Cabazitaxel sandoz

Analýza populační farmakokinetiky byla provedena u 170 pacientů včetně pacientů s pokročilými
solidními nádory (n = 69), metastazujícími nádory prsu (n = 34) a metastazujícími karcinomy prostaty
(n = 67).
Těmto nemocným byl podáván kabazitaxel v dávkách 10 až 30 mg/m2 jednou týdně nebo jednou za týdny.

Absorpce
Po jednohodinové intravenózní aplikaci kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pacientům s metastazujícím
karcinomem prostaty (n = 67) byla Cmax 226 ng/ml (variační koeficient (CV): 107 %) a tato hodnota
byla dosažena na konci 1hodinové infuze (Tmax). Průměrná hodnota AUC byla 991 ng.h/ml
(CV: 34 %).
Při podávání dávky 10 až 30 mg/m2 nebyly u pacientů se solidními nádory (n = 126) pozorovány
žádné významné odchylky v proporcionalitě k dávce.

Distribuce
Distribuční objem (Vss) v rovnovážném stavu byl 4870 l (2640 l/m2 u pacienta s mediánem plochy
tělesného povrchu 1,84 m2).


In vitro byla vazba kabazitaxelu na proteiny v lidském séru 89–92 % a nebyla saturovatelná až do 000 ng/ml, což pokrývá maximální koncentrace pozorované v klinických studiích. Kabazitaxel se v
lidském séru váže především na albumin (82 %) a lipoproteiny (87,9 % na HDL, 69,8 % na LDL a
55,8 % na VLDL). Poměry koncentrací krev/plazma v lidské krvi se in vitro pohybovaly od 0,90 do
0,99, což značí, že kabazitaxel byl rovnoměrně distribuován mezi krev a plazmu.

Biotransformace
Kabazitaxel je extenzivně metabolizován v játrech (> 95 %), a to hlavně isoenzymem CYP3A
(80 až 90 %). Hlavní složkou, která cirkuluje v lidské plazmě, je kabazitaxel. Kromě toho bylo v
plazmě zjištěno sedm metabolitů (včetně 3 aktivních metabolitů vznikajících O-demetylací) s jedním
převažujícím metabolitem, který tvoří 5 % výchozí expozice. U člověka je močí a stolicí vylučováno
kolem 20 metabolitů kabazitaxelu.
Na základě studií in vitro by se potenciální riziko inhibice kabazitaxelem v klinicky významných
koncentracích mohlo týkat léčivých přípravků, které jsou hlavními substráty CYP3A4.
V klinické studii bylo prokázáno, že kabazitaxel (25 mg/m2 podávaný jednorázově v 1hodinové infuzi)
neměnil plazmatické hladiny midazolamu, který je substrátem CYP3A. Při současném podávání
substrátů CYP3A a kabazitaxelu v terapeutických dávkách se proto neočekává žádný klinický dopad
na pacienta.
U léčivých přípravků, které jsou substráty jiných CYP enzymů (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 a
2D6), není žádné potenciální riziko inhibice, stejně jako není žádné potenciální riziko indukce
kabazitaxelem u léčivých přípravků, které jsou substráty CYP1A, CYP2C9 a CYP3A. In vitro
kabazitaxel nezpůsoboval inhibici hlavní biotransformační dráhy warfarinu na 7-hydroxywarfarin,
která probíhá přes CYP2C9. Proto se in vivo neočekává žádná farmakokinetická interakce
kabazitaxelu s warfarinem. In vitro kabazitaxel nevykazoval inhibici proteinů mnohočetné lékové
rezistence (MRP, Multidrug Resistant Proteins): MRP1 a MRP2 ani transportéru organických
kationtů 1 (OCT1, Organic Cation Transporter 1). Klinicky bylo pozorováno, že kabazitaxel
inhibuje transport P-glykoproteinu (PgP) (digoxin, vinblastin), BCRP (Breast –Cancer-Resistant-
Proteins) (methotrexát) a OATP1B3 (Organic Anion Transporting Polypeptide) (CCK8) v
koncentracích nejméně 15násobných, zatímco transport OATP1B1 (estradiol-17β-glukuronid) je
inhibován v koncentracích pouze 5násobných. Proto je in vivo v dávce 25 mg/m2 riziko interakcí
se substráty MRP, OCT1, PgP, BCRP a OATP1B3 nepravděpodobné. Riziko interakce s
OATP1B1 transportérem existuje zejména během trvání infuze (1 hodina) a až 20 minut po
ukončení infuze (viz bod 4.5).

Eliminace
Po 1hodinové intravenózní infuzi [14C]-kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 bylo zhruba 80 % podané
dávky vyloučeno během 2 týdnů. Kabazitaxel je vylučován převážně stolicí ve formě několika
metabolitů (76 % podané dávky), zatímco podíl ledvin na vylučování kabazitaxelu a metabolitů je
menší než 4 % dávky (2,3 % léčivého přípravku se vyloučí močí v nezměněné formě).

Kabazitaxel měl vysokou plazmatickou clearance 48,5 l/h (26,4 l/h/m2, medián povrchu těla
1,84 m2) a dlouhý terminální poločas 95 hodin.

Zvláštní populace
Starší pacienti
Farmakokinetické populační analýzy zahrnovaly 70 pacientů ve věku 65 let a více (57 pacientů ve
věku 65 až 75 let a 13 pacientů nad 75 let), přičemž nebyl zjištěn žádný vliv věku na farmakokinetiku
kabazitaxelu.

Pediatričtí pacienti
Bezpečnost a účinnost kabazitaxelu u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena.

Porucha funkce jater
Kabazitaxel je eliminován především metabolickou cestou játry.
Studie se 43 onkologickými pacienty s poruchou funkce jater prokázala, že lehká porucha (celkový
bilirubin > 1 až ≤ 1,5 x ULN nebo AST > 1,5 x ULN) nebo středně těžká porucha funkce jater
(celkový bilirubin > 1,5 a ≤ 3,0 x ULN) nemají vliv na farmakokinetiku kabazitaxelu. Maximální


tolerovaná dávka (MTD) kabazitaxelu je 20 mg/m2 u lehké poruchy funkce jater a 15 mg/m2 u středně
těžké poruchy funkce jater.
U 3 pacientů se závažnou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 x ULN) bylo pozorováno
snížení clearance o 39 % v porovnání s pacienty s lehkou poruchou funkce jater, což naznačuje určitý
vliv závažné poruchy funkce jater na farmakokinetiku kabazitaxelu. MTD kabazitaxelu u pacientů
s těžkou poruchou funkce jater nebyla stanovena.
Na základě údajů o bezpečnosti a snášenlivosti má být u pacientů s lehkou poruchou funkce jater
dávka snížena (viz body 4.2, 4.4). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je kabazitaxel
kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
Ledvinami je kabazitaxel vylučován minimálně (2,3 % dávky). Farmakokinetická populační analýza,
která byla provedena ve skupině 170 pacientů a zahrnovala 14 pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu v rozsahu 30 až 50 ml/min) a 59 pacientů s lehkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu v rozsahu 50 až 80 ml/min), prokázala, že lehká až středně těžká
porucha funkce ledvin nemá na farmakokinetiku kabazitaxelu významný účinek. To bylo potvrzeno
speciální srovnávací farmakokinetickou studií pacientů se solidními nádory s normální funkcí ledvin
(8 pacientů), se středně těžkou poruchou funkce ledvin (8 pacientů) a s těžkou poruchou funkce
ledvin (9 pacientů), kteří byli léčeni několika cykly kabazitaxelu v jednorázové intravenózní infuzi až
do 25 mg/m2.