sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Caspofungin Olikla 50 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Caspofungin Olikla 70 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Caspofungin Olikla 50 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje caspofunginum 50 mg (ve formě caspofungini diacetas).
Po rekonstituci 1 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje caspofunginum 5,2 mg.
Caspofungin Olikla 70 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje caspofunginum 70 mg (ve formě caspofungini diacetas).
Po rekonstituci 1 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje caspofunginum 7,2 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
Bílý až bělavý kompaktní prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Léčba invazivní kandidózy u dospělých nebo pediatrických pacientů.
• Léčba invazivní aspergilózy u dospělých nebo pediatrických pacientů, kteří jsou refrakterní vůči
amfotericinu B, lipidovým lékovým formám amfotericinu B a/nebo itrakonazolu nebo nesnášejí
uvedené látky. Refrakterita je definována jako progrese infekce nebo absence zlepšení po
minimálně 7 dnech předcházejících terapeutických dávek účinné antimykotické terapie.
• Empirická terapie předpokládané mykotické infekce (jako jsou Candida nebo Aspergillus)
u dospělých pacientů s febrilní neutropenií nebo pediatrických pacientů.

4.2 Dávkování a způsob podání
Léčbu kaspofunginem musí zahájit lékař se zkušenostmi s léčbou invazivních mykotických infekcí.
Dávkování
Dospělí pacienti
První den je nutno podat jednu 70mg nárazovou dávku, poté následují dávky 50 mg denně. U pacientů
s tělesnou hmotností nad 80 kg se doporučuje po úvodní nárazové dávce 70 mg pokračovat dávkou mg kaspofunginu denně (viz bod 5.2). S ohledem na pohlaví nebo rasu není žádná úprava dávky nutná
(viz bod 5.2).

Pediatričtí pacienti (12 měsíců až 17 let)
U pediatrických pacientů (ve věku 12 měsíců až 17 let) musí být dávkování odvozeno od plochy povrchu
těla pacienta (viz Návod k použití u pediatrických pacientů, Mostellerův1 vzorec). Ve všech indikacích

se musí první den podat jedna nárazová dávka 70 mg/m2 (nesmí se přesáhnout skutečná dávka 70 mg),
poté následuje dávka 50 mg/m2 denně (nesmí přesáhnout skutečnou dávku 70 mg denně). Pokud je
dávka 50 mg/m2 denně dobře snášena, ale nevede k odpovídající klinické odpovědi, lze denní dávku
zvýšit na 70 mg/m2 kaspofunginu denně (nesmí se přesáhnout skutečná denní dávka 70 mg).
Bezpečnost a účinnost kaspofunginu nebyly v klinických hodnoceních s novorozenci a dětmi mladšími
12 měsíců věku dostatečně studovány. Při léčbě této věkové skupiny se doporučuje opatrnost. Omezené
údaje naznačují, že se může zvážit podávání kaspofunginu v dávce 25 mg/m2 denně u novorozenců a
kojenců (ve věku do 3 měsíců) a v dávce 50 mg/m2 denně u kojenců (ve věku 3 až 11 měsíců) (viz bod
5.2).

Trvání léčby
Délka empirické léčby má vycházet z klinické odpovědi pacienta. Léčba by měla pokračovat po dobu
až 72 hodin po úpravě neutropenie (ANC ≥ 500). Pacienty, u nichž se zjistí mykotická infekce, je nutno
léčit minimálně po dobu 14 dní a léčba má pokračovat po dobu alespoň 7 dní po úpravě neutropenie i
klinických symptomů.

Délka léčby invazivní kandidózy má vycházet z klinické a mikrobiologické odpovědi pacienta. Po
zmírnění známek a příznaků invazivní kandidózy a poté, co se výsledky kultivace staly negativními, lze
uvažovat o převedení na perorální antimykotickou léčbu. Obecně platí, že antimykotická terapie má
pokračovat minimálně po dobu dalších 14 dní od poslední kultivace s pozitivním výsledkem.

Délka léčby invazivní aspergilózy se určuje individuálně a vychází ze závažnosti základního pacientova
onemocnění, zotavení z imunosuprese a z klinické odpovědi. Obecně lze říci, že léčba musí pokračovat
minimálně po dobu 7 dní po ústupu symptomů.

Informace o bezpečnosti trvání léčby delším než 4 týdny jsou omezené. Dostupné údaje nicméně
naznačují, že kaspofungin je při delších léčebných kúrách (až 162 dní u dospělých pacientů a až 87 dní
u pediatrických pacientů) nadále dobře snášen.

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
U starších pacientů (65 let a starších) se plocha pod křivkou (area under the curve, AUC) zvyšuje
přibližně o 30 %. Není však nutno systematicky dávku upravovat. Jsou pouze omezené zkušenosti s
léčbou u pacientů ve věku 65 let a starších (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
Při lehké poruše funkce jater (Child-Pughovo skóre 5–6) není u dospělých pacientů zapotřebí žádné
úpravy dávky. U dospělých pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 7–
9) se na základě farmakokinetických údajů doporučuje podávat kaspofungin v dávce 35 mg denně. První
den je nutno podat počáteční 70mg nárazovou dávku. U dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce
jater (Child-Pughovo skóre vyšší než 9) a u pediatrických pacientů s jakýmkoli stupněm poruchy funkce
jater nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti (viz bod 4.4).

Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17):1098 (letter)


Současné podávání s induktory metabolických enzymů

Omezené množství údajů naznačuje, že zvýšení denní dávky kaspofunginu na 70 mg po podání 70mg
nárazové dávky je při současném podávání kaspofunginu dospělým pacientům s některými induktory
metabolických enzymů třeba zvážit (viz bod 4.5). Pokud se kaspofungin podává pediatrickým
pacientům (ve věku 12 měsíců až 17 let) spolu s týmiž induktory metabolických enzymů (viz bod 4.5),
je nutno zvážit podávání kaspofunginu v dávce 70 mg/m2 denně (nesmí se přesáhnout skutečná denní
dávka 70 mg).

Způsob podání
Po rekonstituci a naředění je nutno roztok aplikovat pomalou intravenózní infuzí po dobu přibližně hodiny. Pokyny k rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.6.

Dodávají se injekční lahvičky o obsahu 70 mg i 50 mg.
Kaspofungin se má podávat jako jedna infuze denně.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V průběhu podávání kaspofunginu byla hlášena anafylaxe. Pokud se tak stane, musí být terapie
kaspofunginem ukončena a musí být poskytnuta odpovídající léčba. Byly hlášeny pravděpodobně
histaminem zprostředkované nežádoucí účinky zahrnující vyrážku, otok obličeje, angioedém, svědění,
pocit tepla nebo bronchospasmus, které mohou vyžadovat přerušení podávání kaspofunginu a/nebo
poskytnutí odpovídající léčby.

Z omezeného množství dat lze usuzovat, že méně běžné non-Candida kvasinky a non-Aspergillus plísně
nejsou na kaspofungin citlivé. Účinnost kaspofunginu na tyto mykotické patogeny nebyla stanovena.

Současné podávání kaspofunginu s cyklosporinem bylo hodnoceno u zdravých dospělých dobrovolníků
i u dospělých nemocných. Několik zdravých dospělých dobrovolníků, jimž byly podány dvě dávky
cyklosporinu 3 mg/kg s kaspofunginem, vykázalo přechodné zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) a
aspartátaminotransferázy (AST) ve výši menší nebo rovnající se trojnásobku horní hranice normálu
(ULN), které vymizelo při ukončení léčby. V retrospektivní studii se 40 pacienty léčenými
kaspofunginem (po uvedení na trh) a cyklosporinem po dobu 1 až 290 dní (medián 17,5 dne) nebyly
pozorovány žádné vážné nežádoucí účinky na játra. Tyto údaje naznačují, že kaspofungin lze podávat
pacientům užívajícím cyklosporin v případech, kdy případný léčebný přínos převáží možné riziko. Při
současném podávání kaspofunginu a cyklosporinu je třeba zvážit nutnost pečlivého monitorování hladin
jaterních enzymů.

U dospělých pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater se hodnota AUC zvýšila o 20 %,
resp. 75 %. Při středně těžké poruše funkce jater se u dospělých doporučuje snížení denní dávky na mg. U dospělých s těžkou poruchou funkce jater a u pediatrických pacientů s jakýmkoli stupněm
poruchy funkce jater nejsou žádné klinické zkušenosti. Předpokládá se vyšší expozice než při středně
těžké poruše funkce jater a u těchto pacientů je nutno kaspofungin užívat opatrně (viz body 4.2 a 5.2).

U zdravých dobrovolníků a u dospělých a pediatrických pacientů léčených kaspofunginem byly
pozorovány laboratorní abnormality v testech jaterních funkcí. U některých dospělých a pediatrických
pacientů se závažným základním onemocněním, kteří dostávali souběžně s kaspofunginem více léků,
byly hlášeny případy klinicky signifikantních jaterních dysfunkcí, hepatitidy a jaterního selhání;
příčinná souvislost s kaspofunginem nebyla prokázána. Pacienti, u kterých se objevily abnormální testy

jaterních funkcí v průběhu léčby kaspofunginem, musí být monitorováni kvůli známkám zhoršení
jaterních funkcí a poměr rizika a přínosů při pokračování v léčbě kaspofunginem musí být znova
zhodnocen.
Po uvedení kaspofunginu na trh byly hlášeny případy Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické
epidermální nekrolýzy (TEN). U pacientů s alergickou kožní reakcí v anamnéze je třeba dbát opatrnosti
(viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukazují, že kaspofungin není inhibitorem žádného enzymu systému cytochromu P(CYP). V klinických studiích kaspofungin neindukoval metabolismus CYP3A4 jiných látek.
Kaspofungin není substrátem P-glykoproteinu a je špatným substrátem enzymů cytochromu P450. Ve
farmakologických a klinických studiích však bylo zjištěno, že dochází k interakci kaspofunginu s jinými
léčivými přípravky (viz dále).

Ve dvou klinických studiích provedených u zdravých dospělých jedinců zvyšoval cyklosporin A (jedna
dávka 4 mg/kg nebo dvě dávky 3 mg/kg v odstupu 12 hodin) AUC kaspofunginu přibližně o 35 %. Tato
zvýšení AUC jsou pravděpodobně výsledkem sníženého vychytávání kaspofunginu játry.
Kaspofungin nezvyšoval plazmatické hladiny cyklosporinu. Při současném podání kaspofunginu a
cyklosporinu došlo k přechodnému zvýšení hodnot jaterních ALT a AST ve výši menší nebo rovnající
se trojnásobku horní hranice normálu (ULN), které vymizelo po ukončení léčby. V retrospektivní studii
se 40 pacienty léčenými kaspofunginem (po uvedení na trh) a cyklosporinem po dobu 1 až 290 dní
(medián 17,5 dne) nebyly pozorovány žádné vážné nežádoucí účinky na játra (viz bod 4.4). Při
současném podávání obou léků je třeba zvážit nutnost pečlivého sledování hodnot jaterních enzymů.

Kaspofungin u zdravých dospělých dobrovolníků snižoval minimální koncentrace takrolimu o 26 %. U
pacientů léčených oběma léky je povinné standardní monitorování koncentrací takrolimu v krvi a
příslušná úprava dávky takrolimu.

Klinické studie u zdravých dospělých dobrovolníků ukazují, že farmakokinetika kaspofunginu není v
klinicky významné míře narušena itrakonazolem, amfotericinem B, mofetil-mykofenolátem,
nelfinavirem ani takrolimem. Kaspofungin neměl vliv na farmakokinetiku amfotericinu B, itrakonazolu,
rifampicinu ani mofetil-mykofenolátu. I když údaje o bezpečnosti jsou omezené, zdá se, že při
současném podávání amfotericinu B, itrakonazolu, nelfinaviru a mofetil-mykofenolátu s kaspofunginem
nejsou žádná zvláštní opatření nutná.

Rifampicin vedl u zdravých dospělých dobrovolníků k 60% zvýšení AUC a 170% zvýšení minimálních
koncentrací kaspofunginu první den současného podávání, pokud bylo podávání obou léků zahájeno
současně. Minimální koncentrace kaspofunginu se při opakovaném podávání postupně snižovaly. Po
dvoutýdenním podávání měl rifampicin omezený účinek na AUC, ale minimální hladiny byly o 30 %
nižší než u dospělých jedinců, kteří dostávali kaspofungin samostatně. Mechanismus interakce by mohl
snad být výsledkem počáteční inhibice a následné indukce transportních proteinů. Podobný účinek lze
očekávat u jiných léčivých přípravků indukujících metabolické enzymy. Omezené množství údajů z
populačních farmakokinetických studií ukazuje, že současné podávání kaspofunginu s induktory
efavirenzem, nevirapinem, rifampicinem, dexamethasonem, fenytoinem nebo karbamazepinem by
mohlo vést ke snížení AUC kaspofunginu. Při současném podávání induktorů metabolických enzymů
je u dospělých pacientů třeba zvýšení denní dávky kaspofunginu na 70 mg po podání 70mg nárazové
dávky zvážit (viz bod 4.2).

Všechny výše popsané studie lékových interakcí u dospělých byly provedeny s denní dávkou 50 mg

nebo 70 mg kaspofunginu. Interakce vyšších dávek kaspofunginu s jinými léčivými přípravky nebyly
formálně hodnoceny.

U pediatrických pacientů výsledky regresních analýz farmakokinetických údajů naznačují, že současné
podávání dexamethasonu s kaspofunginem může vést ke klinicky významným snížením minimálních
koncentrací kaspofunginu. Toto zjištění může ukazovat na to, že u pediatrických pacientů dojde k
podobným snížením navozeným induktory jako u dospělých. Pokud se kaspofungin pediatrickým
pacientům (ve věku 12 měsíců až 17 let) podává společně s induktory metabolismu léčiv, jako je
rifampicin, efavirenz, nevirapin, fenytoin, dexamethason nebo karbamazepin, je nutno podávání
kaspofunginu v dávce 70 mg/m2 denně zvážit (nesmí se přesáhnout skutečná denní dávka 70 mg).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O používání kaspofunginu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné nebo existují jen omezené údaje.
Kaspofungin se nemá během těhotenství používat, pokud to není jednoznačně nutné. Studie na zvířatech
prokázaly vývojovou toxicitu (viz bod 5.3). Ve studiích se zvířaty bylo zjištěno, že kaspofungin prochází
placentární bariérou.


Kojení
Není známo, zda se kaspofungin vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné
farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat ukázaly, že se kaspofungin vylučuje do mléka. Ženy
užívající kaspofungin nesmějí kojit.

Fertilita
Ohledně kaspofunginu nebyly ve studiích na samcích a samicích potkanů žádné účinky na fertilitu
pozorovány (viz bod 5.3). K vyhodnocení vlivu na fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje z klinických
studií.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Byly hlášeny hypersenzitivní reakce (anafylaxe a pravděpodobně histaminem zprostředkované
nežádoucí účinky (viz bod 4.4).

U pacientů s invazivní aspergilózou byl rovněž hlášen plicní edém, syndrom respirační tísně dospělých
(adult respiratory distress syndrome, ARDS) a radiograficky zjištěné infiltráty.

Dospělí pacienti
V klinických studiích dostalo 1 865 dospělých jedinců jednorázové nebo opakované dávky
kaspofunginu: 564 pacientů s febrilní neutropenií (studie empirické terapie), 382 pacientů s invazivní
kandidózou, 228 pacientů s invazivní aspergilózou, 297 pacientů s lokalizovanými kandidózami a jedinců zařazených do studií I. fáze. Ve studii empirické terapie byli pacienti léčeni chemoterapií pro
malignitu a podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk (včetně 39 alogenních
transplantací). Většina pacientů s invazivními kandidózami měla ve studiích zahrnujících pacienty s
prokázanou kandidovou infekcí závažné základní onemocnění či stav (např. hematologickou nebo jinou

malignitu, velký chirurgický výkon v nedávné době, HIV) vyžadující současné podávání několika léků.
Pacienti v nesrovnávací studii s patogenem Aspergillus měli často závažné predisponující postižení nebo
stav (např. transplantaci kostní dřeně nebo periferních kmenových buněk, hematologickou malignitu,
solidní nádor nebo orgánové transplantace) vyžadující současné podávání několika léků.

Flebitida byla často uváděným lokálním nežádoucím účinkem v místě vpichu injekce ve všech
pacientských populacích. Mezi další místní reakce patřily erytém, bolest/bolestivost, svědění, výtoky a
pocity pálení.

Uváděné klinické a laboratorní abnormality u všech dospělých léčených kaspofunginem (celkem 1 780)
byly typicky mírné a vzácně vedly k ukončení léčby.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v průběhu klinických studií s kaspofunginem a po jeho
uvedení na trh:
Třída
orgánového
systému
Časté ( 1/100 až
 1/10)
Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) Není známo
(z dostupných
údajů nelze určit)
Poruchy krve
a lymfatického
systému
snížená koncentrace
hemoglobinu,
snížená hodnota
hematokritu, snížený
počet leukocytů
anémie, trombocytopenie,
koagulopatie, leukopenie, zvýšený
počet eozinofilů, snížený počet
trombocytů, zvýšený počet
trombocytů, snížený počet
lymfocytů, zvýšený počet
leukocytů, snížený počet
neutrofilů

Poruchy
metabolismu
a výživy
hypokalemie hyperhydratace, hypomagnesemie,
anorexie, elektrolytová
dysbalance, hyperglykemie,
hypokalcemie, metabolická
acidóza

Psychiatrické
poruchy
úzkost, dezorientace, insomnie
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy závrať, dysgeuzie, parestezie,
somnolence, tremor, hypestezie

Poruchy oka oční ikterus, rozmazané vidění,
edém očních víček, zvýšená
tvorba slz

Srdeční
poruchy
palpitace, tachykardie, arytmie,
atriální fibrilace, městnavé srdeční
selhání

Cévní poruchy flebitida tromboflebitida, zrudnutí, návaly
horka, hypertenze, hypotenze

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dyspnoe nazální kongesce,
faryngolaryngeální bolest,
tachypnoe, bronchospasmus,
kašel, paroxysmální noční


dušnost, hypoxie, chropy, sípot
Gastrointesti-
nální poruchy
nauzea, průjem,
zvracení
bolest břicha, bolest horní
poloviny břicha, sucho v ústech,
dyspepsie, žaludeční diskomfort,
břišní distenze, ascites, zácpa,
dysfagie, flatulence

Poruchy jater
a žlučových
cest
zvýšené hodnoty
jaterních testů (ALT,
AST, alkalické
fosfatázy v krvi,
konjugovaného
bilirubinu, sérového
bilirubinu)
cholestáza, hepatomegalie,
hyperbilirubinemie, ikterus,
abnormální funkce jater,
hepatotoxicita, jaterní porucha,
zvýšení hodnot gama-
glutamyltransferázy

Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
vyrážka, pruritus,
erytém,
hyperhidróza
erythema multiforme, makulární
exantém, makulopapulární
exantém, svědivý exantém,
kopřivka, alergická dermatitida,
generalizovaný pruritus,
erytematózní exantém,
generalizovaný exantém,
morbiliformní exantém, kožní léze
toxická epidermální
nekrolýza a
Stevens-Johnsonův
syndrom (viz bod
4.4)
Poruchy
svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové
tkáně
artralgie bolest zad, bolest v končetinách,
bolest kostí, svalová slabost,
myalgie

Poruchy ledvin
a močových
cest
renální selhání, akutní renální
selhání

Celkové
poruchy
a reakce
v místě
aplikace
pyrexie, zimnice,
pruritus v místě
infuze
bolest, bolest v místě katétru,
únava, pocit chladu, pocit horka,
erytém v místě infuze, indurace v
místě infuze, bolest v místě infuze,
otok v místě infuze, flebitida v
místě injekce, periferní edém,
citlivost, hrudní diskomfort, bolest
na hrudi, otok obličeje, pocit
změny tělesné teploty, indurace,
extravazace v místě infuze,
podráždění v místě infuze,
flebitida v místě infuze, vyrážka v
místě infuze, kopřivka v místě
infuze, erytém v místě injekce,
edém v místě injekce, bolest v
místě injekce, otok v místě
injekce, malátnost, edém

Vyšetření snížená hladina
draslíku v krvi,
zvýšená hladina kreatininu v krvi,
pozitivní nález erytrocytů v moči,


snížená hladina
albuminu v krvi
snížení hladiny celkové bílkoviny,
přítomnost bílkoviny v moči,
prodloužený protrombinový čas,
zkrácený protrombinový čas,
snížená hladina sodíku v krvi,
zvýšená hladina sodíku v krvi,
snížená hladina vápníku v krvi,
zvýšená hladina vápníku v krvi,
snížené hladiny chloridů v krvi,
zvýšená hladina glukózy v krvi,
snížená hladina hořčíku v krvi,
snížená hladina fosforu v krvi,
zvýšená hladina fosforu v krvi,
zvýšená hladina močoviny v krvi,
prodloužený aktivovaný parciální
tromboplastinový čas, snížená
hladina bikarbonátu v krvi,
zvýšená hladina chloridů v krvi,
zvýšená hladina draslíku v krvi,
zvýšený krevní tlak, snížená
hladina kyseliny močové v krvi,
přítomná krev v moči, abnormální
dýchací šelesty, snížený parciální
tlak oxidu uhličitého, zvýšená
hladina imunosupresiv, zvýšení
INR, nález močových válců v
moči, pozitivní nález leukocytů v
moči a zvýšené pH moči


Kaspofungin byl rovněž hodnocen v dávce 150 mg denně (po dobu až 51 dní) u 100 dospělých pacientů
(viz bod 5.1). Studie porovnávala kaspofungin v dávce 50 mg denně (po 70mg nárazové dávce 1. den)
oproti 150 mg denně při léčbě invazivní kandidózy. V této skupině pacientů byla bezpečnost
kaspofunginu podávaného ve vyšší dávce celkově podobná jako u pacientů, kteří dostávali 50mg denní
dávky. Podíl pacientů se závažnými nežádoucími reakcemi souvisejícími s léčivem nebo s nežádoucími
reakcemi souvisejícími s léčivem, které vedly k ukončení léčby kaspofunginem, byl v obou léčených
skupinách srovnatelný.

Pediatričtí pacienti
Údaje z 5 klinických studií dokončených u 171 pediatrických pacientů naznačují, že celková incidence
klinických nežádoucích účinků (26,3 %; 95% CI –19,9, 33,6) není horší než celková incidence hlášená
u dospělých léčených kaspofunginem (43,1 %; 95% CI – 40,0, 46,2). V porovnání s dospělými pacienty
mají však pediatričtí pacienti pravděpodobně jiný profil nežádoucích účinků. Nejčastějšími klinickými
nežádoucími účinky souvisejícími s léčivem hlášenými u pediatrických pacientů léčených
kaspofunginem byla pyrexie (11,7 %), vyrážka (4,7 %) a bolest hlavy (2,9 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
Třída orgánového systému Velmi časté
(≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až  1/10)


Poruchy krve a lymfatického
systému
zvýšený počet eozinofilů
Poruchy nervového systému bolest hlavy
Srdeční poruchy tachykardie
Cévní poruchy zrudnutí, hypotenze
Poruchy jater a žlučových cest zvýšená hladina jaterních enzymů (AST, ALT)
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
vyrážka, pruritus
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
horečka zimnice, bolest v místě katétru
Vyšetření Snížení hladiny draslíku, hypomagnesemie,
zvýšení hladiny glukózy, snížení hladiny fosforu a
zvýšení hladiny fosforu

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9 Předávkování

Bylo hlášeno neúmyslné podání kaspofunginu v dávce až 400 mg v jednom dni. Tato situace nevedla k
žádným klinicky významným nežádoucím účinkům. Kaspofungin nelze z organismu odstranit dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémovou aplikaci, ATC kód: J02AX04.

Mechanismus účinku
Kaspofungin-acetát je polosyntetická lipopeptidová (echinokandin) sloučenina syntetizovaná z
produktu fermentace Glarea lozoyensis. Kaspofungin-acetát inhibuje syntézu beta (1,3)-D-glukanu,
který je základní složkou buněčné stěny mnoha vláknitých hub a kvasinek. Beta (1,3)-D-glukan není v
buňkách savců přítomen.

Byl prokázán fungicidní účinek kaspofunginu proti kvasinkám Candida. Studie in vitro a in vivo
prokázaly, že expozice plísně Aspergillus kaspofunginu vede k lýze a odumření špiček hrotů a bodů
větvení hyf, kde dochází k růstu a dělení buněk.

Farmakodynamické účinky
Kaspofungin má in vitro účinek proti druhům Aspergillus (Aspergillus fumigatus [n = 75], Aspergillus
flavus [n = 111], Aspergillus niger [n = 31], Aspergillus nidulans [n = 8], Aspergillus terreus [n = 52] a
Aspergillus candidus [n = 3]). Kaspofungin rovněž vykazuje in vitro aktivitu vůči druhům Candida
(Candida albicans [n = 1 032], Candida dubliniensis [n = 100], Candida glabrata [n = 151], Candida

guilliermondii [n = 67], Candida kefyr [n = 62], Candida krusei [n = 147], Candida lipolytica [n = 20],
Candida lusitaniae [n = 80], Candida parapsilosis [n = 215], Candida rugosa [n = 1] a Candida
tropicalis [n = 258]), včetně izolátů s mutacemi v transportních mechanismech vícečetné rezistence a
izolátů se získanou nebo přirozenou rezistencí na flukonazol, amfotericin B a 5-flucytosin. Testování
citlivosti se provádělo podle modifikace metody M38-A2 (pro rod Aspergillus) a metody M27-A3 (pro
rod Candida) Institutu pro klinické a laboratorní standardy (Clinical and Laboratory Standards Institute
– CLSI, dříve znám pod názvem Národní výbor pro klinické laboratorní standardy, NCCLS).

EUCAST stanovila standardizované techniky testování citlivosti kvasinek. Hraniční koncentrace pro
kaspofungin nebyly EUCAST dosud stanoveny, a to v důsledku významného mezilaboratorního
kolísání hodnot MIC pro kaspofungin. V rámci hraničních koncentrací mají být izoláty rodu Candida,
které jsou citlivé na anidulafungin stejně jako na mikafungin, považovány za citlivé i ke kaspofunginu.
Podobně izoláty C. parapsilosis, středně citlivé k anidulafunginu a mikafunginu, lze považovat za
středně citlivé i ke kaspofunginu.

Mechanismus rezistence
U malého počtu pacientů byly během léčby zjištěny izoláty kandidy se sníženou vnímavostí na
kaspofungin (za použití standardizovaných testovacích technik schválených CLSI byly hlášeny MIC
kaspofunginu > 2 mg/l tj. 4–30násobný vzestup MIC). Zjištěný mechanismus rezistence spočíval v
mutacích genů FKS1 a/nebo FKS2 (pro C. glabrata). Tyto případy byly spojeny se špatnými klinickými
výsledky.

Byl zjištěn rozvoj rezistence in vitro na kaspofungin u rodu Aspergillus. Při omezených klinických
zkušenostech byla pozorována rezistence na kaspofungin u pacientů s invazivní aspergilózou.
Mechanismus rezistence není znám. Incidence rezistence na kaspofungin u různých klinických izolátů
Aspergillus je vzácná. U Candida byla rezistence na kaspofungin pozorována, ale výskyt se může lišit
podle druhů nebo regionu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Invazivní kandidóza u dospělých pacientů: do zahajovací srovnávající studie kaspofungin a amfotericin
B při léčbě invazivní kandidózy bylo zařazeno 239 pacientů. Dvacet čtyři pacienti mělo neutropenii.
Nejčastějšími diagnózami byly infekce krevního oběhu (kandidemie) 77 %, n = 186) a peritonitida
vyvolaná druhy Candida (8 %, n = 19); pacienti s endokarditidou, osteomyelitidou nebo meningitidou,
vyvolanými druhy Candida, byli z této studie vyloučeni. Kaspofungin byl po 70mg nárazové dávce
podáván v dávce 50 mg jednou denně, zatímco amfotericin B byl podáván v dávkách 0,6–0,7 mg/kg/den
pacientům bez neutropenie nebo v dávkách 0,7–1,0 mg/kg/den pacientům s neutropenií. Průměrná délka
intravenózní terapie byla 11,9 dne, s rozmezím 1 až 28 dní. Příznivá odpověď byla definována jako
ústup symptomů i mikrobiologické vyléčení kandidózy. Do primární analýzy účinnosti (analýza MITT),
hodnotící odpověď na konci studie s i.v. terapií, bylo zařazeno 224 pacientů; poměr příznivé odpovědi
na léčbu invazivní kandidózy byl u kaspofunginu (73 % [80/109]) a u amfotericinu B (62 % [71/115])
srovnatelný [% rozdíl 12,7 (95,6% interval spolehlivosti –0,7, 26,0)]. U pacientů s kandidemií byl poměr
příznivé odpovědi na konci studie s i.v. terapií v primární analýze účinnosti (analýza MITT) u
kaspofunginu (72 % [66/92] a u amfotericinu B (63 % [59/94] srovnatelný [% rozdíl 10,0 (95,0%
interval spolehlivosti – 4,5, 24,5)]. Údaje u pacientů s místy infekce mimo krevní řečiště byly
omezenější. Poměr příznivé odpovědi u pacientů s neutropenií byl 7/14 (50 %) ve skupině s
kaspofunginem a 4/10 (40 %) ve skupině s amfotericinem B. Tyto omezené údaje jsou podpořeny
výstupy studie empirické terapie.

Ve druhé studii dostávali pacienti s invazivní kandidózou denní dávky kaspofunginu 50 mg/den (po

70mg nárazové dávce 1. den) nebo kaspofungin v dávce 150 mg/den (viz bod 4.8). V této studii byla
dávka kaspofunginu podávána po dobu 2 hodin (místo obvyklého jednohodinového podávání). Do
studie nebyli zařazeni pacienti s podezřením na endokarditidu, meningitidu nebo osteomyelitidu
vyvolanou druhy Candida. Jelikož šlo o studii primární terapie, nebyli zařazeni ani pacienti, kteří byli
refrakterní na předchozí léčbu antimykotiky.
Rovněž byl omezen počet pacientů s neutropenií zařazených do této studie (8,0 %). Účinnost byla v této
studii sekundárním kritériem hodnocení. Do analýzy účinnosti byli zařazeni pacienti, kteří vyhověli
kritériím pro zařazení a kteří dostali jednu nebo více dávek hodnocené terapie kaspofunginem. Výskyt
příznivé celkové odpovědi na konci léčby kaspofunginem byl v obou léčených skupinách podobný: % (73/102) u skupiny léčené kaspofunginem v dávce 50 mg a 78 % (74/95) u skupiny léčené
kaspofunginem v dávce 150 mg (rozdíl 6,3 % [95% CI – 5,9, 18,4]).

Invazivní aspergilóza u dospělých pacientů: do otevřené nesrovnávací studie s cílem zhodnotit
bezpečnost, snášenlivost a účinnost kaspofunginu bylo zařazeno 69 dospělých pacientů (ve věku 18 až
80 let) s invazivní aspergilózou. Pacienti museli být buď refrakterní (progrese onemocnění nebo
neúspěšnost zlepšení jinými antimykotickými terapiemi podávanými po dobu alespoň 7 dní) (84 %
zařazených pacientů), nebo trpěli nesnášenlivostí (16 % zařazených pacientů) jiných standardních
antimykotických terapií. Většina pacientů měla základní onemocnění (hematologická malignita [n =
24], alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace kmenových buněk [n = 18], orgánová
transplantace [n = 8], solidní nádor [n = 3] nebo jiná onemocnění [n = 10]). Pro stanovení diagnózy
invazivní aspergilózy a odpovědi na terapii byly použity přesné definice vytvořené podle kritérií skupiny
pro studium mykóz (příznivá odpověď vyžadovala klinicky významné zlepšení radiogramů, jakož i
známek a symptomů). Průměrná doba trvání terapie byla 33,7 dne, s rozmezím 1 až 162 dní. Nezávislý
sbor odborníků zjistil, že 41 % (26/63) pacientů, kteří dostali minimálně jednu dávku kaspofunginu,
mělo příznivou odpověď. U pacientů s více než 7denní aplikací kaspofunginu jich u 50 % (26/52) byla
odpověď příznivá. Četnost příznivých odpovědí u pacientů buď refrakterních, nebo nesnášejících
předchozí terapie byla 36 % (19/53) a 70 % (7/10) (v uvedeném pořadí). I když dávky předchozí
antimykotické léčby u 5 pacientů zařazených jako nereagujících na léčbu byly nižší než dávky často
podávané při invazivní aspergilóze, byla četnost pozitivní odpovědi během terapie kaspofunginem u
těchto pacientů podobná hodnotám pozorovaným u zbývajících pacientů nereagujících na léčbu (versus 17/48, v uvedeném pořadí). Podíl odpovědi u pacientů s plicním onemocněním a s
extrapulmonálním onemocněním byl 47 % (21/45) a 28 % (5/18), v uvedeném pořadí. U pacientů s
extrapulmonálním onemocněním 2 z 8 pacientů se současným jednoznačným, pravděpodobným nebo
možným postižením CNS vykazovali příznivou odpověď.

Empirická terapie dospělých pacientů s horečkou a neutropenií: do klinické studie bylo zařazeno
celkem 1 111 pacientů s perzistentní horečkou a s neutropenií, kteří byli léčeni buď kaspofunginem v
dávce 50 mg jednou denně po 70mg nasycovací dávce, nebo lipozomálním amfotericinem B v dávce
3,0 mg/kg/den. Vhodní pacienti podstoupili chemoterapii pro malignitu nebo transplantaci kmenových
hematopoetických buněk a při výchozím vyšetření u nich byla zjištěna neutropenie (< 500 buněk/mmpo dobu 96 hodin) a horečka (> 38,0 °C) nereagující na ≥ 96hodinovou parenterální antibakteriální
léčbu. Pacienti měli být léčeni po dobu až 72 hodin od ústupu neutropenie, maximálně po dobu 28 dní.
Pacienty s prokázanou mykotickou infekcí však bylo možno léčit déle. Pokud byl lék dobře snášen, ale
horečka u pacienta přetrvávala a klinický stav se po 5 dnech léčby zhoršil, bylo možno dávkování
zkoušeného léku zvýšit na 70 mg/den kaspofunginu (13,3 % léčených pacientů) nebo na 5,0 mg/kg/den
lipozomálního amfotericinu B (14,3 % léčených pacientů). Do primární modifikované analýzy účinnosti
celkové příznivé odpovědi u všech pacientů přiřazených k léčbě (Modified Intention-To-Treat – MITT)
bylo zařazeno 1 095 pacientů; kaspofungin (33,9 %) byl stejně účinný jako lipozomální amfotericin B
(33,7 %) [% rozdílu 0,2 (95,2% interval spolehlivosti – 5,6, 6,0)]. Celkově příznivá odpověď vyžadovala
splnění všech 5 kritérií: (1) úspěšná léčba jakékoli vstupní mykotické infekce (kaspofungin 51,9 %

[14/27], lipozomální amfotericin B 25,9 % [7/27]), (2) žádné nové mykotické infekce s náhlým
rozvojem (breakthrough) infekce během podávání zkoušeného přípravku nebo do 7 dnů po ukončení
léčby (kaspofungin 94,8 % [527/556], lipozomální amfotericin B 95,5 % [515/539]), (3) přežívání po
dobu 7 dní po ukončení terapie v klinické studii (kaspofungin 92,6 % [515/556], lipozomální amfotericin
B 89,2 % [481/539]), (4) absence nutnosti vysazení zkoušeného léku kvůli toxicitě spojené s přípravkem
nebo kvůli nedostatečné účinnosti (kaspofungin 89,7 % [499/556], lipozomální amfotericin B 85,5 %
[461/539]) a (5) ústup horečky během trvání neutropenie (kaspofungin 41,2 % [229/556], lipozomální
amfotericin B 41,4 % [223/539]). Poměr odpovědí na kaspofungin a lipozomální amfotericin B u
vstupních infekcí vyvolaných rodem Aspergillus byl v uvedeném pořadí 41,7 % (5/12) a 8,3 % (1/12) a
u infekcí vyvolaných rodem Candida 66,7 % (8/12) a 41,7 % (5/12). U pacientů ve skupině s
kaspofunginem došlo k novému náhlému rozvoji infekcí (breakthrough) vyvolaných následujícími
pouze ojediněle se vyskytujícími kvasinkami a plísněmi: Trichosporon spp. (1), Fusarium spp. (1),
Mucor spp. (1) a Rhizopus spp. (1).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost kaspofunginu byly u pediatrických pacientů ve věku 3 měsíce až 17 let
hodnoceny ve dvou prospektivních multicentrických klinických hodnoceních. Uspořádání studie,
diagnostická kritéria a kritéria k vyhodnocení účinnosti byly podobné jako v odpovídajících studiích u
dospělých pacientů (viz bod 5.1).

První studie, která zahrnovala 82 pacientů ve věku od 2 do 17 let, byla randomizovanou, dvojitě
zaslepenou studií porovnávající kaspofungin (50 mg/m2 i.v. jednou denně po nárazové dávce 70 mg/mpodané první den, dávka nesměla přesáhnout 70 mg denně) s lipozomálním amfotericinem B (3 mg/kg
i.v. denně) v léčebném uspořádání v poměru 2 : 1 (56 léčených kaspofunginem, 26 lipozomálním
amfotericinem B) jako empirickou léčbou pediatrických pacientů s přetrvávající horečkou a s
neutropenií. Celková četnost úspěšnosti podle modifikované analýzy výsledků všech randomizovaných
subjektů, upravená podle úrovně rizikovosti, byla následující: 46,6 % (26/56) u kaspofunginu a 32,2 %
(8/25) u lipozomálního amfotericinu B.

Druhá studie byla prospektivní, otevřená, bez komparátoru, která hodnotila bezpečnost a účinnost
kaspofunginu u pediatrických pacientů (ve věku 6 měsíců až 17 let) trpících invazivní kandidózou,
ezofageální kandidózou a invazivní aspergilózou (jako záchranná léčba). Bylo zařazeno 49 pacientů,
kterým byl kaspofungin podáván v dávce 50 mg/m2 i.v. jednou denně po aplikaci nárazové dávky mg/m2 první den (dávka nesměla přesáhnout 70 mg denně), z nichž 48 bylo zařazeno do modifikované
analýzy všech pacientů přiřazených k léčbě (MITT). Z nich 37 mělo invazivní kandidózu, 10 invazivní
aspergilózu a 1 ezofageální kandidózu. Podle indikace byla četnost příznivých odpovědí na konci léčby
kaspofunginem podle modifikované analýzy u všech pacientů přiřazených k léčbě (MITT) následující:
81 % (30/37) u invazivní kandidózy, 50 % (5/10) u invazivní aspergilózy a 100 % (1/1) u ezofageální
kandidózy.

V dvojitě zaslepené, randomizované (2:1) komparátorem kontrolované studii u novorozenců a kojenců
do 3 měsíců věku s invazivní kandidózou (potvrzenou kultivací), byly bezpečnost, snášenlivost a
účinnost kaspofunginu (2 mg/kg/denně, i.v. po dobu 2 hodin) porovnány s amfotericinem
B-deoxycholátem (1 mg/kg/denně). Studie byla předčasně ukončena kvůli nedostatečnému náboru do
studie, randomizováno bylo pouze 51 pacientů. Poměr pacientů bez mykózy dva týdny po podání
přípravku kaspofungin (71 %) byl v léčené skupině podobný, jako v léčené skupině, které byl podán
amfotericin B-deoxycholát (68,8 %). Na základě této studie nemůže být doporučeno dávkování pro
novorozence a kojence.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce
Kaspofungin se ve velké míře váže na albumin. Nenavázaná frakce kaspofunginu v plazmě tvoří od 3,% u zdravých dobrovolníků až po 7,6 % u pacientů s invazivní kandidózou. V plazmatické
farmakokinetice kaspofunginu sehrává významnou úlohu distribuce, která v dispozičních fázích alfa a
beta představuje rychlost regulující krok. Distribuce do tkání dosáhla maxima za 1,5 až 2 dny po podání
dávky, kdy 92 % dávky bylo rozděleno do tkání. Ve formě mateřské látky se do plazmy pravděpodobně
vrací pouze malá frakce kaspofunginu vychytaná tkáněmi. Proto k eliminaci dochází při absenci
distribuční rovnováhy, přičemž skutečný odhad distribučního objemu kaspofunginu v současnosti není
možné stanovit.

Biotransformace
Kaspofungin podstupuje spontánní degradaci na sloučeninu s otevřeným řetězcem. Další metabolismus
zahrnuje hydrolýzu peptidů a N-acetylaci. Dva intermediární produkty, které vznikají během degradace
kaspofunginu na sloučeninu s otevřeným řetězcem, tvoří kovalentní adukty s plazmatickými proteiny,
což vede v malé míře ke vzniku ireverzibilní vazby na plazmatické proteiny.

Studie in vitro ukázaly, že kaspofungin není inhibitorem enzymů 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ani 3Acytochromu P450. V klinických studiích kaspofungin ani neindukoval, ani neinhiboval metabolismus
jiných léčivých přípravků zprostředkovaný CYP3A4. Kaspofungin není substrátem P-glykoproteinu a
je špatným substrátem enzymů cytochromu P450.

Eliminace
Eliminace kaspofunginu z plazmy je pomalá s clearance 10–12 ml/min. Koncentrace v plazmě klesá
polyfázickým způsobem po jednorázové jednohodinové intravenózní infuzi. Krátká alfa fáze nastává
bezprostředně po infuzi a je následována beta fází s poločasem 9–11 hodin. Dále se objevuje gama fáze
s poločasem 45 hodin. Distribuce, spíše než exkrece nebo metabolismus, je dominantním mechanismem,
který ovlivňuje plazmatickou clearance.

Přibližně 75 % radioaktivní dávky bylo opětovně získáno během 27 dní: 41 % v moči a 34 % ve stolici.
Vylučování nebo metabolismus kaspofunginu v prvních 30 hodinách po podání je minimální.
Vylučování je pomalé a terminální poločas radioaktivity byl 12 až 15 dní. Malé množství kaspofunginu
se vylučuje močí v nezměněné podobě (přibližně 1,4 % dávky).
Kaspofungin vykazuje středně nelineární farmakokinetiku se zvýšeným hromaděním při zvyšování
dávky a závislost na dávce z hlediska doby do dosažení ustáleného stavu při opakovaném podávání.

Zvláštní populace
Zvýšená expozice kaspofunginu byla pozorována u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin a s
lehkou poruchou funkce jater, u žen a u starších jedinců. Obecně je zvýšení středně intenzivní a není
natolik velké, aby bylo nutno dávku upravovat. U dospělých pacientů se středně těžkou poruchou funkce
jater nebo u pacientů s vyšší tělesnou hmotností může být potřeba úpravy dávky (viz dále).

Tělesná hmotnost: V populační farmakokinetické analýze dospělých pacientů s kandidózou se ukázalo,
že tělesná hmotnost ovlivňuje farmakokinetiku kaspofunginu. Plazmatické koncentrace se se
zvyšováním hmotnosti snižovaly. Předpokládá se, že průměrná expozice u dospělého pacienta s
hmotností 80 kg je asi o 23 % nižší než u dospělého pacienta s hmotností 60 kg (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater: U dospělých pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se AUC

zvýšila o 20 %, resp.75 % . S těžkou poruchou funkce jater u dospělých pacientů a u pediatrických
pacientů s jakýmkoli stupněm poruchy funkce jater nejsou žádné klinické zkušenosti. Ve studii s
opakovanými dávkami se ukázalo, že snížení denní dávky na 35 mg u dospělých pacientů se středně
těžkou poruchou jaterní funkce vedlo k hodnotám AUC podobným jako u dospělých jedinců s normální
funkcí jater, kteří dostávali standardní léčbu (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin: V klinické studii s jednorázovou dávkou 70 mg byla farmakokinetika
kaspofunginu podobná u dospělých dobrovolníků s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
50–80 ml/min) a kontrolních jedinců. Středně těžká (clearance kreatininu 31–49 ml/min), těžká
(clearance kreatininu 5–30 ml/min) a terminální (clearance kreatininu < 10 ml/min a závislost na
dialýze) porucha funkce ledvin středně zvýšila plazmatické koncentrace kaspofunginu po podání
jednorázové dávky (rozmezí 30–49 % pro AUC). U dospělých pacientů s invazivní kandidózou,
ezofageální kandidózou nebo invazivní aspergilózou, kteří dostali opakovaně kaspofungin v denní
dávce, se neprojevil žádný významný účinek mírné až pokročilé poruchy funkce ledvin na koncentraci
kaspofunginu. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat. Kaspofungin
nelze odstraňovat dialýzou, takže po hemodialýze není nutné doplňující podání.

Pohlaví: Plazmatické koncentrace kaspofunginu byly v průměru o 17–38 % vyšší u žen než u mužů.

Starší pacienti: Středně významné zvýšení AUC (28 %) a C24h (32 %) bylo pozorováno u starších mužů
na rozdíl od mladých mužů. U pacientů léčených empiricky nebo u pacientů s invazivní kandidózou byl
podobný malý vliv věku pozorován u starších pacientů ve srovnání s mladšími pacienty.

Rasa: Farmakokinetická data pacientů neprokázala žádné klinicky významné odlišnosti ve
farmakokinetice kaspofunginu u bělochů, černochů, Hispánců a mesticů.

Pediatričtí pacienti:
U dospívajících (ve věku 12 až 17 let), kterým byl kaspofungin podáván v dávce 50 mg/m2 denně
(maximálně 70 mg denně), byla AUC0-24 hod kaspofunginu v plazmě obecně srovnatelná s AUC
pozorovanou u dospělých, kterým byl kaspofungin podáván v dávce 50 mg denně. Všem dospívajícím
byly podávány dávky > 50 mg denně, přičemž ve skutečnosti 6 z 8 dostalo maximální dávku 70 mg/den.
Plazmatické koncentrace kaspofunginu byly u těchto dospívajících v porovnání s dospělými, kterým
bylo podáváno 70 mg denně, což je dávka podávaná dospívajícím nejčastěji, sníženy.

U dětí (ve věku 2 roky až 11 let), kterým byl kaspofungin podáván v dávce 50 mg/m2 denně (maximálně
70 mg denně), byla AUC0-24 hod kaspofunginu v plazmě po opakovaných dávkách srovnatelná s AUC u
dospělých, kterým byla podávána dávka kaspofunginu 50 mg/den.

U malých dětí a batolat (ve věku 12 až 23 měsíců), kterým byl kaspofungin podáván v dávce 50 mg/mdenně (maximálně 70 mg denně), byla AUC0-24 hod kaspofunginu v plazmě po opakovaných dávkách
srovnatelná s AUC u dospělých, kterým byla podávána dávka kaspofunginu 50 mg/den, a s AUC starších
dětí (ve věku 2 až 11 let), kterým byla podána dávka 50 mg/m2 denně.

Celkově platí, že dostupné farmakokinetické údaje a údaje o účinnosti a bezpečnosti jsou pro pacienty
ve věku 3 až 10 měsíců omezené. Farmakokinetické údaje od jednoho 10měsíčního dítěte, kterému byla
podávána dávka 50 mg/m2 denně, ukázaly hodnotu AUC0-24 hod ve stejném rozmezí, jako byla
pozorována u starších dětí a dospělých při dávce 50 mg/m2, resp. dávce 50 mg, zatímco
u jednoho 6měsíčního dítěte, kterému byla podávána dávka 50 mg/m2, byla AUC0-24 hod o něco vyšší.

U novorozenců a dětí do 3 měsíců věku, kterým byl kaspofungin podáván v dávce 25 mg/m2 denně (což
odpovídá průměrné hodnotě denní dávky 2,1 mg/kg), byly maximální koncentrace kaspofunginu
(C1 hod) a minimální koncentrace kaspofunginu (C24 hod) po opakovaných dávkách srovnatelné s
koncentracemi pozorovanými u dospělých, kterým byl kaspofungin podáván v dávce 50 mg denně.
První den byla u těchto novorozenců a dětí ve vztahu k dospělým C1 hod srovnatelná a C24 hod mírně
zvýšená (36 %). Nicméně jak u C1 hod (geometrický průměr 4. den 11,73 μg/ml, rozpětí
2,63 až 22,05 μg/ml), tak u C24 hod (geometrický průměr 4. den 3,55 μg/ml, rozpětí 0,13 až 7,17 μg/ml)
byla pozorována variabilita. Měření AUC0-24 hod nebyla v této studii provedena kvůli řídkému odběru
vzorků plazmy. Nutno poznamenat, že účinnost a bezpečnost kaspofunginu nebyla u novorozenců a
dětí do 3 měsíců věku odpovídajícím způsobem v prospektivních klinických studiích studována.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity s opakovanými dávkami u potkanů a opic s použitím dávek až 7–8 mg/kg podávaných
intravenózně prokázaly reakce v místech aplikace injekce u potkanů a opic, známky uvolňování
histaminu u potkanů a důkazy nežádoucích účinků na játra opic. Studie vývojové toxicity u potkanů
prokázaly, že kaspofungin vede k poklesu tělesné hmotnosti plodu a ke zvýšení incidence neúplné
osifikace obratlů, sternebra a kostí lebky po dávce 5 mg/kg, která byla spojena s nežádoucími účinky u
matek, jako byly známky uvolňování histaminu u březích potkaních samic. Bylo pozorováno i zvýšení
incidence krčních žeber. Ve zkouškách in vitro byl kaspofungin negativní z hlediska potenciální
genotoxicity, jakož i u chromozomálního testu kostní dřeně in vivo u myší. Nebyly provedeny žádné
dlouhodobé studie se zvířaty s cílem hodnocení kancerogenního potenciálu. U kaspofunginu nebyly ve
studiích prováděných na samcích a samicích potkanů až do dávky 5 mg/kg/den pozorovány žádné
účinky na fertilitu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sacharóza
Mannitol
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Oxid uhličitý (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Nemísit s rozpouštědly obsahujícími glukózu, protože přípravek Caspofungin Olikla není v
rozpouštědlech obsahujících glukózu stabilní. S ohledem na neexistenci studií kompatibility se tento
léčivý přípravek nesmí mísit s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Rekonstituovaný koncentrát: je nutno jej použít okamžitě. Údaje o stabilitě ukazují, že koncentrát pro
infuzní roztok lze uchovávat po dobu maximálně 24 hodin, pokud se injekční lahvička uchovává při
teplotě do 25 °C a rekonstituuje se vodou pro injekci.

Naředěný infuzní roztok pro pacienta: je nutno jej použít okamžitě. Údaje o stabilitě ukazují, že

přípravek lze použít během 24 hodin, pokud se uchovává při teplotě do 25 °C, nebo během 48 hodin,
pokud se i.v. infuzní vak (lahev) uchovává v chladničce (2 °C – 8 °C) a obsah se rozpouští v roztoku
chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %) nebo 2,25 mg/ml (0,225 %) pro infuzi nebo v
Ringerově laktátovém roztoku.

Přípravek Caspofungin Olikla neobsahuje žádné konzervační látky. Z mikrobiologického hlediska má
být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po
otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin
při 2 °C – 8 °C, pokud rekonstituce a naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných
aseptických podmínek.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřené injekční lahvičky: uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).
Podmínky uchovávání po rekonstituci a naředění léčivého přípravku viz bod 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení

Caspofungin Olikla 50 mg:
10ml lahvička ze skla třídy I s bromobutylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s červeným plastovým
odtrhovacím víčkem.


Caspofungin Olikla 70 mg:
10ml lahvička ze skla třídy I s brombutylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s oranžovým plastovým
odtrhovacím víčkem.

Dodává se v balení po 1 injekční lahvičce.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituce přípravku Caspofungin Olikla
NEPOUŽÍVEJTE ŽÁDNÁ ROZPOUŠTĚDLA OBSAHUJÍCÍ GLUKÓZU, protože přípravek
Caspofungin Olikla není v rozpouštědlech obsahujících glukózu stabilní. NESMÍCHÁVEJTE ANI
NEPODÁVEJTE PŘÍPRAVEK CASPOFUNGIN OLIKLA SOUČASNĚ S JINÝMI LÉKY V INFUZI,
protože nejsou k dispozici žádné údaje o kompatibilitě přípravku Caspofungin Olikla s jinými
intravenózními látkami, aditivy nebo léčivými přípravky. Infuzní roztok zkontrolujte zrakem, zda
neobsahuje částečky nebo není zvláštně zbarven.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Caspofungin Olikla 50 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

NÁVOD K POUŽITÍ U DOSPĚLÝCH PACIENTŮ

Krok 1 Rekonstituce přípravku v klasických injekčních lahvičkách
K rekonstituci prášku je nutno injekční lahvičku přenést do pokojové teploty a za aseptických podmínek

přidat vodu pro injekci v objemu 10,5 ml. Koncentrace rekonstituovaného roztoku v injekční lahvičce
bude 5,2 mg/ml.

Bílý až bělavý kompaktní lyofilizovaný prášek se úplně rozpustí. Mírně míchejte, dokud nezískáte čirý
roztok. U rekonstituovaných roztoků je nutno vizuálně zkontrolovat případnou přítomnost částic nebo
změnu barvy. Rekonstituovaný roztok lze uchovávat po dobu až 24 hodin při teplotě do 25 °C.

Krok 2 Přidání rekonstituovaného přípravku Caspofungin Olikla k infuznímu roztoku pacienta
Rozpouštědla pro konečný infuzní roztok jsou: roztok chloridu sodného pro injekci nebo Ringerův
laktátový roztok. Infuzní roztok se připravuje přidáním příslušného množství rekonstituovaného
koncentrátu (jak ukazuje tabulka dále) do 250ml infuzního vaku nebo lahve za aseptických podmínek.
Je-li to z lékařského hlediska nutné, lze použít zmenšený infuzní objem 100 ml pro denní dávky 50 mg
nebo 35 mg. Roztok nepoužívejte, je-li zakalený nebo pokud se vysrážel.


PŘÍPRAVA INFUZNÍHO ROZTOKU PRO DOSPĚLÉ

DÁVKA* Objem rekonstituovaného
přípravku Caspofungin
Olikla pro převod do vaku
nebo lahve pro
intravenózní infuzi
Standardní příprava
(rekonstituovaný
přípravek
Caspofungin Olikla
přidaný do 250 ml)
s konečnou
koncentrací
Zmenšený infuzní objem
(rekonstituovaný
přípravek Caspofungin
Olikla přidaný do 100 ml)
s konečnou koncentrací
50 mg 10 ml 0,20 mg/ml -
50 mg při
zmenšeném
objemu
10 ml - 0,47 mg/ml
35 mg při středně
těžké poruše
funkce jater
ml 0,14 mg/ml
35 mg při středně
těžké poruše
funkce jater
(z jedné 50mg
injekční
lahvičky) při
zmenšeném
objemu
ml - 0,34 mg/ml
*Při rekonstituci obsahu všech injekčních lahviček je nutno používat množství 10,5 ml.

NÁVOD K POUŽITÍ U PEDIATRICKÝCH PACIENTŮ

Výpočet plochy povrchu těla (BSA) pro pediatrické dávkování
Před přípravou infuze vypočítejte plochu povrchu těla pacienta za pomoci následujícího vzorce
(Mostellerův vzorec):


Příprava infuze pro dávku 70 mg/m2 pro pediatrické pacienty ve věku > 3 měsíce (za využití 50mg
injekční lahvičky)

1. Stanovte skutečnou nárazovou dávku, která se má použít u pediatrického pacienta, za pomoci
plochy povrchu těla pacienta (vypočteno dle výše uvedeného postupu) a následující rovnice:
BSA (m2) x 70 mg/m2 = nárazová dávka
Maximální nárazová dávka první den nesmí přesáhnout 70 mg bez ohledu na to, jaká dávka byla
pro pacienta vypočítána.
2. Injekční lahvičku přípravku Caspofungin Olikla vyjmutou z chladničky nechte ohřát na
pokojovou teplotu.
3. Asepticky přidejte 10,5 ml vody pro injekci.a Tento rekonstituovaný roztok lze uchovávat po
dobu až 24 hodin při teplotě do 25 °C nebo nižší.b Tím se v injekční lahvičce získá konečná
koncentrace kaspofunginu 5,2 mg/ml.
4. Z injekční lahvičky odeberte objem léčivého přípravku rovný vypočtené nárazové dávce (krok
1). Tento objem (ml)c rekonstituovaného přípravku Caspofungin Olikla asepticky přeneste do
i.v. vaku (nebo lahve) obsahujícího 250 ml 0,9%, 0,45% nebo 0,225% roztoku chloridu sodného
na injekci nebo Ringerova laktátového roztoku na injekci. Alternativně lze objem (ml)c
rekonstituovaného přípravku Caspofungin Olikla přidat do zmenšeného objemu 0,9%; 0,45%
nebo 0,225% roztoku chloridu sodného na injekci nebo Ringerova laktátového roztoku na
injekci tak, aby nebyla překročena konečná koncentrace 0,5 mg/ml. Tento infuzní roztok se musí
použít do 24 hodin, pokud se uchovává při teplotě do 25 °C nebo nižší, nebo do 48 hodin, pokud
se uchovává v chladničce při teplotě 2 °C – 8 °C.

Příprava infuze pro dávku 50 mg/m2 pro pediatrické pacienty ve věku > 3 měsíce (za využití 50mg
injekční lahvičky)

1. Stanovte skutečnou udržovací dávku, která se má použít u pediatrického pacienta, za pomoci
plochy povrchu těla pacienta (vypočteno dle výše uvedeného postupu) a následující rovnice:
BSA (m2) x 50 mg/m2 = denní udržovací dávka
Denní udržovací dávka nesmí přesáhnout 70 mg bez ohledu na to, jaká dávka byla pro pacienta
vypočítána.
2. Injekční lahvičku přípravku Caspofungin Olikla vyjmutou z chladničky nechte ohřát na
pokojovou teplotu.
3. Asepticky přidejte 10,5 ml vody pro injekci.a Tento rekonstituovaný roztok lze uchovávat po
dobu až 24 hodin při teplotě do 25 °C nebo nižší.b Tím se v injekční lahvičce získá konečná
koncentrace kaspofunginu 5,2 mg/ml.
4. Z injekční lahvičky odeberte objem léčivého přípravku rovný vypočtené denní udržovací dávce
(krok 1). Tento objem (ml)c rekonstituovaného přípravku Caspofungin Olikla asepticky přeneste
do i.v. vaku (nebo lahve) obsahujícího 250 ml 0,9%, 0,45% nebo 0,225% roztoku chloridu
sodného na injekci nebo Ringerova laktátového roztoku na injekci. Alternativně lze objem (ml)c
rekonstituovaného přípravku Caspofungin Olikla přidat do zmenšeného objemu 0,9%; 0,45%
nebo 0,225% roztoku chloridu sodného na injekci nebo Ringerova laktátového roztoku na
injekci tak, aby nebyla překročena konečná koncentrace 0,5 mg/ml. Tento infuzní roztok se
musí použít do 24 hodin, pokud se uchovává při teplotě do 25 °C, nebo do 48 hodin, pokud se
uchovává v chladničce při teplotě 2 °C – 8 °C.
Poznámky k přípravě:
a. Bílý až bělavý koláč se zcela rozpustí. Mírně promíchávejte, dokud nezískáte čirý roztok.
b. Rekonstituovaný roztok během rekonstituce a před podáním infuze vizuálně zkontrolujte na
přítomnost pevných částic nebo změnu barvy. Roztok nepoužívejte, pokud je zakalen nebo
došlo ke vzniku sraženiny.





Caspofungin Olikla 70 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

NÁVOD K POUŽITÍ U DOSPĚLÝCH PACIENTŮ

Krok 1 Rekonstituce přípravku v klasických injekčních lahvičkách
K rekonstituci prášku je nutno injekční lahvičku přenést do pokojové teploty a za aseptických podmínek
přidat vodu pro injekci v objemu 10,5 ml. Koncentrace rekonstituovaného roztoku v injekční lahvičce
bude 7,2 mg/ml.

Bílý až bělavý kompaktní lyofilizovaný prášek se úplně rozpustí. Mírně míchejte, dokud nezískáte čirý
roztok. U rekonstituovaných roztoků je nutno vizuálně zkontrolovat případnou přítomnost částic nebo
změnu barvy. Rekonstituovaný roztok lze uchovávat po dobu až 24 hodin při teplotě do 25 °C.

Krok 2 Přidání rekonstituovaného přípravku Caspofungin Olikla k infuznímu roztoku pacienta
Rozpouštědla pro konečný infuzní roztok jsou: roztok chloridu sodného pro injekci nebo Ringerův
laktátový roztok. Infuzní roztok se připravuje přidáním příslušného množství rekonstituovaného
koncentrátu (jak ukazuje tabulka dále) do 250ml infuzního vaku nebo lahve za aseptických podmínek.
Je-li to z lékařského hlediska nutné, lze použít zmenšený infuzní objem 100 ml pro denní dávky 50 mg
nebo 35 mg. Roztok nepoužívejte, je-li zakalený nebo pokud se vysrážel.


PŘÍPRAVA INFUZNÍHO ROZTOKU PRO DOSPĚLÉ

DÁVKA* Objem rekonstituovaného
přípravku Caspofungin
Olikla pro převod do vaku
nebo lahve pro
intravenózní infuzi
Standardní příprava
(rekonstituovaný
přípravek
Caspofungin Olikla
přidaný do 250 ml)
s konečnou
koncentrací
Zmenšený infuzní objem
(rekonstituovaný
přípravek Caspofungin
Olikla přidaný do 100 ml)
s konečnou koncentrací
70 mg 10 ml 0,28 mg/ml Nedoporučuje se.
70 mg (ze dvou
50mg injekčních
lahviček)**
14 ml 0,28 mg/ml Nedoporučuje se.
35 mg při středně
těžké poruše
funkce jater
(z jedné 70mg
injekční
lahvičky)
ml 0,14 mg/ml 0,34 mg/ml
* Při rekonstituci obsahu všech injekčních lahviček je nutno používat množství 10,5 ml.
** Jestliže není k dispozici 70mg injekční lahvička, může být 70mg dávka připravena ze dvou 50mg
injekčních lahviček.


NÁVOD K POUŽITÍ U PEDIATRICKÝCH PACIENTŮ

Výpočet plochy povrchu těla (BSA) pro pediatrické dávkování
Před přípravou infuze vypočítejte plochu povrchu těla pacienta za pomoci následujícího vzorce
c. Přípravek Caspofungin Olikla je formulován tak, aby poskytoval plnou dávku uvedenou na
štítku injekční lahvičky (50 mg), pokud se z injekční lahvičky odebere 10 ml.

(Mostellerův vzorec):


Příprava infuze pro dávku 70 mg/m2 pro pediatrické pacienty ve věku > 3 měsíce (za využití 70mg
injekční lahvičky)

1. Stanovte skutečnou nárazovou dávku, která se má použít u pediatrického pacienta, za pomoci
plochy povrchu těla pacienta (vypočteno dle výše uvedeného postupu) a následující rovnice:
BSA (m2) x 70 mg/m2 = nárazová dávka
Maximální nárazová dávka první den nesmí přesáhnout 70 mg bez ohledu na to, jaká dávka byla
pro pacienta vypočítána.
2. Injekční lahvičku přípravku Caspofungin Olikla vyjmutou z chladničky nechte ohřát na
pokojovou teplotu.
3. Asepticky přidejte 10,5 ml vody pro injekci.a Tento rekonstituovaný roztok lze uchovávat po
dobu až 24 hodin při teplotě do 25 °C nebo nižší.b Tím se v injekční lahvičce získá konečná
koncentrace kaspofunginu 7,2 mg/ml.
4. Z injekční lahvičky odeberte objem léčivého přípravku rovný vypočtené nárazové dávce (krok
1). Tento objem (ml)c rekonstituovaného přípravku Caspofungin Olikla asepticky přeneste do
i.v. vaku (nebo lahve) obsahujícího 250 ml 0,9%; 0,45% nebo 0,225% roztoku chloridu sodného
na injekci nebo Ringerova laktátového roztoku na injekci. Alternativně lze objem (ml)c
rekonstituovaného přípravku Caspofungin Olikla přidat do zmenšeného objemu 0,9%; 0,45%
nebo 0,225% roztoku chloridu sodného na injekci nebo Ringerova laktátového roztoku na
injekci tak, aby nebyla překročena konečná koncentrace 0,5 mg/ml. Tento infuzní roztok se musí
použít do 24 hodin, pokud se uchovává při teplotě do 25 °C nebo nižší, nebo do 48 hodin, pokud
se uchovává v chladničce při teplotě 2 °C – 8 °C.

Příprava infuze pro dávku 50 mg/m2 pro pediatrické pacienty ve věku > 3 měsíce (za využití 70mg
injekční lahvičky)

1. Stanovte skutečnou udržovací dávku, která se má použít u pediatrického pacienta, za pomoci
plochy povrchu těla pacienta (vypočteno dle výše uvedeného postupu) a následující rovnice:
BSA (m2) x 50 mg/m2 = denní udržovací dávka
Denní udržovací dávka nesmí přesáhnout 70 mg bez ohledu na to, jaká dávka byla pro pacienta
vypočítána.
2. Injekční lahvičku přípravku Caspofungin Olikla vyjmutou z chladničky nechte ohřát na
pokojovou teplotu.
3. Asepticky přidejte 10,5 ml vody pro injekci.a Tento rekonstituovaný roztok lze uchovávat po
dobu až 24 hodin při teplotě do 25 °C nebo nižší.b Tím se v injekční lahvičce získá konečná
koncentrace kaspofunginu 7,2 mg/ml.
4. Z injekční lahvičky odeberte objem léčivého přípravku rovný vypočtené denní udržovací dávce
(krok 1). Tento objem (ml)c rekonstituovaného přípravku Caspofungin Olikla asepticky přeneste
do i.v. vaku (nebo láhve) obsahujícího 250 ml 0,9%; 0,45% nebo 0,225% roztoku chloridu
sodného na injekci nebo Ringerova laktátového roztoku na injekci. Alternativně lze objem (ml)c
rekonstituovaného přípravku Caspofungin Olikla přidat do zmenšeného objemu 0,9%; 0,45%
nebo 0,225% roztoku chloridu sodného na injekci nebo Ringerova laktátového roztoku na
injekci tak, aby nebyla překročena konečná koncentrace 0,5 mg/ml. Tento infuzní roztok se
musí použít do 24 hodin, pokud se uchovává při teplotě do 25 °C, nebo do 48 hodin, pokud se

uchovává v chladničce při teplotě 2 °C – 8 °C.

















7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Olikla s.r.o., Náměstí Smiřických 42, 281 63 Kostelec nad Černými lesy, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Caspofungin Olikla 50 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok: 26/301/17-C
Caspofungin Olikla 70 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok: 26/302/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 4.
Přípravek Caspofungin Olikla je formulován tak, aby poskytoval plnou dávku uvedenou na
štítku injekční lahvičky (70 mg), pokud se z injekční lahvičky odebere 10 ml.
c.
Rekonstituovaný roztok během rekonstituce a před podáním infuze vizuálně kontrolujte na
přítomnost pevných částic nebo změnu barvy. Roztok nepoužívejte, pokud je zakalen nebo
došlo ke vzniku sraženiny.
b.
Bílý až bělavý koláč se zcela rozpustí. Mírně promíchávejte, dokud nezískáte čirý roztok. a.
Poznámky k přípravě: