokem a 4 subjekty z ramene s placebem + OBTCXCR4-používající virus. Tato analýza odhalila, že spíš než z mutace CCR5-používajícího viru
přítomného na začátku se CXCR4-používající virus objevil z již dříve existujícího rezervoáru
CXCR4-používajících virů neprokázaného v počátku léčby. Analýza tropismu následující po selhání
léčby maravirokem u pacientů s CXCR4-používajícím virem, kteří však měli CCR5 virus prokázaný
na začátku léčby, ukázala, že populace virů se vrátila zpět k CCR5 tropismu u 33 z 36 pacientů po
alespoň 35denním následném sledování po ukončení léčby.

V době selhání léčby u pacientů s CXCR4-používajícím virem se na základě dostupných údajů
ukázalo, že profil rezistence k ostatním antiretrovirotikům je podobný profilu rezistence
u CCR5-tropní populace na začátku léčby. A proto se při výběru léčebného režimu musí předpokládat,
že viry tvořící část dříve neprokázané CXCR4–používající populace mají stejný profil rezistence jako CCR5-tropní populace.

Selhání léčby u pacientů s CCR5-tropním virem

Fenotypová rezistence

U pacientů s CCR5-tropním virem během selhání léčby maravirokem mělo 22 z 58 pacientů virus se
sníženou senzitivitou k maraviroku. Výzkumnými virologickými analýzami na reprezentativní skupině
pacientů bylo identifikováno, že u zbývajících 36 pacientů nebyl prokázán virus se sníženou
senzitivitou. U těchto pacientů byly nalezeny ukazatele naznačující nízkou compliance [nízké
a kolísající hladiny a často také vypočítané vysoké skóre zbytkové senzitivity OBT background therapybýt léčba maravirokem považována stále za účinnou, jsou-li hodnoty MPI ≥ 95 % assay
Genotypová rezistence

Kvůli fenotypové rezistenci u relativně malého počtu pacientů dostávajících léčbu obsahující maravirok. Dodnes nebyly
identifikovány charakteristické mutace. Dosud identifikované substituce aminokyselin gp120 jsou
závislé na okolnostech a v podstatě nepředvídatelné s ohledem na citlivost maraviroku.

Pediatričtí pacienti, kteří již podstoupili léčbu

Podle analýzy ve 48. týdnu non-CCR5-tropní virus. Jeden další jedinec měl při virologickém selhání CCR5-tropní virus se
sníženou citlivostí na maravirok, i když ten nebyl uchován do konce léčby. U jedinců s virologickým
selháním se obvykle objevovala nízká compliance jak k maraviroku tak i základním antiretrovirovým
součástem jejich režimu. Celkově byly mechanismy rezistence na maravirok pozorované u této již
dříve léčené pediatrické populace podobné mechanismům pozorovaným u dospělé populace.

Klinické výsledky

Studie u dospělých pacientů infikovaných CCR5-tropním virem, kteří již podstoupili léčbu

Klinická účinnost maraviroku plazmatickou hladinu HIV RNA a počet CD4+ buněk byla zkoumána ve dvou pivotních
randomizovaných dvojitě zaslepených multicentrických hodnoceních Monogram Trofile Assay.

Pacienti, kteří byli vhodní pro tyto studie, měli předchozí expozici léčivým přípravkům alespoň ze
skupin antiretrovirotik rezistenci k nejméně jednomu členu každé skupiny. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:2:1 -
maravirok 300 mg s nejvhodnější léčbou sestávající se z 3 až 6 antiretrovirových léčivých přípravků nízkodávkovaného ritonavirustanovení genotypu a fenotypu virové rezistence.

Tabulka 5: Demografické a výchozí parametry pacientů MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2

Demografické a výchozí parametry Maravirok
300 mg 2x denně
+ OBT

N = Placebo + OBT


N = Věk 46,21-45,29-Mužské pohlaví 89,7 % 88,5 %
Rasa Průměrná výchozí plazmatická HIV-1 RNA
4,85 4,Medián výchozího počtu CD4+ buněk

166,
171,Pacienti s virovou náloží při screeningu
> 100 000 kopií/ml
179 Pacienti s výchozím počtem CD4+ buněk
≤ 200 buněk/mm250 Počet pacientů ≥
102 138 80 104
51 53 41 59 Na základě testu rezistence technikou GenSeq.

Do pivotních klinických studií byly zahrnuty omezené počty pacientů jiných ras než bělochů, a proto
jsou dostupné údaje u těchto pacientů velmi omezené.

Průměrný nárůst počtu CD4+ buněk oproti výchozí hodnotě u pacientů, u kterých došlo k selhání
léčby se změnou tropismu na dvojitý/smíšený nebo CXCR4 tropismus, ve skupině s režimem
maravirok 300 mg dvakrát denně + OBT skupině pacientů, u kterých selhala léčba placebem + OBT tropismus.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti v týdnu 48

Výsledky Maravirok
300 mg 2x denně
+ OBT

N = Placebo +
OBT

N = Rozdílspolehlivosti2Průměrná změna výchozí
HIV-1 RNA
-1,837 -0,785 -1,Procento pacientů s HIV-RNA < 400 kopiemi/ml
56,1 % 22,5 % Pravděpodobnost: 4,Procento pacientů s HIV-RNA < 50 kopiemi/ml
45,5 % 16,7 % Pravděpodobnost: 4,Průměrná změna výchozího
počtu CD4+ buněk
122,78 59,17 63,
V retrospektivní analýze studií MOTIVATE s citlivějším stanovením screeningu tropismu Trofile-ESdetekovaným na počátku 48,2 % u jedinců léčených maravirokem + OBT léčených placebem + OBT
Režim maravirok 300 mg dvakrát denně + OBT měl superioritu oproti placebu + OBT napříč všemi
analyzovanými podskupinami pacientů CD4+ buněk nepříznivých prognostických markerů, tj. rozsáhlou rezistenci a vysoké výchozí virové zátěže. Avšak
významný léčebný přínos maraviroku oproti placebu + OBT byl i tak prokázán
Tabulka 7: Podíl pacientů, u kterých bylo dosaženo < 50 kopií/ml ve 48. týdnu podle
podskupin

Podskupiny HIV-1 RNA < 50 kopií/ml
Maravirok 300 mg
2x denně + OBT
N = Placebo + OBT

N = Screening HIV-1 RNA < 100 ≥ 100
58,4 %
34,7 %

26,0 %
9,5 %
Výchozí počet CD4+ < 50- 101- 201- ≥
16,5 %
36,4 %
56,7 %
57,8 %
72,9 %

2,6 %
12,0 %
21,8 %
21,0 %
38,5 %
Počet aktivních antiretrovirotik u OBT1:
≥
32,7 %
44,5 %
58,2 %
62 %

2,0 %
7,4 %
31,7 %
38,6 %
1Podle GSS skóre.

Studie u dospělých pacientů infikovaných non-CCR5-tropním virem, kteří již byli léčeni

Studie A4001029 bylo průzkumné hodnocení u pacientů infikovaných dvojitě/smíšeně nebo CXCRtropním HIV-1 s podobným designem jako studie MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2. Užívání
maraviroku nebylo u těchto pacientů spojeno s významným poklesem HIV 1 RNA ve srovnání
s placebem a nebyl pozorován žádný nežádoucí účinek na počet buněk CD4+.

Studie u dosud neléčených dospělých pacientů infikovaných CCR5-tropním virem

Randomizovaná dvojitě slepá studie v kombinaci se zidovudinem/lamivudinem noninferiority oproti efavirenzu pro cílovou hodnotu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml dolní mez intervalu spolehlivosti -11,9 %nedostatečnou účinnost rezistence na NRTI ukončilo léčbu maravirokem kvůli nežádoucím účinkům
Studie u dospělých pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C

Hepatální bezpečnost maraviroku v kombinaci s jinými antiretrovirotiky u pacientů infikovaných
CCR5-tropním HIV-1 s HIV RNA < 50 kopií/ml a současně infikovaných virem hepatitidy C a/nebo
hepatitidy B byla hodnocena v multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem
kontrolované studii. 70 jedinců randomizováno do skupiny s maravirokem a 67 jedinců Class B, n = 8
Primárním cílem bylo hodnotit výskyt abnormalit ALT stupně 3 a 4 ve 48. týdnu [> 5x nad hladinou
normálu > ULN]. Jeden jedinec v každém rameni léčby dosáhl primárního cíle do 48. týdne u placeba a v 36. týdnu ve skupině s maravirokem
Studie u již dříve léčených pediatrických pacientů infikovaných CCR5-tropním virem

Studie A4001031 je otevřená multicentrická studie u pediatrických pacientů než 18 letcitlivostí.
Bylo požadováno, aby jedinci měli ve screeningu HIV-1 RNA vyšší než 1 000 kopií na ml.

Všichni jedinci založeno na velikosti tělesného povrchu a dávky byly upraveny podle toho, zda jedinec dostával silné
inhibitory a/nebo induktory CYP3A.

U pediatrických pacientů s úspěšným testem tropismu byl detekován smíšený/CXCR4-tropní virus
u přibližně 40 % vzorků screeningu 46 % u 12-18letých
Populace byla tvořena 52 % žen a 69 % černochů s průměrným věkem 10 let 17 let654 buněk/mm3
Ve 48. týdnu dosáhlo 48 % jedinců léčených maravirokem a OBT plazmatické HIV-1 RNA nižší než
48 kopií/ml a 65 % jedinců dosáhlo plazmatické HIV-1 RNA nižší než 400 kopií/ml; použita byla
analýza selhání ekvivalentů chybění, převodu nebo ukončení. Průměrný nárůst počtu CD4+ buněk od
počátku do 48. týdne byl 247 buněk/mm3
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absorpce maraviroku je proměnlivá s četnými vrcholy. Mediánu nejvyšší plazmatické koncentrace
maraviroku po podání jednorázové dávky 300mg komerčních tablet zdravým dobrovolníkům je
dosaženo po 2 hodinách není v rozmezí dávkování úměrná dávce. Absolutní biologická dostupnost 100mg dávky je 23 %
a předpokládá se, že při 300 mg bude 33 %. Maravirok je substrátem pro efluxní transportér
P-glykoprotein.

Současné podávání 300mg tablety a vysoce tučné snídaně snížilo u zdravých dospělých dobrovolníků
Cmax a AUC maraviroku o 33 % a současné podávání 75 mg perorálního roztoku a vysoce tučné
snídaně snížilo u zdravých dospělých dobrovolníků AUC maraviroku o 73 %. Studie s tabletami
prokázaly snížení vlivu potravy při vyšších dávkách.

Ve studiích u dospělých tablet, tak i perorálního roztokuproblémy s příslušnou účinností nebo bezpečností spojené s podáváním s jídlem nebo nalačno. Proto
může být maravirok v tabletách i perorálním roztoku při doporučeném dávkování užíván s jídlem nebo
bez něj u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 2 let a s tělesnou hmotností alespoň 10 kg bod 4.2
Distribuce

Maravirok se váže k albuminu a kyselému alfa-1 glykoproteinu. Distribuční objem maraviroku je přibližně 194 l.

Biotransformace

Studie u člověka a in vitro studie s použitím lidských jaterních mikrosomů a exprimovaných enzymů
ukázaly, že maravirok je metabolizován hlavně systémem cytochromu P-450 na metabolity, které jsou
proti HIV-1 v podstatě neaktivní. In vitro studie naznačují, že CYP3A4 je hlavním enzymem
zodpovědným za metabolismus maraviroku. In vitro studie také naznačují, že polymorfní enzymy
CYP2C9, CYP2D6 a CYP2C19 se významně nepodílejí na metabolismu maraviroku.

Maravirok je hlavní cirkulující složkou dávky 300 mg. Nejvýznamnějším cirkulujícím metabolitem u člověka je sekundární amin 22 % radioaktivityfarmakologickou aktivitu. Ostatní metabolity jsou produkty monooxidace a jsou pouze menšími
složkami plazmatické radioaktivity.

Eliminace

Byla provedena studie látkové bilance/exkrece s použitím jednotlivé dávky 300 mg maraviroku
značeného 14C. Během 168 hodin bylo nalezeno přibližně 20 % radionuklidu v moči a 76 % ve stolici.
Maravirok byl hlavní složkou přítomnou v moči dávkymaraviroku 13,2 hod, 22 % dávky bylo vyloučeno nezměněno v moči a hodnoty celkové clearance
a renální clearance byly 44,0 l/hod, resp. 10,17 l/hod.

Zvláštní populace pacientů:

Pediatrická populace

Intenzivní farmakokinetika maraviroku byla hodnocena u 50 již dříve léčených pediatrických pacientů
ve věku 2 až 18 let infikovaných CCR5-tropním HIV-1 studie A4001031, která se zaměřila na stanovení dávky. Dávky byly ve dnech s intenzivním
hodnocením farmakokinetiky podávány s potravou a optimalizovány tak, aby během dávkovacího
intervalu bylo dosaženo průměrných koncentrací podáván s jídlem nebo bez jídla. Počáteční dávka maraviroku byla odvozena od dávek pro dospělé za
použití velikosti tělesného povrchu bylo dávkování založeno na tom, zda jedinci dostávali jako součást OBT silné inhibitory CYP3A
silnými inhibitory CYP3A nebo silnými induktory CYP3A hodnocena u všech jedinců včetně dalších 47 jedinců dostávajících silné inhibitory CYP3A, kteří se
neúčastnili fáze pro stanovení dávky. Vliv silných inhibitorů a/nebo induktorů CYP3A na
farmakokinetické parametry maraviroku u pediatrických pacientů byl podobný vlivu pozorovanému
u dospělých.

Rozmezí BSA dávkování a snížily omyly při dávkování podobným expozicím pozorovaným u již dříve léčených dospělých dostávajících doporučené dávky
spolu s průvodní medikací. Farmakokinetika maraviroku u pediatrických pacientů mladších než 2 roky
nebyla stanovena
Starší osoby

Byla provedena populační analýza studií fáze 1/2a a 3 pozorován
Porucha funkce ledvin

Ve studii byla srovnávána farmakokinetika jednorázové dávky 300 mg maraviroku u subjektů se
závažnou poruchou funkce ledvin onemocnění a u zdravých dobrovolníků následující: zdraví dobrovolníci funkce ledvin 4 367,7 ng·hod/ml dialýze805,5 ng·hod/ml funkce ledvinu terminálního stadia renálního onemocnění stadia renálního onemocnění u subjektů v terminálním stadiu renálního onemocnění. Expozice pozorované u subjektů se závažnou
poruchou funkce ledvin a v terminálním stadiu renálního onemocnění se pohybovaly v rozmezí
pozorovaném během studií s jednorázovou dávkou 300 mg maraviroku u zdravých dobrovolníků
s normální funkcí ledvin. Proto nejsou nutné úpravy dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří
užívají maravirok bez silného inhibitoru CYP3A4
Tato studie navíc porovnávala farmakokinetiky opakovaného podání dávek maraviroku v kombinaci
se sachinavirem/ritonavirem 1 000/100 mg 2x denně u subjektů s mírnou poruchou funkce ledvin poruchou funkce ledvin užívaly 150 mg maraviroku v různých intervalech porucha funkce ledvin - každých 24 hodin, středně závažná porucha funkce ledvin - každých
48 hodins normální funkcí ledvin, 338,3 ng/ml u subjektů s mírnou poruchou funkce ledvin a 223,7 u subjektů
se středně závažnou poruchou funkce ledvin. Průměrná koncentrace maraviroku během 24-48 hodin
byla u subjektů se středně závažnou poruchou funkce ledvin nízká u subjektů s poruchou funkce ledvin volba intervalu dávkování delšího než 24 hodin způsobit
inadekvátní expozice během 24-48 hodin.

U pacientů s poruchou funkce ledvin užívajících maravirok současně se silnými inhibitory CYP3A4 je
nutná úprava dávky
Porucha funkce jater

Maravirok je primárně metabolizován a eliminován játry. Studie porovnávala farmakokinetiku
jednorázové dávky 300 mg maraviroku u pacientů s mírnou závažnou Koeficienty geometrického průměru pro Cmax a AUClast byly o 11 %, resp. 25 %, vyšší u subjektů
s mírnou poruchou funkce jater a o 32 %, resp. 46 %, vyšší u subjektů se středně závažnou poruchou
funkce jater oproti subjektům s normální funkcí jater. Vlivy středně závažné poruchy funkce jater
mohou být podceněny vzhledem k omezeným údajům u pacientů se sníženou metabolickou kapacitou
a se zvýšenou renální clearance u těchto subjektů. Výsledky by proto měly být interpretovány
s opatrností. Farmakokinetika maraviroku nebyla zkoumána u subjektů se závažnou poruchou funkce
jater
Rasa

Žádný významný rozdíl mezi bělošskými, asijskými a černošskými subjekty nebyl pozorován.
Farmakokinetika u ostatních ras nebyla hodnocena.

Pohlaví

Žádné významné rozdíly ve farmakokinetice nebyly pozorovány.

Farmakogenomika

Farmakokinetika maraviroku je závislá na aktivitě CYP3A5 a expresní hladině, která může být
modulována genetickou variabilitou. Ukázalo se, že jedinci s funkčním CYP3A5 mají sníženou expozici maraviroku ve srovnání s jedinci s narušenou aktivitou CYP3A5 CYP3A5*3, CYP3A5*6 a CYP3A5*7bělochů CYP3A5metabolizátoři
Ve studii fáze 1 provedené u zdravých dobrovolníků měli černoši s genotypem CYP3Aodpovídajícím extenzivnímu metabolismu maraviroku nižší AUC při dávkování maraviroku 300 mg dvakrát denně ve srovnání s černochy CYP3A5*1snížen, pokud byl maravirok podáván spolu se silným inhibitorem CYP3A: významní metabolizátoři
CYP3A5
Všichni jedinci ve studii fáze 1 dosáhli koncentrací Cavg, které se ukázaly jako spojené s téměř
maximální virologickou účinností maraviroku dospělých pacientů CYP3A5 nepovažuje za klinicky významný a není nutná úprava dávky maraviroku podle genotypu
CYP3A5, rasy ani etnického původu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Primární farmakologická aktivita obsazenýchCCR5 receptor následkem genetické delece, nebyly hlášeny žádné významné nepříznivé následky.

Studie in vitro a in vivo ukázaly, že maravirok má potenciál zvýšit QTc interval v supraterapeutických
dávkách bez známek arytmie.

Studie toxicity s opakovanými dávkami na potkanech identifikovaly játra jako primární cílový orgán
toxického působení
V 6měsíční studii na transgenních myších a 24měsíční studii na potkanech byl hodnocen kancerogenní
potenciál maraviroku. U myší nebylo hlášeno žádné statisticky významné zvýšení výskytu nádorů po
systémových expozicích v rozmezí od 7 do 39násobku lidské expozice nenavázaného maraviroku měření 0-24 hodsystémové expozici 21násobku očekávané lidské expozice způsobovalo podávání maraviroku
adenomy štítné žlázy spojené s adaptivními změnami jater. Tyto nálezy jsou považovány za málo
významné u lidí. Kromě toho byly ve studiích na potkanech hlášeny cholangiokarcinom nejméně 15násobku očekávané expozice volnému maraviroku u lidí.

Maravirok nebyl mutagenní ani genotoxický v řadě testů in vitro a in vivo zahrnujících test reverzních
mutací u bakterií, chromozomových aberací lidských lymfocytů a mikrojader kostní dřeně myší.

Maravirok nenarušoval páření nebo plodnost samců ani samic potkanů a neovlivňoval sperma
ošetřovaných samců potkanů až do 1 000 mg/kg. Expozice dávce této hladiny odpovídala 39násobku
odhadované klinické AUC volného maraviroku pro dávku 300 mg dvakrát denně.

Studie embryofetálního vývoje byly provedeny u potkanů a králíků při dávkách až 39 a 34násobku
odhadované klinické AUC volného maraviroku pro dávku 300 mg dvakrát denně. Ve studii s králíky
mělo 7 plodů vnější anomálie při dávkách toxických pro matky a jeden plod při střední dávce
75 mg/kg.

Studie pre- a postnatálního vývoje byly provedeny na potkanech při dávkách až 27násobku
odhadované klinické AUC volného maraviroku pro dávku 300 mg dvakrát denně. Byl zaznamenán
mírný nárůst pohybové aktivity u potkaních samců, kterým byly podávány vysoké dávky, a to jak
u odstavených mláďat, tak u dospělých, zatímco u samic nebyly pozorovány žádné účinky. Ostatní
charakteristiky vývoje těchto potomků, včetně plodnosti a reprodukční výkonnosti, nebyly podáváním
maraviroku matkám ovlivněny.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulosa
Hydrogenfosforečnan vápenatý
Sodná sůl karboxymethylškrobu
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý Makrogol Mastek
Sójový lecithin
Hlinitý lak indigokarmínu
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

CELSENTRI 25 mg potahované tablety

Lahvičky z polyethylenu s vysokou hustotou uzávěrem a zapečetěné pomocí tepla hliníkovou fólií/polyethylenem obsahující 120 potahovaných
tablet.

CELSENTRI 75 mg potahované tablety

Lahvičky z polyethylenu s vysokou hustotou uzávěrem a zapečetěné pomocí tepla hliníkovou fólií/polyethylenem obsahující 120 potahovaných
tablet.

CELSENTRI 150 mg potahované tablety

Lahvičky z polyethylenu s vysokou hustotou uzávěrem a zapečetěné pomocí tepla hliníkovou fólií/polyethylenem obsahující 180 potahovaných
tablet.

Blistry z polyvinylchloridu
CELSENTRI 300 mg potahované tablety

Lahvičky z polyethylenu s vysokou hustotou uzávěrem a zapečetěné pomocí tepla hliníkovou fólií/polyethylenem obsahující 180 potahovaných
tablet.

Blistry z polyvinylchloridu
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
CELSENTRI 25 mg potahované tablety
EU/1/07/
CELSENTRI 75 mg potahované tablety
EU/1/07/
CELSENTRI 150 mg potahované tablety
EU/1/07/418/001 EU/1/07/418/002 EU/1/07/418/003 EU/1/07/418/004 EU/1/07/418/005
CELSENTRI 300 mg potahované tablety
EU/1/07/418/006 EU/1/07/418/007 EU/1/07/418/008 EU/1/07/418/009 EU/1/07/418/010

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. září Datum posledního prodloužení registrace: 20. července

10. DATUM REVIZE TEXTU



Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CELSENTRI 20 mg/ml perorální roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje maravirocum 20 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: 1 ml perorálního roztoku obsahuje 1 mg natrium-benzoátu

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok.

Čirý bezbarvý perorální roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek CELSENTRI je v kombinaci s ostatními antiretrovirovými léčivými přípravky indikován
k léčbě dospělých, dospívajících a dětí ve věku 2 let a starších a s tělesnou hmotností alespoň 10 kg
infikovaných jen prokazatelným CCR5-tropním HIV-1, kteří již byli léčeni
4.3 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena lékařem se zkušenostmi v léčbě infekce HIV.

Dávkování

Za použití dostatečně validované a citlivé detekční metody musí být ještě před podáním přípravku
CELSENTRI potvrzeno na nově odebraném vzorku krve, že je detekován pouze CCR5-tropní HIV-CELSENTRI byl použit Monogram Trofile assay spolehlivě potvrzen z léčebné anamnézy a hodnocení uchovávaných vzorků.

V současné době neexistují údaje o opakovaném použití přípravku CELSENTRI u pacientů, kteří mají
nyní prokázaný pouze CCR5-tropní HIV-1, ale v anamnéze mají selhání přípravku CELSENTRI
žádné údaje týkající se přechodu z léčivého přípravku odlišné antiretrovirové třídy na přípravek
CELSENTRI u pacientů s utlumenou virovou infekcí. Mají být zváženy alternativní možnosti léčby.

Dospělí
Doporučená dávka přípravku CELSENTRI je 150 mg induktorem CYP3A nebo bez něj600 mg dvakrát denně interakci se současně podávanou antiretrovirovou léčbou a s ostatními léčivými přípravky bod 4.5
Děti od věku 2 let a s tělesnou hmotností alespoň 10 kg
Doporučená dávka přípravku CELSENTRI je založena na tělesné hmotnosti doporučenou dávku pro dospělé. Není-li dítě schopno spolknout tablety CELSENTRI, má se předepsat
CELSENTRI perorální roztok
Doporučená dávka přípravku CELSENTRI se liší v závislosti na interakcích se současnou
antiretrovirovou léčbou a dalšími léčivými přípravky. Dávkování u dospělých viz bod 4.5.

Mnoho léčivých přípravků má významný vliv na expozici maraviroku vzhledem k lékovým
interakcím. Před stanovením dávky přípravku CELSENTRI podle tělesné hmotnosti se řiďte
tabulkou 2 v bodu 4.5, abyste správně určili odpovídající dávku pro dospělé. Odpovídající
pediatrickou dávku lze získat podle tabulky 1 níže. Pokud si nejste jistý, poraďte se s lékárníkem.

Tabulka 1: Doporučené dávkování u dětí ve věku 2 roky a starších a s tělesnou hmotností
alespoň 10 kg

Dávka pro
dospělé* Souběžná léčba
Dávka přípravku CELSENTRI u dětí na základě tělesné
hmotnosti
10 až
méně než 20 kg
20 až
méně než
30 kg
30 až
méně než
40 kg
alespoň
40 kg
150 mg
dvakrát denně
CELSENTRI
s přípravky, které
jsou silnými
inhibitory CYP3A
CYP3A nebo bez
něj50 mg
dvakrát denně
75 mg
dvakrát denně
100 mg
dvakrát denně
150 mg
dvakrát denně
300 mg
dvakrát denně
CELSENTRI
s přípravky, které
nejsou silnými
inhibitory CYP3A
nebo silnými
induktory CYP3A
Podpůrné údaje pro tyto dávky
nejsou k dispozici.
300 mg
dvakrát denně
300 mg
dvakrát denně
600 mg
dvakrát denně
CELSENTRI
s přípravky, které
jsou induktory
CYP3A silného inhibitoru
CYP3APodpůrné údaje pro tyto dávky nejsou k dispozici a CELSENTRI
se nedoporučuje u dětí užívajících současně léčivé přípravky, které
by u dospělých vyžadovaly dávku 600 mg dvakrát denně.

* Založeno na lékových interakcích
Zvláštní populace

Starší pacienti
Zkušenosti s podáváním u pacientů nad 65 let jsou omezené být podáván u této skupiny pacientů s opatrností.

Porucha funkce ledvin
U dospělých pacientů s clearance kreatininu ˂ 80 ml/min, kteří také dostávají silné inhibitory
CYP3A4, je nutno upravit dávkovací interval maraviroku na 150 mg jednou denně
Příklady látek/režimů s takto silnou inhibiční aktivitou CYP3A4 jsou:

• inhibitory proteázy potencované ritonavirem • kobicistat;
• itrakonazol, vorikonazol, klarithromycin a telithromycin;
• telaprevir a boceprevir.

U dospělých pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin inhibitory CYP3A4, je nutno přípravek CELSENTRI používat s opatrností
Nejsou dostupné žádné údaje pro doporučení specifické dávky pro pediatrické pacienty s poruchou
funkce ledvin. Proto je nutno užívat přípravek CELSENTRI u této populace s opatrností.

Porucha funkce jater
Dostupné údaje u dospělých pacientů s poruchou funkce jater jsou omezené a pro doporučení
specifické dávky pro pediatrické pacienty nejsou dostupné žádné údaje. Přípravek CELSENTRI má
být proto u pacientů s poruchou funkce jater užíván s opatrností
Pediatričtí pacienti Bezpečnost a účinnost přípravku CELSENTRI nebyly u dětí mladších než 2 roky nebo s tělesnou
hmotností nižší než 10 kg stanoveny
Způsob podání

Perorální podání.
Přípravek CELSENTRI může být užíván s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost maraviroku u pacientů se signifikantním průvodním postižením jater nebyly
stanoveny.

V souvislosti s užíváním maraviroku byly hlášeny případy hepatotoxicity a selhání jater se známkami
alergie. Navíc bylo v průběhu studií s maravirokem u již dříve léčených subjektů s infekcí HIV
pozorováno zvýšení jaterních nežádoucích účinků, ačkoliv nedošlo k celkovému zvýšení
abnormálních nálezů jaterní funkce stupně 3-4 při léčbě dříve neléčených pacientů byly méně časté a v rámci léčebných skupin rovnoměrně
zastoupené hepatitidy, mohou mít zvýšený výskyt abnormálních nálezů jaterních funkcí během antiretrovirové
léčby a mají být monitorováni v souladu se standardní praxí.

Ukončení podávání maraviroku musí být vždy zvažováno u kteréhokoliv pacienta se známkami nebo
příznaky akutní hepatitidy, zejména jestliže je podezření na hypersenzitivitu na lék nebo u pacientů se
zvýšenými jaterními aminotransferázami v kombinaci s vyrážkou nebo jinými systémovými příznaky
potenciální hypersenzitivity
Údaje o pacientech současně infikovaných virem hepatitidy typu B a/nebo C jsou omezené bod 5.1hepatitidy typu B a/nebo C si, prosím, prostudujte příslušné dokumenty souhrn údajů o přípravku
těchto léčivých přípravků.

Vzhledem k omezeným zkušenostem s používáním maraviroku u pacientů s poruchou funkce jater má
být tento přípravek u těchto pacientů užíván s opatrností
Závažné kožní a hypersenzitivní reakce

U pacientů užívajících maravirok byly hlášeny hypersenzitivní reakce včetně závažných a potenciálně
život ohrožujících případů, ve většině případů při užívání v kombinaci s dalšími léčivými přípravky,
které jsou spojovány s těmito reakcemi. Tyto reakce zahrnovaly vyrážku, horečku a někdy orgánovou
dysfunkci a selhání jater. Pokud dojde k rozvoji známek nebo příznaků závažných kožních nebo
hypersenzitivních reakcí, je nutné ihned ukončit podávání maraviroku a dalších suspektních léčiv. Je
zapotřebí monitorovat klinický stav a odpovídající krevní testy a zahájit příslušnou symptomatickou
léčbu.

Kardiovaskulární bezpečnost

U pacientů se závažným kardiovaskulárním onemocněním jsou o podávání maraviroku k dispozici
pouze omezené údaje. Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud jsou tito pacienti léčeni maravirokem.
V pivotních studiích s dříve léčenými pacienty byly případy koronárního onemocnění hlášeny častěji
po podání maraviroku než po podání placeba 111 pacientoroků následné léčbys podobně nízkou četností u maraviroku i u kontrolní léčby
Posturální hypotenze

Když byl maravirok podáván ve studii se zdravými dobrovolníky v dávkách vyšších, než je
doporučeno, byly pozorovány případy symptomatické posturální hypotenze s vyšší frekvencí než
u placeba. Je-li maravirok podáván u pacientů spolu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že snižují
krevní tlak, je nutná opatrnost. Rovněž u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin, pacientů,
u nichž jsou rizikové faktory pro posturální hypotenzi nebo s posturální hypotenzí v anamnéze, je
nutná opatrnost. U pacientů s kardiovaskulárními onemocněními může být zvýšené riziko
kardiovaskulárních nežádoucích účinků vyvolaných posturální hypotenzí.

Porucha funkce ledvin

U pacientů se závažnou renální nedostatečností, kteří jsou léčeni účinnými inhibitory CYP3A nebo
potencovanými inhibitory proteáz a maravirokem, se může projevit zvýšené riziko posturální
hypotenze. Toto riziko je následkem případných nárůstů maximálních koncentrací maraviroku, je-li
maravirok podáván současně se silnými inhibitory CYP3A nebo potencovanými inhibitory proteáz.

Syndrom imunitní rekonstituce

U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové
terapie patogeny a může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků. Takové reakce byly
nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například
o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii
způsobenou patogenem Pneumocystis jiroveci příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba. Při
imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění a autoimunitní hepatitidamohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Tropismus

Maravirok má být užíván, je-li prokazatelný pouze CCR5-tropní HIV-1 dvojitě/smíšeně tropní virus není prokázánmetodou assay. Virový tropismus nemůže být spolehlivě potvrzen z léčebné anamnézy nebo hodnocení
uchovávaných vzorků.

U pacientů infikovaných HIV-1 se po čase objevují změny virového tropismu. Je proto třeba zahájit
léčbu krátce po testu tropismu.

U předchozího neprokazatelného CXCR4-tropního viru menší virové populace se profil rezistence
k jiným třídám antiretrovirových přípravků ukázal být podobný profilu nalezenému u CCR5-tropního
viru.

Na základě výsledků klinické studie se nedoporučuje užívat maravirok k léčbě dosud neléčených
pacientů
Úprava dávkování

Lékaři mají zajistit, že je provedena odpovídající úprava dávkování maraviroku, pokud je podáván
současně se silnými inhibitory CYP3A4 a/nebo jeho induktory, protože může být ovlivněna
koncentrace maraviroku a jeho terapeutický účinek příslušné souhrny údajů o přípravku ostatních antiretrovirových léčivých přípravků používaných
v kombinaci.

Osteonekróza

Ačkoliv se předpokládá, že příčina je multifaktoriální alkoholu, závažné imunosuprese, vysokého body mass indexuzejména u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo s dlouhotrvající expozicí kombinované
antiretrovirové léčbě pokud mají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo problémy při pohybu.

Potenciální účinek na imunitu

Antagonisté CCR5 mohou potenciálně zhoršit imunitní odpověď na některé infekce. To je nutno brát
v úvahu při léčbě takových infekcí, jako jsou aktivní tuberkulóza a invazivní mykotické infekce.
V pivotních studiích byl výskyt infekcí charakteristicky se vyskytujících při AIDS podobný mezi
ramenem s maravirokem a ramenem s placebem.

Pomocné látky

Přípravek CELSENTRI obsahuje 1 mg natrium-benzoátu
Přípravek CELSENTRI obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.