Busulfan fresenius kabi

Shrnutí bezpečnostního profilu

Busulfan v kombinaci s cyklofosfamidem a melfalanem
Dospělí
Informace o nežádoucích účincích pocházejí ze dvou klinických studií Těžké toxicity ovlivňující krevní, jaterní a dýchací systém byly považovány za očekávané účinky
farmakologické léčby i transplantace. Mezi ně jsou zahrnuty i infekce a odmítnutí štěpu hostitelem
hlavními příčinami morbidity a mortality, zejména při transplantaci cizích buněk
Poruchy krve a lymfatického systému
Myelosuprese a imunosuprese jsou žádoucími terapeutickými účinky léčby. Proto se u všech pacientů
objeví těžká cytopenie: leukopenie 96 %, trombocytopenie 94 % a anemie 88 %. V průměru se
neutropenie objeví do 4 dnů bez ohledu na typ štěpu neutropenie je 6 dní u pacientů s autologní a 9 dní u pacientů s alogenní transplantací.

Poruchy imunitního systému
Údaje o výskytu akutního odmítnutí štěpu hostitelem výskytu akutního odmítnutí štěpu hostitelem I. a II. stupně byla u 13% u 5 % štěpu hostitelem bylo hlášeno jako příčina úmrtí u tří pacientů.

Infekce a infestace
39 % pacientů nebo středně těžký průběh. U 1 % ohrožující u 3 % pacientů. Ostatní proběhlé infekce byly považovány za závažné u 3 % pacientů.
Horečka byla hlášena u 87 % pacientů a označena jako mírná/středně těžká v 84 % a těžká u 3 %. U
47 % pacientů se objevila zimnice, v 46 % považovaná za mírnou/středně těžkou a v 1 % za těžkou.

Poruchy jater a žlučových cest
15 % závažných nežádoucích účinků jater dvou pacientůbilirubinu pacienti s diagnostikovanou veno-okluzní chorobou jater
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Jeden pacient z klinických studií s busulfanem zemřel v důsledku syndromu akutní respirační tísně s
následnou intersticiální plicní fibrózou.

Pediatrické populace
Informace o nežádoucích účincích pocházejí z klinické studie, provedené u dětské populace Těžké toxicity ovlivňující jaterní a dýchací systém byly považovány za očekávané účinky
farmakologické léčby i transplantace.

Poruchy imunitního systému
Údaje o výskytu akutního odmítnutí štěpu hostitelem populace, která podstoupila alogenní transplantaci akutní odmítnutí objevilo u 46,4 % hostitelem po transplantaci.

Infekce a infestace
Infekce
Poruchy jater a žlučových cest
U 24 % pacientů se objevila zvýšená hladina transamináz occlusive dinase, VODa u 7 % závažné a stav všech pacientů byl upraven.
Busulfan v kombinaci s fludarabinem Dospělí
Bezpečnostní profil přípravku Busulfan v kombinaci s fludarabinem byl vyhodnocen pomocí přehledu
nežádoucích účinků hlášených v publikovaných údajích z klinických studií s režimem RIC. V těchto
studiích dostávalo 1574 pacientů před transplantací hematopoetických progenitorových buněk FB jako
přípravný režim s redukovanou intenzitou
Myelosuprese a imunosuprese byly požadovanými terapeutickými účinky přípravného režimu, a proto
nebyly považovány za nežádoucí účinky.

Infekce a infestace
Výskyt infekčních epizod nebo reaktivace oportunních infekčních agens především odrážejí stav
imunity pacienta, který je v přípravném režimu.
Nejčastějšími nežádoucími účinky z oblasti infekcí byly reaktivace cytomegaloviru 30,7 % - 80 %], reaktivace viru Epsteina-Barrové [rozpětí: 32,0 % - 38,9 %] a virové infekce [rozpětí: 1,3 % - 17,2 %].

Gastrointestinální poruchy
Nejvyšší četnost nauzey a zvracení byla 59,1 % a nejvyšší četnost stomatitidy byla 11 %.

Poruchy ledvin a močových cest
Bylo naznačováno, že z důvodu imunosupresivního účinku fludarabinu byly přípravné režimy
obsahující fludarabin spojeny s vyšším výskytem oportunních infekcí po transplantaci. Pozdní
hemoragické cystitidy, které se vyskytly 2 týdny po transplantaci, pravděpodobně souvisely s virovou
infekcí/reaktivací. Hemoragické cystitidy včetně hemoragické cystitidy vyvolané virovou infekcí byly
hlášeny v rozpětí mezi 16 % a 18,1 %.

Poruchy jater a žlučových cest
VOD bylo hlášeno s rozpětím mezi 3,9 % a 15,4 %.

Mortalita související s léčbou/mortalita bez relapsu - TRM/NRMúdajů z klinických studií. Do této mortality byla zahrnuta úmrtí, která mohla být připsána sekundárním
nežádoucím účinkům po HPCT a nesouvisející s relapsem/progresí základních hematologických
malignit.
Nejčastěji hlášenými příčinami TRM/NRM byly infekce/sepse, GVHD, plicní onemocnění a orgánové
selhání.

Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce
Frekvence jsou definované jako: velmi časté < 1/100uvedení na trh byly zařazeny do tabulky s četností „není známo“.

Busulfan v kombinaci s cyklofosfamidem nebo melfalanem
Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u dospělých i dětské populace častěji, než jako jednotlivé
případy zařazené podle systémové klasifikace orgánů a podle četnosti výskytu. V každé skupině podle
frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí snižující se závažnosti.

Systémy Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Infekce a
infestace
Rýma
Faryngitida


Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie
Trombocytopenie
Febrilní neutropenie
Anemie
Pancytopenie


Poruchy
imunitního
systému
Alergické reakce
Endokrinní
poruchy
Hypogonadismus
**
Systémy Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie
Hyperglykémie
Hypokalcémie
Hypokalémie
Hypomagnezémie
Hypofosfatémie
Hyponatrémie
Psychiatrické
poruchy
Úzkost
Deprese
Nespavost
Zmatenost Delirium
Nervozita
Halucinace
Agitovanost

Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy
Závrať
Epileptické záchvaty
Encefalopatie
Krvácení do mozku

Poruchy oka Katarakta
Ztenčení
rohovky
Poruchy
čočky***
Srdeční poruchy Tachykardie Arytmie
Fibrilace síní
Kardiomegalie
Perikardiální
výpotek
Perikarditida

Ventrikulární
extrasystoly
Bradykardie

Cévní poruchy Hypertenze
Hypotenze
Trombóza
Vazodilatace
Trombóza
femorální artérie
Syndrom
kapilárního úniku

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Epistaxe
Kašel
Škytavka
Hyperventilace
Respirační selhání
Alveolární
hemoragie
Astma
Atelektáza
Pleurální výpotek
Hypoxie Intersticiální
plicní
onemocnění
Gastrointestinální
poruchy
Stomatitida
Průjem
Bolest břicha
Nauzea
Zvracení
Dyspepsie
Ascites
Zácpa
Nepříjemné pocity
v oblasti konečníku
Hematemeze
Ileus
Ezofagitida
Gastrointestinální
krvácení

Hypoplazie
zubů**
Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatomegalie
Ikterus
Veno-okluzní
choroba jater*

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka
Pruritus
Alopecie
Deskvamace kůže
Erytém
Poruchy
pigmentace

Systémy Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie
Bolest zad
Artralgie

Poruchy ledvin a
močových cest
Dysurie
Oligurie
Hematurie
Mírná ledvinová
nedostatečnost

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Předčasná
menopauza
Selhání
vaječníků**
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace

Astenie
Zimnice
Horečka
Bolest na hrudi
Edém
Celkový edém
Bolest
Bolest nebo zánět
v místě vpichu
Zánět sliznic

Vyšetření Zvýšení transamináz
Hyperbilirubinémie
Zvýšení GGT
Zvýšení ALT
Zvýšení tělesné
hmotnosti
Abnormální dechové
zvuky
Zvýšený kreatinin
Zvýšená hladina
urey v krvi
Snížená ejekční
frakce

*veno-okluzní choroba jater se častěji vyskytuje u pediatrické populace
**hlášeno po uvedení i.v. busulfanu na trh
***hlášeno po uvedení perorálního busulfanu na trh

Busulfan v kombinaci s fludarabinem Četnost jednotlivých nežádoucích účinků uvedených v následující tabulce byla definována podle
nejvyšší četnosti výskytu pozorované v publikovaných klinických studiích s režimem RIC, ve kterých
byla jasně identifikovaná populace léčená FB, bez ohledu na schéma podávání busulfanu a cílové
ukazatele. Nežádoucí účinky hlášené ve více než jen v ojedinělých případech jsou uvedeny níže podle
tříd orgánových systémů a frekvence.

Třída orgánových
systémů
Velmi časté Časté

Není známo*
Infekce a infestace



Virová infekce
Reaktivace CMV
Reaktivace EBV
Bakteriální infekce
Invazivní plísňová
infekce
Plicní infekce
Mozkový absces
Celulitida
Sepse
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Febrilní neutropenie
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypalbuminémie
Porucha iontů
Hyperglykémie
Anorexie

Psychiatrické
poruchy
Agitace
Stav zmatenosti
Halucinace
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy
Poruchy nervového
systému
[neklasifikované
jinde]
Mozková hemoragie
Encefalopatie

Srdeční poruchy Fibrilace síní
Cévní poruchy Hypertenze
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Plicní hemoragie

Respirační selhání

Gastrointestinální
poruchy
Nauzea
Zvracení
Průjem
Stomatitis
Gastrointestinální
hemoragie
Hypoplazie zubů*

Poruchy jater a
žlučových cest
Venookluzivní onemocnění jater Žloutenka
Jaterní onemocnění
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka
Poruchy ledvin a
močových cest
Hemoragická cystitida**

Onemocnění ledvin

Oligurie
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace

Mukositida

Astenie
Edém
Bolest
Vyšetření Zvýšení transamináz
Zvýšení bilirubinu
Zvýšení ALP

Zvýšený kreatinin

Zvýšená hladina
laktátdehydrogenázy
v krvi
Zvýšená hladina
kyseliny močové v krvi
Zvýšená hladina urey
v krvi
Zvýšení gama-
glutamyltransferázy
Zvýšení tělesné
hmotnosti
*hlášeno po uvedení na trh
**včetně hemoragické cystitidy vyvolané virovou infekcí

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.