Celdoxome pegylated liposomal

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

 
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Celdoxome pegylated liposomal 2 mg/ml koncentrát pro infuzní disperzi


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní disperzi obsahuje 2 mg doxorubicin-hydrochloridu v pegylované
lipozomální formě.

Celdoxome pegylated liposomal koncentrát pro infuzní disperzi, lipozomální forma, je doxorubicin-
hydrochlorid, enkapsulovaný v lipozomech s povrchově vázaným methoxypolyethylenglykolem
systémem monocytů
Pomocné látky se známým účinkem

Jeden ml koncentrátu pro infuzní disperzi obsahuje 9,6 mg plně hydrogenovaného sójového lecithinu

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní disperzi
Průsvitná a červená suspenze s pH 6,5.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Celdoxome pegylated liposomal je indikován u dospělých:
- jako monoterapie u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých je zvýšené kardiální
riziko.
- k léčbě pokročilého ovariálního karcinomu u žen, u kterých chemoterapie přípravky na bázi
platiny jako léčba první volby selhala.
- v kombinaci s bortezomibem k léčbě progredujícího mnohočetného myelomu u pacientů, kteří
byli dříve už alespoň jednou léčeni a kteří již podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo pro ni
nejsou vhodní.
- k léčbě Kaposiho sarkomu Celdoxome pegylated liposomal lze použít jako systémovou chemoterapii první volby, nebo jako
chemoterapii druhé volby u pacientů s KS souvisejícím s AIDS při progresi onemocnění navzdory
kombinované systémové terapii tvořené minimálně dvěma z následujících přípravků: vinca alkaloidy,
bleomycin a standardní doxorubicin nesnáší.

4.2 Dávkování a způsob podání

Celdoxome pegylated liposomal má být podáván pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa,
specializovaného na podávání cytotoxických látek.

Celdoxome pegylated liposomal má ojedinělé farmakokinetické vlastnosti a nesmí se užívat střídavě
s jinými lékovými formami doxorubicin-hydrochloridu.
 

Dávkování

Karcinom prsu/ovariální karcinom:

Celdoxome pegylated liposomal má být podáván intravenózně v dávce 50 mg/m2 jednou za 4 týdny
tak dlouho, dokud nemoc neprogreduje a léčba je pacientem stále tolerována.

Mnohočetný myelom

Celdoxome pegylated liposomal má být podáván v dávce 30 mg/m2 4. den 3týdenního léčebného
režimu bortezomibu ve formě 1 hodinu trvající infuze podané bezprostředně po infuzi bortezomibu.
Léčebný režim bortezomibu se skládá z dávek 1,3 mg/m2 podávaných 1., 4., 8. a 11. den každé tři
týdny. Dávka se má opakovat tak dlouho, dokud bude pacient uspokojivě reagovat a snášet
léčbu. Čtvrtý den léčebného režimu obou léčivých přípravků lze posunout až o 48 hodin, jak je
z lékařského hlediska zapotřebí. Mezi jednotlivými dávkami bortezomibu má uplynout alespoň
72 hodin.

KS související s AIDS

Celdoxome pegylated liposomal má být podáván nitrožilně v dávce 20 mg/m2 každé dva až tři týdny.
Je třeba se vyvarovat intervalů kratších než 10 dnů, neboť při nich nelze vyloučit kumulaci léku
a zvýšenou toxicitu. K dosažení léčebné odpovědi se doporučuje léčit pacienty po dobu dvou až tří
měsíců. Pro udržení léčebné odpovědi je nutné v léčbě pokračovat dle potřeby.

Pro všechny pacienty

Pokud se u pacienta objeví časné symptomy nebo známky reakce na infuzi třeba infuzi okamžitě přerušit, podat vhodnou premedikaci působící kortikosteroidy
Pokyny pro modifikaci dávky přípravku Celdoxome pegylated liposomal

K zvládnutí nežádoucích účinků, jako je palmoplantární erytrodysestezie hematologická toxicita, může být dávka redukována nebo její podání odloženo. Pokyny pro úpravu
dávky přípravku Celdoxome pegylated liposomal sekundárně v závislosti k těmto nežádoucím
účinkům jsou uvedeny níže v tabulkách. Klasifikace toxicity v těchto tabulkách je založena na
kritériích toxicity podle National Cancer Institute Common Toxicity Criteria
Tabulky při PPE studiích při léčbě karcinomu prsu nebo ovariálního karcinomu léčebný cyklus3týdenní cykly mohou být modifikovány podobným způsobem.

Tabulka při hematologické toxicitě pouze pro léčbu pacientů s karcinomem prsu a ovariálním karcinomem. Úprava dávky u pacientů s KS
související s AIDS je uvedena za tabulkou 4.

Tabulka 1. Palmoplantární erytrodysestezie
Týden po předešlé dávce přípravku Celdoxome pegylated liposomal
Stupeň toxicity dle
nynějšího zhodnocení
Týden 4 Týden 5 Týden Stupeň nebo deskvamace
neinterferující
s denními aktivitamiPonechat dávku
pokud pacient nemá
předchozí stupeň kožní
toxicity 3 nebo
4, v tom případě
Ponechat dávku
Pokud pacient nemá
předchozí stupeň kožní
toxicity 3 nebo 4,
v tom případě čekejte
Snížit dávku
o 25 %; vrátit se
k 4týdennímu
intervalu
 
čekejte další týden další týden
Stupeň nebo otok interferující,
ale předem
nevylučující normální
fyzické aktivity; malé
puchýře nebo ulcerace
menší než 2 cm
v průměruČekat další týden Čekat další týden Snížit dávku
o 25 %; vrátit se
k 4týdennímu
intervalu
Stupeň nebo otok interferující
s chůzí nebo
s normálními denními
aktivitami; není možné
nosit běžný oděvČekat další týden Čekat další týden Vyřadit pacienta
Stupeň proces způsobený
infekčními
komplikacemi nebo
upoutání na lůžko
nebo hospitalizaceČekat další týden Čekat další týden Vyřadit pacienta

Tabulka 2. Stomatitida
Týden po předešlé dávce přípravku Celdoxome pegylated liposomal
Stupeň toxicity dle
nynějšího zhodnocení
Týden 4 Týden 5 Týden Stupeň erytém nebo mírná
bolestPonechat dávku
pokud pacient nemá
předchozí stupeň
stomatitidy 3 nebo 4,
v tom případě čekejte
další týden.
Ponechat dávku
pokud pacient nemá
předchozí stupeň
stomatitidy 3 nebo 4,
v tom případě čekejte
další týden.
Snížit dávku o 25 %;
vrátit se
k 4týdennímu
intervalu nebo
vyřadit pacienta dle
lékařského posouzení
Stupeň edém nebo vředy, ale
může přijímat potravuČekat další týden Čekat další týden Snížit dávku
o 25 %; vrátit se
k 4týdennímu
intervalu nebo
vyřadit pacienta dle
lékařského posouzení
Stupeň edém nebo vředy, ale
pacient nemůže
přijímat potravuČekat další týden Čekat další týden Vyřadit pacienta
Stupeň nebo enterální
podporuČekat další týden Čekat další týden Vyřadit pacienta

 
Tabulka 3. Hematologická toxicita prsu nebo s ovariálním karcinomem
STUPEŇ ANC TROMBOCYTY MODIFIKACE
Stupeň 1 1 500 – 1 900 75 000 – 150 000 Pokračování léčby bez redukce
dávky.
Stupeň 2 1 000 – < 1 500 50 000 – < 75 000 Počkat dokud ANC ≥ 1 a trombocyty ≥ 75 000; pak
pokračovat s dávkou bez redukce.
Stupeň 3 500 – < 1 000 25 000 – < 50 000 Počkat dokud ANC ≥ 1 a trombocyty ≥ 75 000; pak
pokračovat s dávkou bez redukce.
Stupeň 4 < 500 < 25 000 Počkat dokud ANC ≥ 1 a trombocyty ≥ 75 000; pak snížit
dávku o 25 % nebo pokračovat
s plnou dávkou s podporou růstového
faktoru.

U pacientů s mnohočetným myelomem léčených přípravkem Celdoxome pegylated liposomal
v kombinaci s bortezomibem, u kterých dochází k PPE nebo stomatitidě, se má dávka přípravku
Celdoxome pegylated liposomal upravit podle popisu výše v tabulce 1, respektive tabulce 2. Níže
uvedená tabulka 4 obsahuje popis další úpravy dávkování v klinickém hodnocení léčby pacientů
s mnohočetným myelomem, kteří používají kombinovanou terapii přípravkem Celdoxome pegylated
liposomal s bortezomibem. Podrobnější informace o dávkování bortezomibu a jeho úpravách viz
SmPC bortezomibu.

Tabulka 4. Úprava dávkování při kombinované terapii Celdoxome pegylated liposomal +
bortezomib - pacienti s mnohočetným myelomem
Stav pacienta Celdoxome pegylated
liposomal
Bortezomib
Horečka ≥ 38 °C
a ANC < 1 000/mmPokud je to před 4. dnem,
v tomto cyklu dávku
nepodávejte; pokud je to po 4.
dni, snižte další dávku o 25 %.
Snižte další dávku o 25 %.
V kterýkoli den podávání léku
po 1. dni každého cyklu:
Počet trombocytů < 25 000/mmHemoglobin < 8 g/dl
ANC < 500/mmPokud je to před 4. dnem,
v tomto cyklu dávku
nepodávejte; pokud je to po 4.
dni, snižte v dalších cyklech
dávku o 25 %, je-li dávka
bortezomibu snížena kvůli
hematologické toxicitě.*
Nepodávejte; pokud v cyklu
nejsou podány 2 nebo více
dávek, snižte v následujících
cyklech dávku o 25 %.
Nehematologická toxicita ve
vztahu k léku stupně 3 nebo Nepodávejte, dokud se stupeň
nesníží na < 2, následně
všechny dávky snižte o 25 %.
Nepodávejte, dokud se stupeň
nesníží na < 2, následně
všechny dávky snižte o 25 %.
Neuropatická bolest nebo
periferní neuropatie
Žádná úprava dávky. Viz SmPC bortezomibu.
*více informací o dávkování bortezomibu a úpravě dávek viz SmPC bortezomibu

U pacientů s KS souvisejícím s AIDS léčených přípravkem Celdoxome pegylated liposomal může
hematologická toxicita vyžadovat snížení dávky nebo přerušení či oddálení terapie. Léčbu
lipozomálním doxorubicinem je třeba dočasně přerušit u pacientů, pokud je počet
ANC < 1 000/mm3 a/nebo počet trombocytů < 50 000/mm3. G-CSF jako souběžná léčba na podporu krevního obrazu, když v následujících cyklech počet ANC klesne pod
000/mm3.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika lipozomálního doxorubicinu, stanovená u malého počtu pacientů se zvýšenými
 
hladinami celkového bilirubinu, se neliší od pacientů s normálním celkovým bilirubinem; nicméně
dokud nebudou získané další zkušenosti, dávkování přípravku Celdoxome pegylated liposomal
u pacientů s porušenou funkcí jater má být redukováno na základě výsledků klinických studií
s karcinomem prsu a s ovariálním karcinomem následovně: na začátku léčby, pokud je bilirubin mezi
1,2 – 3,0 mg/dl, první dávka je redukována o 25 %. Jestliže je bilirubin > 3,0 mg/dl, první dávka je
redukována o 50 %. Jestliže pacient toleruje první dávku bez zvýšení sérového bilirubinu nebo
jaterních enzymů, dávka pro cyklus 2 může být zvýšena na hladinu příští dávky, tj. jestliže je první
dávka redukována o 25 %, může být v cyklu 2 zvýšena na plnou dávku; jestliže je první dávka
redukována o 50 %, může být v cyklu 2 zvýšena na 75 % plné dávky. Dávka se může zvýšit na plnou
dávku v následujících cyklech, pokud bude tolerována. Přípravek Celdoxome pegylated liposomal
může být podáván pacientům s metastázami v játrech, kterým se současně zvyšuje bilirubin a jaterní
enzymy až do čtyřnásobného horního limitu normálního rozmezí. Před podáním přípravku Celdoxome
pegylated liposomal je nutné zhodnotit jaterní funkci za pomoci běžných klinických laboratorních
vyšetření, jako jsou ALT/AST, alkalická fosfatáza a bilirubin.

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že je doxorubicin metabolizován v játrech a vylučován žlučí, úprava dávkování by
neměla být nutná. Výsledky populační farmakokinetiky 30 – 156 ml/minU pacientů s clearancí kreatininu menší než 30 ml/min nejsou farmakokinetické údaje známé.

Pacienti s KS souvisejícím s AIDS se splenektomií

Vzhledem k tomu, že s podáváním přípravku Celdoxome pegylated liposomal u pacientů, kteří měli
splenektomii nejsou zkušenosti, léčba s přípravkem Celdoxome pegylated liposomal se u nich
nedoporučuje.

Pediatričtí pacienti

Zkušenosti s podáváním u dětí jsou omezené. Podávání přípravku Celdoxome pegylated liposomal se
pacientům do 18 let nedoporučuje.

Starší pacienti

Populační analýzy ukázaly, že věk v sledovaném rozmezí farmakokinetiku přípravku Celdoxome pegylated liposomal.

Způsob podání

Celdoxome pegylated liposomal musí být podáván jako intravenózní infuze. Další pokyny pro
přípravu a zvláštní opatření pro používání viz bod 6.6.

Přípravek Celdoxome pegylated liposomal nesmí být podáván ve formě bolusové injekce nebo
neředěné disperze. Doporučuje se spojit infuzní linku pro Celdoxome pegylated liposomal postranním
portem intravenózní infuze 5% a minimalizovalo se riziko trombózy a extravazace. Infuzi lze aplikovat do periferní žíly. Nesmí být
používána spolu s in-line filtry. Celdoxome pegylated liposomal nesmí být aplikován intramuskulární
nebo subkutánní cestou
Dávky < 90 mg: Celdoxome pegylated liposomal musí být zředěn v 250 ml 5% roztoku glukosy.

Dávky ≥ 90 mg: Celdoxome pegylated liposomal musí být zředěn v 500 ml 5% roztoku glukosy.

Karcinom prsu/ovariální karcinom/mnohočetný myelom
 

Pro minimalizaci rizika reakce na infuzi nemá být počáteční dávka podávána rychlostí větší než
mg/min. Jestliže nejsou pozorované žádné reakce na infuzi, mohou být následující infuze přípravku
Celdoxome pegylated liposomal podávány po dobu 60 minut.

U těch pacientů, kteří měli reakci na infuzi, se má postup infuze modifikovat následujícím způsobem:
% z celkové dávky se má podávat pomalu během prvních 15 minut. Jestliže je dávka tolerována bez
reakce, rychlost infuze může být zdvojnásobena v následujících 15 minutách. Jestliže je tolerována,
může být infuze dokončena během následující hodiny do celkového času trvání infuze 90 minut.

KS související s AIDS

Dávka přípravku Celdoxome pegylated liposomal musí být zředěna ve 250 ml 5% infuzního roztoku glukosy a aplikovaná intravenózní infuzí po dobu 30 minut.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, arašídy nebo sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.

Celdoxome pegylated liposomal nesmí být používán k léčbě KS souvisejícího s AIDS, který může být
účinně léčen lokálními přípravky nebo systémově podaným alfa-interferonem.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k různým farmakokinetickým profilům a dávkovacím schématům se nemá přípravek
Celdoxome pegylated liposomal používat střídavě s jinými lékovými formami doxorubicin-
hydrochloridu.

Srdeční toxicita

Doporučuje se, aby všichni pacienti léčení lipozomálním doxorubicinem byli rutinně vyšetřováni
elektrokardiograficky. Přechodné změny EKG křivky, jako je oploštění vlny T, deprese úseku S-T
a benigní arytmie, není třeba mandatorně považovat za indikace k přerušení léčby lipozomálním
doxorubicinem. Nicméně významnějším indikátorem kardiotoxických účinků je oploštění komplexu
QRS. Pokud se tato změna objeví, je třeba zvážit přesnější a citlivější vyšetření možného
antracyklinového poškození myokardu, tj. endomyokardiální biopsii.

Specifičtějšími metodami k monitorování a hodnocení srdečních funkcí než v porovnání s EKG
záznamem je hodnocení ejekční frakce levé komory pomocí echokardiografie, anebo lépe pomocí
vícenásobné angiografie před zahájením léčby lipozomálním doxorubicinem a pravidelně opakována v průběhu léčby.
Hodnocení funkce levé komory je třeba považovat za mandatorní před každou další aplikací
lipozomálního doxorubicinu, pokud by byla překročena kumulativní dávka antracyklinu 450 mg/m2.

Výše uvedené vyšetřovací a hodnotící postupy užívané k monitorování srdeční výkonnosti v průběhu
antracyklinové terapie jsou prováděny v následujícím pořadí: EKG záznam, hodnocení ejekční frakce
levé komory, endomyokardiální biopsie. Pokud výsledky vyšetření nasvědčují možnému poškození
srdce v důsledku léčby lipozomálním doxorubicinem, je třeba pečlivě zvážit, zda očekávaný prospěch
z pokračující terapie vyváží riziko poškození myokardu.

Pacientům se srdečním onemocněním vyžadujícím terapii se má lipozomální doxorubicin podávat
pouze tehdy, když očekávaný prospěch převáží riziko pro pacienta.

S opatrností je třeba podávat lipozomální doxorubicin u pacientů se srdeční dysfunkcí.

Kdykoli je podezření na kardiomyopatii, tzn. kdykoli ejekční frakce levé komory podstatně poklesne
 
pod hodnoty před léčbou a/nebo je ejekční frakce levé komory nižší než prognosticky relevantní
hodnota zhodnotit, zda očekávaný prospěch z pokračující terapie vyváží riziko potenciálního ireverzibilního
srdečního poškození.

Náhle může dojít k městnavému srdečnímu selhání způsobenému kardiomyopatií, aniž se předem
objevily změny na EKG - a to dokonce i za několik týdnů po ukončení léčby.

S opatrností musí být sledováni pacienti, kteří byli léčeni jinými antracykliny. Do celkové dávky
doxorubicin-hydrochloridu je třeba vzít v úvahu rovněž jakoukoli dřívější terapii s kardiotoxickými léčivy, jako jsou jiné antracykliny/antrachinony nebo např. fluoruracil.
Srdeční toxicita se může také vyskytnout při kumulativních dávkách antracyklinů nižších než
450 mg/m2 u pacientů s předchozím mediastinálním ozařováním nebo u těch, kteří současně užívají
cyklofosfamidovou léčbu.

Bezpečný profil dávkovacího schématu u kardiaků, doporučený pro karcinom prsu a ovariální
karcinom bod 4.8
Myelosuprese

Mnoho pacientů léčených lipozomálním doxorubicinem má výchozí myelosupresi v důsledku
takových faktorů, jako je jejich předcházející HIV onemocnění nebo česné souběžné nebo předchozí
léčivé přípravky, nebo tumory týkající se kostní dřeně. V pivotních klinických studiích u pacientů
s ovariálním karcinomem léčených dávkou 50 mg/m2 byla myelosuprese většinou lehká až středně
těžká, reverzibilní a nebyla spojená s epizodami neutropenické infekce nebo sepse. Navíc
v kontrolované klinické studii s lipozomálním doxorubicinem ve srovnání s topotekanem byl výskyt
sepsí vztahujících se k léčbě podstatně menší u pacientek s ovariálním karcinomem léčených
přípravkem Celdoxome pegylated liposomal ve srovnání se skupinou léčenou topotekanem. Obdobně
nízká incidence myelosuprese byla pozorována v klinické studii, kde byly pacientky s metastazujícím
karcinomem prsu léčeny lipozomálním doxorubicinem v první volbě. V protikladu se zkušenostmi
u pacientek s karcinomem prsu nebo s ovariálním karcinomem je výskyt myelosuprese u pacientů
s KS souvisejícím s AIDS nežádoucím účinkem limitujícím velikost dávky k možnosti suprese kostní dřeně je nutno v průběhu terapie lipozomálním doxorubicinem často
pravidelně kontrolovat krevní obraz, a to minimálně před podáním každé další dávky lipozomálního
doxorubicinu.

Perzistující těžká myelosuprese může vyústit až v superinfekci nebo hemoragii.

V kontrolovaných klinických hodnoceních u pacientů s KS souvisejícím s AIDS byl při léčbě
lipozomálním doxorubicinem ve srovnání s dávkovacím režimem bleomycin/vinkristin zjištěn vyšší
výskyt oportunních infekcí. Pacienti i lékaři si musí být této vyšší incidence vědomi a v případě
potřeby proto podniknout potřebná opatření.

Sekundární hematologické malignity

Jako u jiných cytostatik poškozujících DNA byly u pacientů, kteří dostávali kombinovanou léčbu
doxorubicinem, hlášeny sekundární akutní myeloidní leukemie a myelodysplazie. Proto každý pacient
léčený doxorubicinem musí být sledován hematologicky.

Sekundární orální neoplazmata

Velmi vzácné případy sekundárního karcinomu dutiny ústní byly hlášeny u pacientů užívajících
dlouhodobě dávce lipozomálního doxorubicinu vyšší než 720 mg/m2. Případy sekundárního karcinomu dutiny ústní
byly diagnostikovány jednak během léčby s lipozomálním doxorubicinem, jednak až do 6 let po
poslední dávce. Pacienti mají být v pravidelných intervalech vyšetřováni na přítomnost ulcerace
 
v dutině ústní nebo ústního diskomfortu, které mohou být známkou sekundárního karcinomu dutiny
ústní.

Reakce související s infuzí

Během několika minut po zahájení infuze přípravku Celdoxome pegylated liposomal se mohou objevit
závažné a někdy život ohrožující reakce související s infuzí, které lze charakterizovat jako podobné
alergickým nebo anafylaktickým reakcím, se symptomy včetně astmatu, zrudnutí, kopřivkové
vyrážky, bolesti na hrudi, horečky, hypertenze, tachykardie, svědění, pocení, dušnosti, otoku obličeje,
zimnice, bolesti v zádech, tlaku na hrudi a krku a/nebo hypotenze. Velmi vzácně byly také pozorovány
konvulze v souvislosti s reakcemi na infuzi. Dočasné přerušení infuze obyčejně upraví tyto symptomy
bez další léčby. Nicméně je nutné mít k dispozici k okamžitému použití léky, které tyto symptomy léčí
U většiny pacientů je možno pokračovat v léčbě po odeznění všech symptomů, bez jejich
opakovaného výskytu. Reakce související s infuzí se po prvním léčebném cyklu objevují znovu jen
vzácně. Pro minimalizaci rizika reakcí na infuzi má být počáteční dávka podaná rychlostí ≤ 1 mg/min

Syndrom palmoplantární erytrodysestezie
PPE se vyznačuje bolestivými, makulárními, zarudlými kožními erupcemi. U pacientů se tato příhoda
obvykle pozoruje po dvou nebo třech cyklech léčby. Zlepšení obvykle nastává za 1 až 2 týdny
a v některých případech může dojít k úplnému vymizení až za 4 týdny nebo později. K profylaxi
a léčbě PPE se používá pyridoxin v dávce 50 až 150 mg za den a kortikosteroidy, tyto terapie však
nebyly ve studiích fáze III hodnoceny. Další strategie prevence a léčby PPE zahrnují udržování rukou
a nohou v chladu tím, že se vystaví studené vodě nadměrnému teplu / horké vodě a jejich neomezování se, že PPE primárně souvisí s dávkovacím schématem a může se snížit prodloužením dávkovacího
intervalu o 1 až 2 týdny a oslabující a může vyžadovat přerušení léčby
Intersticiální plicní onemocnění
Intersticiální plicní onemocnění pozorovalo u pacientů, kterým se podával pegylovaný lipozomální doxorubicin, zahrnovalo fatální
případy a horečka, musí se podávání přípravku Celdoxome pegylated liposomal přerušit a pacienta neprodleně
vyšetřit. Pokud se ILD potvrdí, musí se léčba přípravkem Celdoxome pegylated liposomal ukončit
a pacienta náležitě léčit.

Extravazace

Ačkoli lokální nekróza po extravazaci byla hlášena velmi vzácně, přípravek Celdoxome pegylated
liposomal je považován za dráždivý. Studie na zvířatech naznačují, že podávání doxorubicin-
hydrochloridu ve lipozomální formě snižuje potenciál pro poškození při extravazaci. Pokud se nějaké
známky nebo příznaky extravazace objeví a znovu obnovena do jiné žíly. Ke zmírnění lokální reakce může pomoci aplikace ledu na místo
extravazace po dobu přibližně 30 minut. Přípravek Celdoxome pegylated liposomal se nesmí podávat
intramuskulárně ani subkutánně.

Pacienti s diabetem

Je nutno mít na paměti, že každá injekční lahvička přípravku Celdoxome pegylated liposomal
obsahuje sacharosu a dávka se podává v 5%
Běžné nežádoucí účinky, které vyžadovaly úpravu dávkování nebo přerušení léčby, viz bod 4.8.

 
Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí s lipozomálním doxorubicinem, ačkoliv
u pacientek s gynekologickými malignitami byly provedeny kombinované klinické studie fáze II
s konvenčními chemoterapeutiky . Opatrnosti je třeba při užití léčivých přípravků, u nichž jsou známy
interakce se standardním doxorubicin-hydrochloridem. Přípravek Celdoxome pegylated liposomal
může, stejně jako jiné přípravky na bázi doxorubicin-hydrochloridu, potencovat toxické účinky
ostatních protinádorových přípravků. Během klinických studií u pacientů se solidními nádory karcinomu prsu a ovarianové aditivní toxicity. U pacientů s AIDS byly u standardního doxorubicin-hydrochloridu hlášena
exacerbace cyklofosfamidem indukované hemoragické cystitidy a zvýšení hepatotoxicity
merkaptopurinu. Je nutná opatrnost při současném podávání jakýchkoliv jiných cytotoxických látek,
zejména myelotoxických.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku se musí doporučit, aby se v době, kdy ony samy nebo jejich partner užívají
Celdoxome pegylated liposomal, a také po dobu šesti měsíců po ukončení terapie přípravkem
Celdoxome pegylated liposomal, vyvarovaly těhotenství
Těhotenství

Doxorubicin-hydrochlorid podávaný v průběhu těhotenství je podezřelý, že působí závažné vrozené
vady. Proto přípravek Celdoxome pegylated liposomal nemá být během těhotenství podáván, pokud to
není nezbytně nutné.

Kojení

Není známo, zda je doxorubicin-hydrochlorid vylučován do lidského mateřského mléka. Protože
mnohá léčiva, včetně antracyklinů, jsou vylučována do mateřského mléka a vzhledem k potenciální
možnosti závažných nežádoucích účinků u kojených dětí, musí proto matky před zahájením léčby
doxorubicin-hydrochloridem přerušit kojení. Odborníci doporučují, aby ženy infikované HIV za
žádných okolností nekojily své děti, a tak zabránily přenosu viru HIV.

Fertilita

Účinek doxorubicin-hydrochloridu na fertilitu člověka nebyl hodnocen
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Doxorubicin-hydrochlorid nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová
vozidla a obsluhovat stroje. Nicméně v některých dosud provedených klinických studiích se při
podávání doxorubicin-hydrochloridu ojediněle u nichž se tyto účinky vyskytnou, se musí vyvarovat řízení motorových vozidel a obsluhy strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

 
Nejčastějšími nežádoucími účinky
Závažnými nežádoucími účinky neutropenie, PPE, leukopenie, lymfopenie, anemie, trombocytopenie, stomatitida, únava, průjem,
zvracení, nauzea, pyrexie, dyspnoe a pneumonie. S menší frekvencí hlášené závažné nežádoucí účinky
zahrnovaly pneumonii vyvolanou Pneumocystis jirovecii, bolest břicha, cytomegalovirové infekce
včetně cytomegalovirové chorioretinitidy, astenii, srdeční zástavu, srdeční selhání, městnavé srdeční
selhání, plicní embolii, tromboflebitidu, žilní trombózu, anafylaktickou reakci, anafylaktoidní reakci,
toxickou epidermální nekrolýzu a Stevensův-Johnsonův syndrom.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytly u pacientů léčených přípravkem Celdoxome
pegylated liposomal u 4 231 pacientů při léčbě karcinomu prsu, karcinomu ovaria, mnohočetného
myelomu a KS souvisejícího s AIDS. Rovněž jsou zahrnuty nežádoucí účinky hlášené po uvedení
přípravku na trh, které jsou označeny “b”. Frekvence jsou definovány jako velmi časté vzácné frekvencí jsou tam, kde je to relevantní, nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem Celdoxome pegylated liposomal
Třídy orgánových
systémů
Frekvence všech stupňů
závažnosti
Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Sepse
Pneumonie
Pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii
Cytomegalovirové infekce včetně
cytomegalovirové chorioretinitidy
Infekce vyvolaná Mycobacterium avium
complex
Kandidóza
Herpes zoster
Infekce močových cest
Infekce
Infekce horních dýchacích cest
Orální kandidóza
Folikulitida
Faryngitida
Nazofaryngitida
Méně časté Herpes simplex
Mykotické infekce
Vzácné Oportunní infekce Histoplasma, Isospora, Legionella,
Microsporidium, Salmonella, Staphylococcus,
Toxoplasma, TuberculosisNovotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené
a polypyNení známo Akutní myeloidní leukemieb
Myelodysplastický syndromb
Orální neoplasmab
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Velmi časté Leukopenie
Neutropenie
Lymfopenie
Anemie Časté Trombocytopenie
Febrilní neutropenie
 
Méně časté Pancytopenie
Trombocytóza
Vzácné Selhání kostní dřeně
Poruchy
imunitního systému
Méně časté Hypersenzitivita
Anafylaktická reakce
Vzácné Anafylaktoidní reakce
Poruchy
metabolismu
a výživy
Velmi časté Snížení chuti k jídlu
Časté Kachexie
Dehydratace
Hypokalemie
Hyponatremie
Hypokalcemie
Méně časté Hyperkalemie
Hypomagnesemie
Psychiatrické
poruchy
Časté Stav zmatenosti
Úzkost
Deprese
Insomnie
Poruchy nervového
systému
Časté Periferní neuropatie
Periferní senzorická neuropatie
Neuralgie
Parestezie
Hypestezie
Dysgeuzie
Bolest hlavy
Letargie
Závrať
Méně časté Polyneuropatie
Epileptický záchvat
Synkopa
Dysestezie
Somnolence
Poruchy oka Časté Konjunktivitida
Méně časté Rozmazané vidění
Zvýšené slzení
Vzácné Retinitida
Srdeční poruchya Časté Tachykardie
Méně časté Palpitace
Srdeční zástava
Srdeční selhání
Městnavé srdeční selhání
Kardiomyopatie
Kardiotoxicita
Vzácné Komorová arytmie
Blokáda pravého Tawarova raménka
Poruchy vedení vzruchu
Atrioventrikulární blokáda
Cyanóza
Cévní poruchy Časté Hypertenze
Hypotenze
Zrudnutí
Méně časté Plicní embolie
Nekróza v místě infuze měkkých tkání a nekrózy kůžeFlebitida
 
Ortostatická hypotenze
Vzácné Tromboflebitida
Žilní trombóza
Vazodilatace
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Časté Dyspnoe
Námahová dyspnoe
Epistaxe
Kašel
Méně časté Astma
Hrudní diskomfort
Vzácné Stažení hrdla
Není známo Intersticiální plicní onemocnění
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Stomatitida
Nauzea
Zvracení
Průjem
Zácpa
Časté Gastritida
Aftózní stomatitida
Vředy v ústech
Dyspepsie
Dysfagie
Ezofagitida
Bolest břicha
Bolest v horní části břicha
Bolest v ústech
Sucho v ústech
Méně časté Flatulence
Gingivitida
Vzácné Glositida
Vředy na rtech
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Velmi časté Syndrom palmoplantární erytrodysesteziea
Vyrážka makulopapulózní a papulózníAlopecie
Časté Kožní exfoliace
Puchýř
Suchá kůže
Erytém
Svědění
Hyperhidróza
Hyperpigmentace kůže
Méně časté Dermatitida
Exfoliativní dermatitida
Akné
Vředy na kůži
Alergická dermatitida
Kopřivka
Změny barvy kůže
Petechie
Porucha pigmentace
Porucha nehtů
Vzácné Toxická epidermální nekrolýza
Erythema multiforme
Bulózní dermatitida
 
Lichenoidní keratóza
Není známo Stevensův-Johnsonův syndromb
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Velmi časté Muskuloskeletální bolest muskuloskeletální bolesti na hrudi, bolesti zad,
bolesti v končetináchČasté Svalové spasmy
Myalgie
Artralgie
Bolest kostí
Méně časté Svalová slabost
Poruchy ledvin
a močových cest
Časté Dysurie
Poruchy
reprodukčního
systému
Méně časté Bolest prsů
Vzácné Vaginální infekce
Erytém skrota
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Pyrexie
Únava
Časté Reakce související s infuzí
Bolest
Bolest na hrudi
Onemocnění podobné chřipce
Zimnice
Zánět sliznic
Astenie
Malátnost
Otok
Periferní otok
Méně časté Extravazace v místě podání
Reakce v místě injekce
Otok obličeje
Hypertermie
Vzácné Porucha sliznic
Vyšetření Časté Pokles tělesné hmotnosti
Méně časté Snížení ejekční frakce
Vzácné Abnormální testy jaterních funkcí zvýšení bilirubinu v krvi, zvýšení
alaninaminotransferázy a zvýšení
aspartátaminotransferázyZvýšení kreatininu v krvi
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Méně časté Recall fenomén po ozařovánía

a Viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“
b Poregistrační nežádoucí účinek

Popis vybraných nežádoucích účinků

Palmoplantární erytrodysestezie

Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným v klinických studiích u karcinomu prsu/ovaria byla
palmoplantární erytrodysestezie studiích u karcinomu ovarií a 51,1 % v klinických studiích u karcinomu prsu. Tyto účinky byly
většinou lehké, přičemž těžké incidence život ohrožujících zřídka  
kombinovanou terapií pomocí přípravku Celdoxome pegylated liposomal s bortezomibem. PPE stupně
byla hlášena u 5 % pacientů. PPE stupně 4 hlášena nebyla. U populace s KS souvisejícím s AIDS
byl výskyt PPE podstatně nižší bod 4.4.

Oportunní infekce

V klinických hodnoceních lipozomálního doxorubicinu se běžně vyskytovaly respirační nežádoucí
účinky a u populace s AIDS mohou souviset s oportunními infekcemi pozorovány u pacientů s KS po podání lipozomálního doxorubicinu a často se pozorují u pacientů
s imunodeficiencí vyvolanou virem HIV. Nejčastěji pozorovanou OI v klinických hodnoceních byla
kandidóza, cytomegalovirová infekce, infekce herpes simplex, pneumonie vyvolaná Pneumocystis
jirovecii a Mycobacterium avium complex.

Kardiotoxicita

Terapie doxorubicinem v kumulativních celoživotních dávkách > 450 mg/m2 nebo při nižších dávkách
pro pacienty s rizikovými faktory srdečního onemocnění je spojena se zvýšenou incidencí městnavého
srdečního selhání. Endomyokardiální biopsie provedené u devíti z deseti pacientů s KS souvisejícím
s AIDS, léčených kumulativními dávkami lipozomálního doxorubicinu vyššími než 460 mg/m2,
neprokázaly přítomnost kardiomyopatie navozené antracyklinem. Doporučená dávka přípravku
Celdoxome pegylated liposomal pro pacienty s KS souvisejícím s AIDS činí 20 mg/m2 podávaných
každé dva až tři týdny. Kumulativní dávky, při níž je třeba myslet na nebezpečí kardiotoxických
účinků liposomal během 40 – 60 týdnů.

Navíc byla u osmi pacientů se solidními tumory léčenými antracyklinem v kumulativních dávkách
509 mg/m2 – 1 680 mg/m2 provedena endomyokardiální biopsie. Rozmezí Billinghamova
kardiotoxického skóre bylo 0 – 1,5 stupňů. Toto stupňové skóre odpovídá nulovým až lehkým
kardiotoxickým účinkům.

V pivotní studii fáze III versus doxorubicinu splnilo protokolem definovaná kritéria kardiotoxicity
během léčby a/nebo následného sledování 58/509 léčeno lipozomálním doxorubicinem v dávce 50 mg/m2/každé 4 týdny versus 48 léčených
doxorubicinem v dávce 60 mg/m2/každé 3 týdnyrozmezí, nebo snížení o 10 a více bodů, pokud se výchozí normální hodnota ejekční frakce levé
komory změnila na abnormální lipozomálním doxorubicinem, u kterých došlo ke kardiotoxicitě na základě kritéria hodnoty ejekční
frakce, nedošlo k rozvoji známek a příznaků chronického srdečního selhání. Naopak u subjektů
léčených doxorubicinem, se současnou kardiotoxicitou podle kritéria ejekční frakce levé komory, se
rozvinuly známky a příznaky chronického srdečního selhání v 10 ze 48 případů.

U pacientů se solidními nádory, včetně podskupiny pacientek s karcinomem prsu a ovaria, léčených
dávkou 50 mg/m2/cyklus s celoživotní kumulativní dávkou antracyklinu do 1 532 mg/m2, byla
incidence klinicky významné kardiální dysfunkce nízká. Ze 418 nemocných léčených lipozomálním
doxorubicinem v dávce 50 mg/m2/cyklus, u nichž byla stanovena výchozí hodnota ejekční frakce levé
komory 88 nemocných mělo kumulativní antracyklinovou dávku > 400 mg/m2, což je stupeň expozice spojený
se zvýšeným rizikem kardiovaskulární toxicity při léčbě standardní lékovou formou doxorubicinu. Jen
13 z těchto 88 pacientů definovanou jako hodnota LVEF menší než 45 % nebo jako pokles nejméně o 20 bodů od výchozí
hodnoty. Kromě toho 1 pacient klinické symptomy městnavého srdečního selhání.

Recall fenomén po ozařování

 
Obnovení kožních reakcí vzhledem k předchozí radioterapii se méně často vyskytlo při podáním
lipozomálního doxorubicinu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Akutní předávkování doxorubicin-hydrochloridem zhoršuje toxické účinky mukositidy, leukopenie
a trombocytopenie. Léčba akutního předávkování u pacientů se závažnou myelosupresí spočívá
v hospitalizaci, podávání antibiotik, transfuzích trombocytů a granulocytů a symptomatické terapii
mukositidy.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytotoxická antibiotika a příbuzné látky, antracykliny a příbuzné látky,
ATC kód: L01DB01.

Mechanismus účinku

Léčivou látkou přípravku Celdoxome pegylated liposomal je doxorubicin-hydrochlorid, cytotoxické
antracyklinové antibiotikum získávané ze Streptomyces peucetius var. caesius. Přesný mechanismus
protinádorové aktivity doxorubicinu není znám. Obecně se však předpokládá, že za většinu jeho
cytotoxických účinků je zodpovědná inhibice syntézy DNA a RNA a proteosyntézy. Jde s největší
pravděpodobností o důsledek interkalace antracyklinu do prostor mezi přilehlými páry bází
dvoušroubovice DNA, což brání jejímu rozvinutí, nutnému pro replikaci.

Klinická účinnost a bezpečnost

U 509 nemocných byla provedena a dokončena randomizovaná studie fáze III, v níž byl srovnáván
lipozomální doxorubicin versus doxorubicin v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Byl dosažen
protokolem stanovený cíl prokázat noninferioritu lipozomálního doxorubicinu a doxorubicinu, poměr
rizik pro přežití bez progrese byl 1,00 Hodnoty terapeutického poměru rizik pro přežití bez progrese byly po standardizaci vzhledem
k prognostickým proměnným konzistentní s hodnotami získanými v celé ITT populaci s úmyslem léčit
Primární analýza kardiotoxických účinků prokázala, že riziko rozvoje kardiálních příhod jako funkce
kumulativní dávky antracyklinu byla při podávání lipozomálního doxorubicinu významně nižší než
u doxorubicinu podávání lipozomálního doxorubicinu při kumulativních dávkách vyšších než 450 mg/m2.

Srovnávací studie fáze III lipozomálního doxorubicinu versus topotekanu u pacientek s epiteliálním
ovariálním karcinomem po následném selhání léčby první volby chemoterapií na bázi platiny, byla
dokončena u 474 pacientek. U pacientek léčených lipozomálním doxorubicinem byl zjištěn přínos pro
celkovou dobu přežití ukazuje poměr rizik Četnosti přežití v 1., 2. a 3. roce byly 56,3 %, 34,7 % a 20,2 % pro lipozomální doxorubicin, ve
srovnání s 54,0 %, 23,6 % a 13,2 % pro topotekan.

 
U podskupiny pacientek odpovídajících na léčbu platinou byl rozdíl větší: HR 1,432 spolehlivosti: 1,066; 1,923pro lipozomální doxorubicin, ve srovnání s 66,2 %, 31,0 % a 17,5 % pro topotekan.
Léčení byla podobná u pacientek s onemocněním refrakterním na léčbu platinou: HR 1,21,1 % a 13,8 % pro lipozomální doxorubicin, ve srovnání s 43,2 %, 17,2 % a 9,5 % pro topotekan.

Bylo provedeno randomizované otevřené multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními
skupinami, porovnávající bezpečnost a účinnost kombinované terapie lipozomálním doxorubicinem
s bortezomibem a monoterapii bortezomibem u 646 pacientů s mnohočetným myelomem, kteří byli již
alespoň jednou léčeni, a u kterých nedošlo k progresi při léčbě založené na antracyklinu. U pacientů
léčených kombinovanou terapií lipozomálním doxorubicinem s bortezomibem došlo oproti pacientům
léčeným monoterapií bortezomibem k významnému zlepšení primárního cílového parametru – době do
progrese interval spolehlivosti: 21 – 47 %u pacientů s monoterapií bortezomibem 6,9 měsíce oproti 8,9 měsíce u pacientů s kombinovanou terapií
lipozomálním doxorubicinem s bortezomibem. Protokolem určená předběžná analýza 249 případech TTP vedla k předčasnému ukončení hodnocení účinnosti. Tato předběžná analýza
prokázala snížení rizika TTP o 45 % do progrese činil u pacientů s monoterapií bortezomibem 6,5 měsíce oproti 9,3 měsíce u pacientů
s kombinovanou terapií lipozomálním doxorubicinem s bortezomibem. Tyto výsledky, ač neúplné, byly
podrobeny závěrečné analýze určené protokolem. Závěrečná analýza celkové doby přežití provedená při
mediánu doby sledování 8,6 let neprokázala významný rozdíl v celkové době přežití mezi oběma
léčebnými rameny. Medián celkové doby přežití byl 30,8 měsíce 25,2 – 36,5 měsíce28,9 – 37,1 měsíce
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Celdoxome pegylated liposomal je dlouhodobě cirkulující pegylovaná lipozomální léková forma
doxorubicin-hydrochloridu. Pegylované lipozomy obsahují povrchově vázané segmenty hydrofilního
polymeru methoxypolyethylenglykolu lipozomu a vytvářejí jakýsi ochranný kryt, snižující interakce mezi lipidovou dvojvrstevnou
membránou a komponentami plazmy. To umožňuje, že lipozomy přípravku Celdoxome pegylated
liposomal cirkulují v krevním oběhu po delší dobu. Pegylované lipozomy jsou dostatečně malé průměr činí přibližně 100 nmzásobujících nádory. Důkazy penetrace pegylovaných lipozomů cévními stěnami a jejich průnik
a kumulace v tumorech byly pozorovány u myší s karcinomem tlustého střeva typu
C – 26 a u transgenních myší s lézemi podobnými jako KS. Pegylované lipozomy mají rovněž
lipidovou matrix s nízkou permeabilitou a vnitřní vodný pufrový systém, které se spojují, aby udržely
doxorubicin-hydrochloridu zapouzdřený během doby setrvání lipozomu v oběhu.

Plazmatické farmakokinetické parametry lipozomálního doxorubicin-hydrochloridu se u člověka
významně liší od parametrů uváděných v literatuře pro standardní přípravky doxorubicin-
hydrochloridu. Při nižších dávkách doxorubicin-hydrochloridu lineární. V dávkovém rozmezí 10 mg/m2 – 60 mg/m2 má lipozomální
doxorubicin-hydrochlorid nelineární farmakokinetiku. Standardní doxorubicin-hydrochlorid se
vyznačuje rozsáhlou tkáňovou distribucí eliminační clearance doxorubicin-hydrochloridu se ukazuje, že je omezen převážně na objem vaskulární tekutiny a že
clearance doxorubicinu z krve závisí především na jeho lipozomovém nosiči. Doxorubicin se stává
dostupným teprve po extravazaci lipozomů a jejich vstupu do tkáňového kompartmentu.

Při stejně vysokých dávkách lipozomálního doxorubicin-hydrochloridu jsou plazmatické koncentrace
a hodnoty AUC, reprezentující převážně pegylovaný lipozomální doxorubicin-hydrochlorid
standardních přípravků doxorubicin-hydrochloridu.
 

Přípravek Celdoxome pegylated liposomal nemá být střídavě používán s jinými lékovými formami
doxorubicin-hydrochloridu.

Populační farmakokinetika

Farmakokinetika lipozomálního doxorubicinu byla hodnocena u 120 pacientů v 10 různých
klinických studiích využívajících metody populační farmakokinetiky. Farmakokinetika
lipozomálního doxorubicinu v rozmezí dávek 10 mg/m2 až 60 mg/m2 byla nejlépe popsána
dvoukompartmentovým nelineárním modelem nultého řádu a eliminací podle Michaelise-
Mentenové. Průměrná vnitřní clearance lipozomálního doxorubicinu byla 0,030 l/hod/m2 0,008 – 0,152 l/hod/m224 – 231 hod., s průměrem 73,9 hod.

Pacienti s karcinomem prsu

Farmakokinetika lipozomálního doxorubicinu stanovená u 18 pacientek s karcinomem prsu byla
podobná farmakokinetice zjištěné u větší populace 120 pacientů s různými nádory. Průměrná vnitřní
clearance byla 0,016 l/hod/m2 objemu byl 1,46 l/m2 45,2 – 98,5 hod.
Pacientky s ovariálním karcinomem

Farmakokinetika lipozomálního doxorubicinu stanovená u 11 pacientek s ovariálním karcinomem byla
podobná farmakokinetice zjištěné u větší populace 120 pacientů s různými nádory. Průměrná vnitřní
clearance byla 0,021 l/hod/m2 objemu byl 1,95 l/m2 36,1 – 125 hod.
Pacienti s KS souvisejícím s AIDS

Plazmatická farmakokinetika lipozomálního doxorubicinu byla hodnocena u 23 pacientů s KS, jimž
byla podána jedna dávka 20 mg/m2 ve 30minutové infuzi. Farmakokinetické parametry lipozomálního
doxorubicinu a nízké hladiny neenkapsulovaného doxorubicin-hydrochloridu20 mg/m2 a jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6. Farmakokinetické parametry pacientů s KS souvisejícím s AIDS léčených
lipozomálním doxorubicinem
průměr + standardní chyba
Parametr 20 mg/m2 Maximální plazmatická koncentrace* Plazmatická clearance Distribuční objem Plocha pod křivkou koncentrací λ1 poločas λ8,34 ± 0,0,041 ± 0,2,72 ± 0,590,00 ± 58,5,2 ± 1,55,0 ± 4,*Měřeno na konci 30minutové infuze

 
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích s opakovaným podáváním lipozomálního doxorubicinu u zvířat je profil toxicity přípravku
velmi podobný hlášenému profilu u pacientů dlouhodobě léčených infuzemi standardního
doxorubicin-hydrochloridu. Enkapsulace doxorubicin-hydrochloridu v pegylovaných lipozomech
v lipozomálním doxorubicinu měla za následek následující efekty různé závažnosti.

Kardiotoxicita

Studie u králíků prokázaly u lipozomálního doxorubicinu nižší kardiotoxicitu v porovnání
s konvenčními přípravky obsahující doxorubicin-hydrochlorid.

Dermální toxicita

Ve studiích prováděných po opakovaném podání lipozomálního doxorubicinu potkanům a psům byly
pozorovány při dávkách klinicky relevantních závažné kožní zánětlivé a ulcerózní poruchy. Ve studii
provedené na psech byl výskyt těchto lézí omezen snížením dávky nebo prodloužením dávkovacího
intervalu mezi dávkami. Obdobné kožní léze, které jsou popisované jako palmoplantární
erytrodysestezie, byly pozorovány rovněž u pacientů po dlouhodobé intravenózní infuzi
Anafylaktoidní odpověď

V průběhu opakovaných dávek u toxikologických studií u psů byla po podání pegylovaných lipozomů
a střídavými obdobími hyperaktivity a hypoaktivity až letargie. Obdobná, i když méně závažná
odpověď byla též zaznamenána u psů léčených lipozomálním doxorubicinem a standardním
doxorubicinem.

Rozsah hypotenzní reakce se zmenšil premedikací antihistaminiky. Odpověď nicménnebyla život
ohrožující a psi se po ukončení léčby opět rychle zotavili.

Lokální toxicita

Ze studií subkutánní tolerance vyplývá, že lipozomální doxorubicin na rozdíl od standardního
doxorubicin-hydrochloridu způsobuje slabší lokální podráždění nebo poškození tkáně po možné
extravazaci.

Mutagenní a kancerogenní účinky

Třebaže s lipozomálním doxorubicinem dosud žádné studie neproběhly, o doxorubicin-hydrochloridu,
farmakologicky účinné složce přípravku Celdoxome pegylated liposomal, je známo, že je mutagenní
a kancerogenní. Pegylované placebové lipozomy nejsou ani mutagenní ani genotoxické.

Reprodukční toxicita

Lipozomální doxorubicin v jednotlivé dávce 36 mg/kg vede u myší k lehké až středně těžké atrofii
ovarií a testes. U potkanů byl po podávání opakovaných dávek ≥ 0,25 mg/kg/den pozorován pokles
hmotnosti testes a hypospermie a u psů po v opakovaných dávkách 1 mg/kg/den difúzní degenerace
semenotvorných kanálků a významný pokles spermatogeneze
Nefrotoxicita

Ve studii bylo prokázáno, že jednorázová intravenózní dávka lipozomálního doxorubicinu dvakrát
větší než dávka klinická způsobuje renální toxicitu u opic. Renální toxicita byla u potkanů a králíků
pozorována i po ještě nižších jednorázových dávkách doxorubicin-hydrochloridu. Protože hodnocení
databáze bezpečnosti lipozomálního doxorubicinu po uvedení na trh nenaznačilo u pacientů
signifikantní riziko nefrotoxicity lipozomálního doxorubicinu, tato zjištění u opic nemusí být při
 
hodnocení rizika pro pacienta relevantní.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sodná sůl MPEG-DSPE
Hydrogenovaný sójový lecithin Cholesterol
Síran amonný
Sacharosa
Histidin
Voda pro injekci
Kyselina chlorovodíková Hydroxid sodný
6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

18 měsíců

Po zředění

Chemická a fyzikální stabilita po otevření a naředění před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin
při 2 °C – 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání přípravku po otevření a naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele
a nemají být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce
Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvičky ze skla třídy I s bromobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým a PP odtrhovacím

Velikost balení

injekční lahvička
10 injekčních lahviček

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

 
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Nepoužívejte přípravek, pokud si všimnete přítomnosti sraženiny nebo jakýchkoli jiných částic.

Při manipulaci s disperzí Celdoxome pegylated liposomal je nutné postupovat opatrně. Vyžaduje se
užívání gumových rukavic. Pokud přijde Celdoxome pegylated liposomal do kontaktu s kůží nebo
sliznicí, je nutno příslušné místo okamžitě důkladně omýt vodou a mýdlem. S přípravkem Celdoxome
pegylated liposomal je nutno zacházet stejně jako se všemi ostatními protinádorovými léky podle
místních předpisů.

Je třeba určit dávku přípravku Celdoxome pegylated liposomal, kterou je třeba podat doporučené dávky a plochy povrchu těla pacientapegylated liposomal se natáhne do sterilní stříkačky. Při práci s přípravkem Celdoxome pegylated
liposomal je nutno přísně dodržovat aseptické postupy, neboť přípravek neobsahuje žádnou
konzervační ani bakteriostatickou látku. Před podáním je nutno odpovídající dávku přípravku
Celdoxome pegylated liposomal naředit v 5% dávky < 90 mg se přípravek Celdoxome pegylated liposomal musí zředit ve 250 ml a pro
dávky ≥ 90 mg se musí zředit v 500 ml. Dávka může být podána infuzí po dobu 60 minut nebo
90 minut, jak je podrobně popsáno v bodě 4.2.

Užití jakéhokoli jiného ředícího roztoku, než je 5% přítomnost jakékoli bakteriostatické látky, jako je benzylalkohol, může způsobit precipitaci roztoku
přípravku Celdoxome pegylated liposomal.

Doporučuje se, aby infuzní linka přípravku Celdoxome pegylated liposomal byla propojena
postranním portem s intravenózní infuzí 5% aplikovat do periferní žíly. Nepoužívejte při infuzi in-line filtr.

Injekční lahvičky s částečně použitým roztokem musí být zlikvidovány.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

YES Pharmaceutical Development Services GmbH
Basler Straße 61352 Bad Homburg
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15 září

 
10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu/en.


 























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

 
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Baxter Oncology GmbH
Kantstrasse 33790 Halle/Westfalen
Německo



B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměrů přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku

 























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE


 























A. OZNAČENÍ NA OBALU

 
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

PAPÍROVÁ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Celdoxome pegylated liposomal 2 mg/ml koncentrát pro infuzní disperzi
doxorubicin-hydrochlorid

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml koncentrátu pro infuzní disperzi obsahuje 2 mg doxorubicin-hydrochloridu v pegylované
lipozomální formě.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje: sodnou sůl MPEG-DSPE, hydrogenovaný sójový lecithin, cholesterol,
síran amonný, sacharosu, histidin, vodu pro injekci, kyselinu chlorovodíkovou a hydroxid sodný.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní disperzi

20 mg/10 ml
injekční lahvička
10 injekčních lahviček

50 mg/25 ml
injekční lahvička
10 injekčních lahviček


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Při používání nezaměňujte s jinou lékovou formou doxorubicin-hydrochloridu.


8. POUŽITELNOST

EXP
 


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Cytotoxický


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

YES Pharmaceutical Development Services GmbH
Basler Straße 61352 Bad Homburg
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

 
PC
SN
NN
 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

SKLENĚNÁ INJEKČNÍ LAHVIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Celdoxome pegylated liposomal 2 mg/ml sterilní koncentrát
doxorubicin-hydrochlorid

i.v. po naředění


2. ZPŮSOB PODÁNÍ



3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

50 mg/25 ml


6. JINÉ


 
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

SKLENĚNÁ INJEKČNÍ LAHVIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Celdoxome pegylated liposomal 2 mg/ml sterilní koncentrát
doxorubicin-hydrochlorid

i.v. po naředění


2. ZPŮSOB PODÁNÍ



3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

20 mg/10 ml


6. JINÉ


 























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

 
Příbalová informace: informace pro uživatele

Celdoxome pegylated liposomal 2 mg/ml koncentrát pro infuzní disperzi
doxorubicin-hydrochlorid

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začněte tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Celdoxome pegylated liposomal a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Celdoxome pegylated liposomal používat
3. Jak se Celdoxome pegylated liposomal používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Celdoxome pegylated liposomal uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je Celdoxome pegylated liposomal a k čemu se používá


Celdoxome pegylated liposomal je protinádorová látka.

Přípravek Celdoxome pegylated liposomal se používá k léčbě karcinomu u pacientů s rizikem srdečních potíží. Přípravek Celdoxome pegylated liposomal se také používá
k léčbě karcinomu vaječníku. Používá se k usmrcení nádorových buněk, zmenšení velikosti nádoru,
oddálení růstu nádoru a prodloužení Vašeho přežití.

Přípravek Celdoxome pegylated liposomal se také používá v kombinaci s jiným lékem, bortezomibem,
k léčbě mnohočetného myelomu, rakoviny krve, u pacientů, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí
léčbu.

Přípravek Celdoxome pegylated liposomal se také používá ke zlepšení Kaposiho sarkomu včetně
zploštění, ztenčení nebo dokonce zmenšení nádoru. Zlepšit se nebo dokonce vymizet mohou i další
příznaky Kaposiho sarkomu, jako je otok okolo nádoru.

Přípravek Celdoxome pegylated liposomal obsahuje látku, která je schopna reagovat s buňkami
takovým způsobem, že selektivně usmrcuje nádorové buňky. Doxorubicin-hydrochlorid je v přípravku
Celdoxome pegylated liposomal obsažen uvnitř drobných kuliček nazývaných pegylované lipozomy,
které pomáhají dodávat léčivý přípravek z krevního řečiště převážně k nádorové tkáni, spíše než do
normální zdravé tkáně.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Celdoxome pegylated liposomal používat

Nepoužívejte Celdoxome pegylated liposomal
- jestliže jste alergickýsložku tohoto přípravku
Upozornění a opatření
Před použitím přípravku Celdoxome pegylated liposomal se poraďte se svým lékařem:
 
- jestliže jste léčen- jestliže máte cukrovkou cukr, což může vyžadovat úpravu léčby diabetu;
- jestliže máte Kaposiho sarkom a byla Vám odstraněna slezina;
- jestliže zaznamenáte boláky, změnu barvy nebo nepříjemný pocit v ústech.

U pacientů, kterým se podával pegylovaný lipozomální doxorubicin, se pozorovaly případy
intersticiálního plicního onemocnění, které zahrnovaly i případy úmrtí. Příznaky intersticiálního
plicního onemocnění jsou kašel a dušnost, někdy doprovázené horečkou, které nejsou způsobeny
fyzickou námahou. Pokud zaznamenáte příznaky, které mohou naznačovat intersticiální plicní
onemocnění, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

Děti a dospívající
Celdoxome pegylated liposomal se nemá používat u dětí a dospívajících, jelikož není známo, jak tento
přípravek u nich působí.

Další léčivé přípravky a Celdoxome pegylated liposomal
Informujte svého lékaře nebo lékárníka
- o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalužívat;
- zvláštní opatrnosti je třeba, jestliže máte nebo jste mělpočet bílých krvinek, protože to může způsobit další snížení počtu bílých krvinek. Pokud si
nejste jistýlékařem.

Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat.

Vzhledem k tomu, že léčivá látka doxorubicin-hydrochlorid přípravku Celdoxome pegylated
liposomal může způsobit vrozené vady, je důležité, abyste informovala lékaře, pokud si myslíte, že
jste těhotná. V době, kdy žena nebo její partner užívají přípravek Celdoxome pegylated liposomal,
a po dobu šesti měsíců po ukončení léčby přípravkem Celdoxome pegylated liposomal, je třeba se
vyhnout otěhotnění.

Protože doxorubicin-hydrochlorid může být škodlivý pro kojené děti, musí matky před zahájením
léčby přípravkem Celdoxome pegylated liposomal přerušit kojení. Odborníci doporučují, aby HIV
infikované ženy za žádných okolností nekojily své děti, aby zabránily přenosu viru HIV.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Pokud se v průběhu léčby přípravkem Celdoxome pegylated liposomal cítíte unavenýospalý
Celdoxome pegylated liposomal obsahuje sójový olej a sodík
Celdoxome pegylated liposomal obsahuje sójový olej. Jestliže jste alergickýnepoužívejte tento léčivý přípravek. Viz „Nepoužívejte Celdoxome pegylated liposomal“.
Celdoxome pegylated liposomal obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se Celdoxome pegylated liposomal používá

Celdoxome pegylated liposomal je výjimečná léková forma. Nesmí se používat střídavě s jinými
lékovými formami doxorubicin-hydrochloridu.

Jaké množství přípravku Celdoxome pegylated liposomal Vám bude podáváno
Jestli se léčíte kvůli karcinom prsu nebo kvůli karcinom vaječníku, přípravek Celdoxome pegylated
 
liposomal Vám bude podáván v dávce 50 mg na metr čtvereční plochy povrchu těla výšky a tělesné hmotnostia léčbu snášíte.

Jestli se léčíte kvůli mnohočetnému myelomu a dostalbude Vám přípravek Celdoxome pegylated liposomal podáván v dávce 30 mg na metr
čtvereční plochy povrchu těla nitrožilní infuze 4. dne 3týdenního léčebného režimu bortezomibu, bezprostředně po infuzi
bortezomibu. Dávka se opakuje tak dlouho, dokud budete uspokojivě reagovat a snášet léčbu.

Jestli se léčíte kvůli Kaposiho sarkomu, přípravek Celdoxome pegylated liposomal Vám bude podáván
v dávce 20 mg na metr čtvereční plochy povrchu těla Tato dávka se opakuje každé 2 – 3 týdny po dobu 2 – 3 měsíců; a potom tak často, jak bude nezbytné
k udržení Vašeho zlepšeného stavu.

Jak je přípravek Celdoxome pegylated liposomal podáván
Celdoxome pegylated liposomal Vám bude podávat lékař, a to formou kapačky V závislosti na dávce a indikaci může infuze trvat 30 minut až více než jednu hodinu
Jestliže jste použilAkutní předávkování zhoršuje nežádoucí účinky, jako jsou bolest v ústech nebo pokles počtu bílých
krvinek a krevních destiček. Léčba bude zahrnovat podávání antibiotik, transfúze krevních destiček
a použití faktorů stimulujících tvorbu bílých krvinek a léčbu příznaků boláků v ústech.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Během infuze

V průběhu infuze přípravku Celdoxome pegylated liposomal se mohou objevit následující nežádoucí
účinky:

- závažná alergická reakce, která může zahrnovat otok obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla; potíže
s polykáním nebo dýcháním; svědivou vyrážku - zanícené a zúžené dýchací cesty v plicích, což vede ke kašli, sípotu a dušnosti - zarudnutí, pocení, zimnice nebo horečka
- bolest nebo nepříjemné pocity na hrudi
- bolest zad
- vysoký nebo nízký krevní tlak
- zrychlený srdeční tep
- křeče
Může dojít k úniku injekční tekutiny z žil do podkožních tkání. Pokud v průběhu infuze přípravku
Celdoxome pegylated liposomal cítíte pálení nebo bolest, okamžitě o tom informujte lékaře.

Závažné nežádoucí účinky

Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud zaznamenáte některý z následujících závažných nežádoucích
účinků:

- vyvine se u Vás horečka, cítíte se unavený 
- zarudnutí, otok, olupování nebo citlivost hlavně v rukou nebo nohou Tyto účinky byly pozorovány velmi často a někdy jsou závažné. V těžkých případech mohou
tyto účinky narušovat určité každodenní aktivity a mohou přetrvávat 4 týdny nebo déle, než
zcela vymizí. Lékař může chtít, aby se odložil začátek a/nebo snížila dávka další léčby Strategie předcházení a léčba syndromu ruka-noha- boláky v ústech, těžký průjem nebo zvracení nebo pocit na zvracení - infekce - dušnost - silná bolest břicha - závažná slabost - těžká alergická reakce, která může zahrnovat otok obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla; potíže
s polykáním nebo dýcháním; svědivou vyrážku - srdeční zástava dostatek krve, což vede k dušnosti a může vést k otokům nohou - krevní sraženina, která se dostane do plic, což vyvolá bolest na hrudi a vede k dušnosti
- otok, horkost nebo citlivost měkkých tkáních nohou na dotek, doprovázená někdy bolestí, která
se zhoršuje při stání nebo při chůzi - těžká nebo život ohrožující vyrážka s puchýři a olupováním kůže, zejména kolem úst, nosu, očí
a pohlavních orgánů
Další nežádoucí účinky
V období mezi jednotlivými infuzemi se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky:

Velmi časté nežádoucí účinky - pokles počtu bílých krvinek, což může zvýšit pravděpodobnost infekcí. Ve vzácných případech
mohou nízké počty bílých krvinek vést k závažné infekci. Anemie krvinekkrvácení. Kvůli těmto možným změnám krvinek budete podstupovat pravidelné krevní testy.
- snížení chuti k jídlu;
- zácpa;
- kožní vyrážky, včetně zarudnutí kůže, alergické kožní vyrážky, červené nebo vystouplé vyrážky
na kůži
- vypadávání vlasů
- bolest včetně svalů a svalů hrudníku, kloubů, rukou nebo nohou
- silný pocit únavy

Časté - infekce, včetně závažné infekce postihující celé tělo virem herpes zoster mycobacterium avium complexinfekce a moučnivky v ústechzanícený nos, nosní dutiny nebo hrdlo - nízké počty určitého druhu bílých krvinek - výrazný pokles tělesné hmotnosti a ztráta svalové hmoty, nedostatek vody v těle nízká hladina draslíku, sodíku nebo vápníku v krvi
- pocit zmatenosti, pocit úzkosti, deprese, potíže se spánkem
- poškození nervů, které může vést k mravenčení, necitlivosti, bolestem nebo ztrátě čití bolesti,
bolestem v průběhu nervů, neobvyklým pocitům v kůži sníženému čití nebo citlivosti, zvláště na kůži
- změny vnímání chutí, bolest hlavy, silný pocit ospalosti s nízkou energií, pocit závratě;
- zánět očí - zrychlený tep
- vysoký nebo nízký krevní tlak, zrudnutí
- dušnost, která může být vyvolána tělesnou aktivitou, krvácení z nosu, kašel
 
- zanícení žaludeční sliznice nebo jícnu, vředy s polykáním, bolest v ústech, sucho v ústech
- kožní problémy, včetně šupinaté nebo suché kůže, zarudnutí kůže, puchýřů nebo vředů na kůži, svědění, tmavé skvrny na kůži
- nadměrné pocení
- svalová křeč nebo bolest svalů
- bolest postihující svaly, kosti nebo záda
- bolest při močení
- alergická reakce na infuzi léčiva, onemocnění podobné chřipce, zimnice, zánět výstelky tělních
dutin a průduchů, jako je nos, ústa nebo průdušnice, pocit slabosti, celkový pocit nemoci, otok
způsobený hromaděním tekutin v těle, otok rukou, kotníků nebo nohou
- snížení tělesné hmotnosti

Pokud je Celdoxome pegylated liposomal používán samostatně, některé z těchto účinků se mohou
vyskytovat s menší pravděpodobností a některé nebyly zaznamenány vůbec.

Méně časté - infekce vyvolávané virem herpes simplex - nízký počet všech typů krvinek, zvýšený počet krevních destiček srážení krve- alergická reakce
- vysoká hladina draslíku v krvi, nízká hladina hořčíku v krvi
- poškození nervů postihující více než jednu oblast těla
- epileptické záchvaty - nepříjemné nebo bolestivé pocity, zvláště na dotyk, pocit ospalosti
- rozmazané vidění, slzící oči
- zrychlený nebo nepravidelný tep - poškození tkáně závratě při posazení nebo postavení se
- nepříjemné pocity na hrudi
- plynatost, zánět dásní - kožní problémy nebo vyrážky, včetně šupinaté nebo olupující se kůže, alergická kožní vyrážka,
vředy kůže, malé červené nebo nachové skvrny způsobené krvácením pod kůži, problémy s nehty,
akné
- svalová slabost
- bolest prsů
- podráždění nebo bolest v místě podání injekce
- otok obličeje, vysoká tělesná teplota
- vracející se příznaky ozařovány nebo byly předtím poškozeny injekcí chemoterapie do žíly

Vzácné - infekce, které se vyskytují u osob s oslabeným imunitním systémem
- nízký počet krvinek vytvořených v kostní dřeni
- zánět sítnice, což může vést ke změnám zraku nebo oslepnutí
- abnormální srdeční rytmus, abnormální záznam srdeční činnosti na EKG který může být doprovázen pomalým tepem, problém se srdcem, který ovlivňuje srdeční tep
a rytmus, namodralá barva kůže a sliznic způsobená nízkou hladinou kyslíku v krvi
- rozšíření krevních cév
- pocit zúžení hrdla
- bolavý a oteklý jazyk, vředy - kožní vyrážka s puchýři naplněnými tekutinou
- vaginální infekce, zarudnutí šourku
- problémy s výstelkou tělních dutin a průduchů v těle, jako je nos, ústa nebo průdušnice
- abnormální výsledky jaterních testů, zvýšená hladina „kreatininu“ v krvi

 
Není známo - rakovina krve, která se vyvine rychle a postihuje krvinky onemocnění kostní dřeně, které postihuje krvinky nebo rtů
- kašel a dušnost, případně doprovázené horečkou, které nejsou způsobeny fyzickou námahou

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

Strategie předcházení a léčby syndromu ruka-noha zahrnují:
- namáčet ruce a/nebo nohy v lázni studené vody, jak je to jen možné televize, čtení nebo poslechu rádia- ponechat ruce a nohy nepokryté - zdržovat se na chladných místech;
- koupat se ve studené vodě v horkém počasí;
- vyhýbat se intenzivním cvičením, které mohou způsobit poranění nohou - vyhýbat se styku kůže s velmi horkou vodou - vyhýbat se nošení úzkých bot nebo bot na vysokém podpatku.

Pyridoxin - Vitamin B6 je dostupný bez lékařského předpisu.
- Užijte 50 – 150 mg denně, jakmile zjistíte první známky zčervenání nebo mravenčení.


5. Jak Celdoxome pegylated liposomal uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce.

Neotevřená injekční lahvička

Uchovávejte v chladničce
Po naředění

Chemická a fyzikální stabilita po otevření a naředění před použitím byla prokázána na dobu 24 hod při
°C – 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a nemají
být delší než 24 hod při 2 °C – 8 °C. Injekční lahvičky s částečně použitým roztokem musí být
znehodnoceny.
Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete přítomnosti sraženiny nebo jakýchkoli jiných částic.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace
 

Co Celdoxome pegylated liposomal obsahuje
- Léčivou látkou je doxorubicin-hydrochlorid. Jeden ml přípravku Celdoxome pegylated
liposomal obsahuje 2 mg doxorubicin-hydrochloridu v pegylované lipozomální formě.
- Pomocnými látkami jsou sodná sůl MPEG-DSPE, hydrogenovaný sójový lecithin cholesterol, síran amonný, sacharosa, histidin, voda pro injekci, kyselina chlorovodíková
obsahuje sójový olej a sodík“

Jak Celdoxome pegylated liposomal vypadá a co obsahuje toto balení
Koncentrát pro infuzní disperzi je sterilní, průsvitný a červený, s hodnotou pH 6,5. Celdoxome
pegylated liposomal je dostupný ve skleněných injekčních lahvičkách po 10 ml
Balení obsahuje buď jednu, nebo 10 injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
YES Pharmaceutical Development Services GmbH
Basler Straße 61352 Bad Homburg
Německo

Výrobce
Baxter Oncology GmbH
Kantstrasse 33790 Halle/Westfalen
Německo

Tato příbalová informace byla naposledy revidována.

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu/

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace
k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.
‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ 
Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky
Při manipulaci s disperzí Celdoxome pegylated liposomal je nutné postupovat opatrně. Vyžaduje se
užívání gumových rukavic. Pokud přijde Celdoxome pegylated liposomal do kontaktu s kůží nebo
sliznicí, je nutno příslušné místo okamžitě důkladně omýt vodou a mýdlem. S přípravkem Celdoxome
pegylated liposomal je nutno zacházet stejně jako se všemi ostatními protinádorovými léky.

Určete dávku přípravku Celdoxome pegylated liposomal kterou je třeba podat dávky a plochy povrchu těla pacientapegylated liposomal do sterilní stříkačky. Při práci s přípravkem Celdoxome pegylated liposomal je
nutno přísně dodržovat aseptické postupy, neboť přípravek neobsahuje žádnou konzervační ani
bakteriostatickou látku. Před podáním je nutno odpovídající dávku přípravku Celdoxome pegylated
liposomal naředit v 5% Celdoxome pegylated liposomal ve 250 ml a pro dávky ≥ 90 mg zřeďte Celdoxome pegylated
liposomal v 500 ml.

 
Pro minimalizaci rizika reakcí po infuzi je počáteční dávka podána rychlostí ne vyšší než
mg/minutu. Jestliže nejsou pozorované žádné reakce na infuzi, mohou být následující infuze
přípravku Celdoxome pegylated liposomal podávány po dobu 60 minut.

V programu studie léčby karcinomu prsu byla povolena u pacientů, kteří měli reakci na infuzi,
modifikace postupu infuze následovně: 5 % z celkové dávky bylo podáno pomalu během prvních
15 minut. Když byla dávka tolerována bez reakce, byla následně rychlost infuze zdvojnásobena
v následujících 15 minutách. Jestliže byla tolerována, mohla být infuze dokončena během následující
hodiny do celkového času trvání infuze 90 minut.

Jestli má pacient časné symptomy nebo známky reakce na infuzi, musí být infuze ihned přerušena,
podá se vhodná premedikace znovu začne pomalejší rychlostí.

Užití jakéhokoli jiného ředícího roztoku než 5% přítomnost jakékoli bakteriostatické látky, jako je benzylalkohol, může způsobit vysrážení přípravku
Celdoxome pegylated liposomal.

Doporučuje se, aby infuzní linka přípravku Celdoxome pegylated liposomal byla propojena
postranním portem s intravenózní infuzí 5% aplikovat do periferní žíly. Nepoužívejte při infuzi in-line filtry.

 






















PŘÍLOHA IV
VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ ZMĚNY V REGISTRACI


 
Vědecké závěry
S ohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizovaných zpráv
o bezpečnosti Vzhledem k dostupným údajům o intersticiálním plicním onemocnění z literatury a spontánním
hlášením včetně blízké časové souvislosti, která byla pozorována v některých případech, považuje
výbor PRAC kauzální vztah mezi pegylovaným lipozomálním doxorubicinem a intersticiálním
plicním onemocněním přinejmenším za opodstatněně možný. Výbor PRAC dospěl k závěru, že
informace o přípravku pro přípravky obsahující pegylovaný lipozomální doxorubicin mají být
odpovídajícím způsobem změněny.
Výbor CHMP souhlasí s vědeckými závěry výboru PRAC.
Zdůvodnění změny v registraci
Na základě vědeckých závěrů týkajících se doxorubicinu výbor CHMP zastává stanovisko, že
poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících doxorubicin zůstává nezměněný, a to pod
podmínkou, že v informacích o přípravku budou provedeny navrhované změny.
Výbor CHMP doporučuje změnu v registraci.