Bortezomib hospira

Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě bortezomibemhlášenyméně často, patří srdeční
selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění a vzácně autonomní neuropatie.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bortezomibemjsou nauzea, průjem, zácpa,
zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie senzorickéSouhrn nežádoucích účinků v tabulce
Mnohočetný myelom
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo
pravděpodobný příčinný vztah kléčbě bortezomibem. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny
zesloučených údajů od 5476 pacientů, z nichž 3996 pacientů bylo léčeno bortezomibem v dávce
1,3mg/m2 a jsou zahrnuty v tabulce Celkem byl bortezomib podán k léčbě mnohočetného myelomu 3974 pacientům.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémůa četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi častéklesající závažnosti. Tabulka 7 byla vytvořena s použitím verze 14.1 MedDRA.
Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly
pozorovány v klinických studiích.
Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených bortezomibem
vklinických studiíchavšechnynežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh bez ohledu
na indikaci#.
Třídy orgánových
systémůČetnostNežádoucí účinek
Infekce a infestaceČastéHerpes zoster herpes simplex*, mykotické infekce*
Méně častéInfekce*, bakteriální infekce*, virová infekce*, sepse septického šokuvirem*, herpetická meningoencefalitida#, bakteriemie
související se zdravotnickým prostředkem, infekce kůže*, infekce
ucha*, stafylokoková infekce*, zubní infekce*
VzácnéMeningitida genitální herpes, tonzilitida, mastoiditida, únavový syndrom po
virovém onemocnění
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené cysty a polypy)
VzácnéMaligní neoplasma, plasmocytární leukemie, karcinom ledvin,
novotvar, mycosis fungoides, benigní neoplasma*
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi častéTrombocytopenie*, neutropenie*, anemie*
ČastéLeukopenie*, lymfopenie*
Méně častéPancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*,
leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anemie#
VzácnéDiseminovaná intravaskulární koagulopatie, trombocytóza*,
syndrom hyperviskozity, porucha trombocytů blíže neurčená,
trombotická mikroangiopatie purpurylymfocytární infiltrace
Poruchy imunitního
systému
Méně časté Angioedém#, hypersenzitivita*
VzácnéAnafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III zprostředkovaná
imunitními komplexy
Endokrinní poruchyMéně časté Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená sekrece
antidiuretického hormonu
VzácnéHypotyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi častéSnížená chuť k jídlu
ČastéDehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*, abnormální hladina
glukózy v krvi*, hypokalcemie*, enzymové abnormality*
Méně časté Syndrom nádorového rozpadu, neprospívání*,
hypomagnesemie*, hypofosfatemie*, hyperkalemie*,
hyperkalcemie*, hypernatremie*, abnormální hodnoty kyseliny
močové*, diabetes mellitus*, retence tekutin
VzácnéHypermagnesemie*, acidóza, porucha rovnováhy elektrolytů*,
přetížení tekutinami, hypochloremie*, hypovolemie,
hyperchloremie, hyperfosfatemie*, metabolické poruchy, deficit
vitaminů řady B, deficit vitaminu B12, dna, zvýšení chuti k jídlu,
intolerance alkoholu
Psychiatrické
poruchy
ČastéPorucha a narušení nálady*, úzkostná porucha*, porucha a
narušení spánku*
Méně časté Duševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha*,
zmatenost*, neklid
VzácnéSebevražedné myšlenky*, porucha přizpůsobení, delirium,
snížené libido
Poruchy nervového
systému
Velmi častéNeuropatie*, periferní senzorická neuropatie, dysestesie*,
neuralgie*,
Třídy orgánových
systémůČetnostNežádoucí účinek
ČastéMotorická neuropatie*, ztráta vědomí dysgeusie*, letargie, bolest hlavy*
Méně častéTřes, periferní senzorimotorická neuropatie, dyskineze*, poruchy
cerebelární koordinace a rovnováhy*, porucha paměti výjimkoudemencereverzibilní encefalopatie#, neurotoxicita, záchvatové poruchy*,
postherpetická neuralgie, porucha řeči*, syndrom neklidných
nohou, migréna, ischialgie, porucha pozornosti, abnormální
reflexy*, parosmie
VzácnéCerebrální krvácení*, intrakraniálníkrvácení
ataka, kóma, porucha autonomního nervového systému,
autonomní neuropatie, paréza hlavových nervů*, paralýza*,
paréza*, presynkopa, syndrom mozkového kmene,
cerebrovaskulární porucha, léze nervových kořenů,
psychomotorická hyperaktivita, míšní komprese, kognitivní
porucha blíže neurčená, motorická dysfunkce, porucha nervového
systému blíže neurčená, radikulitida, slinění, hypotonie,
Guillainův–Barrého syndrom#, demyelinizační polyneuropatie#
Poruchy okaČastéOtok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida*,
Méně časté Oční hemoragie*, infekce očních víček*, chalazion#, blefaritida#,
zánět oka*,diplopie, suché oko*, podráždění oka*, bolest oka,
zvýšená tvorba slz, výtok z oka
VzácnéKorneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom, porucha oka očních víčekfotopsie, optická neuropatie#, různé stupně poškození zraku Poruchy ucha a
labyrintu
ČastéVertigo*
Méně časté Dysakuze diskomfort*
VzácnéKrvácení z ucha, vestibulární neuronitida, porucha ucha blíže
neurčená
Srdeční poruchyMéně časté Srdeční tamponáda#, kardiopulmonální zástava*, srdeční fibrilace
tachykardie*, palpitace, angina pectoris, perikarditida perikardiální efuzebradykardie
VzácnéFlutter síní, infarkt myokardu*, atrioventrikulární blokáda*,
kardiovaskulární porucha pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy srdečních chlopní*,
nedostatečnost koronární arterie, sinusová zástava
Cévní poruchyČastéHypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze*
Méně časté Cerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní trombóza*,
hemoragie*, tromboflebitida perirenálníhohyperemie VzácnéPeriferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie,
vazodilatace, změna zbarvení žil, žilní insuficience
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
ČastéDyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích*,
kašel*
Méně časté Plicní embolie, pleurální efuze, plicníedém alveolární krvácení#, bronchospasmus, chronické obstrukční plicní onemocnění*, hypoxemie*, kongesce respiračního traktu*,
Třídy orgánových
systémůČetnostNežádoucí účinek
hypoxie, pleuritida*, škytavka, rhinorea, dysfonie, sípání
VzácnéRespirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe,
pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza,
hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza,
tachypnoe, plicní fibróza, porucha průdušek*, hypokapnie*,
intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo,
sucho v hrdle, zvýšená sekrece v horních cestách dýchacích,
podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích
Gastrointestinální
poruchy
Velmi častéNauzea a zvracení*, průjem*, zácpa
ČastéGastrointestinální krvácení stomatitida*, distenze břicha, orofaryngeální bolest*, bolest
břicha poruchy v ústech*, flatulence
Méně časté Pankreatitida gastrointestinální obstrukce abdominální diskomfort, ulcerace v ústech*, enteritida*,
gastritida*, krvácení dásní, gastroesofageální refluxní choroba*,
kolitida ischemická kolitida#, gastrointestinální zánět*, dysfagie, syndrom
dráždivého tračníku, gastrointestinální porucha blíže neurčená,
povlak jazyka, porucha motility gastrointestinálního traktu*,
porucha slinných žláz*
VzácnéAkutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*, ascites,
esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního
svěrače, fekalom, gastrointestinální ulcerace a perforace*,
gingivální hypertrofie, megakolon, výtok z rekta, puchýře v
orofaryngu*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura, změna
vyprazdňovacích návyků, proktalgie, abnormální stolice
Poruchy jater a
žlučových cest
ČastéAbnormální hodnoty jaterních enzymů*
Méně časté Hepatotoxicita VzácnéSelhání jater, hepatomegalie, Buddův-Chiariho syndrom,
cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
ČastéVyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže
Méně časté Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilová
dermatóza, toxické kožní erupce, toxická epidermální nekrolýza#,
Stevens-Johnsonův syndrom#, dermatitida*, porucha ochlupení*,
petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní noduly*,
psoriáza, hyperhidróza, noční pocení, dekubitální vřed#, akné*,
puchýře, porucha pigmentace*
VzácnéKožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom
palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo
reticularis, indurace kůže, papuly, fotosensitivní reakce, seborea,
studený pot, kožní porucha blíže neurčená, erytróza, kožní
ulcerace, porucha nehtů
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi častéMuskuloskeletální bolest*
ČastéSvalové spasmy*, bolest končetin, svalová slabost
Méně časté Svalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost kloubů,
myopatie*, pocit tíhy
VzácnéRhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení,
fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, porucha kostí, infekce a zánět
muskuloskeletální soustavy a pojivové tkáně*, synoviální cysta
Poruchy ledvin a
močových cest
ČastéPorucha funkce ledvin*
Méně časté Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*, infekce
močových cest*,známky a příznaky v močových cestách*,
Třídy orgánových
systémůČetnostNežádoucí účinek
hematurie*, retence moči, porucha mikce*, proteinurie, azotemie,
oligurie*, polakisurie
VzácnéPodrážděný močový měchýř
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Méně časté Vaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní dysfunkce
VzácnéPorucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů u žen, citlivost
nadvarlat, epididymitida, bolest voblasti pánve, ulcerace vulvy
Vrozené, familiální a
genetické vady
VzácnéAplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza
Celkové poruchy a
reakce vmístě
aplikace
Velmi častéPyrexie*, únava, astenie
ČastéOtok Méně časté Narušení celkového fyzického zdraví*, otok obličeje*, reakce v
místě injekce*, porucha sliznic*, bolest na hrudi, porucha chůze,
pocit chladu, extravazace*, komplikace spojené se zavedením
katétru*, změna pocitu žízně, nepříjemný pocit nahrudi, pocit
změny tělesné teploty*, bolest vmístě injekce*
VzácnéÚmrtí injekce*, hernie vmístě injekce*, citlivost, vřed, podráždění, bolest na hrudi
nekardiálního původu, bolest v místě zavedení katetru, pocit
cizího tělesa
VyšetřeníČastéSnížení tělesné hmotnosti
Méně časté Hyperbilirubinemie*, abnormální analýza proteinů*, zvýšení
tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*, zvýšení C-
reaktivního proteinu
VzácnéAbnormální krevní plyny*, abnormality EKG QT intervaluagregace trombocytů, zvýšení troponinu I, virová identifikace a
sérologie, abnormální vyšetření moči*
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Méně časté Pád, kontuze
VzácnéTransfuzní reakce, zlomeniny*, rigor*, poranění obličeje,
poranění kloubů, popáleniny, lacerace, bolest spojená saplikací,
radiační poškození*
Chirurgické a
léčebné postupy
VzácnéAktivace makrofágů
* Zahrnutí více než jednoho preferovaného termínu MedDRA
# Postmarketingové hlášení nežádoucího účinku bez ohledu na indikaci
Lymfom z plášťových buněk Bezpečnostní profil bortezomibu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk byl hodnocen
u240pacientů léčených bortezomibem v doporučené dávce 1,3 mg/m2v kombinaci s rituximabem,
cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] a byl
relativně konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s mnohočetným myelomem,
přičemž hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími účinky spojenými s
podáváním kombinované léčbymyokardu nežádoucí účinky nelze přisoudit bortezomibu samotnému. Zaznamenáníhodnými rozdíly u populace
pacientů s lymfomem zplášťových buněk v porovnání s pacienty ze studií s mnohočetným myelomem
byla o ≥ 5 % vyšší incidence hematologických nežádoucích účinků leukopenie, anemie, lymfopeniestomatitida a poruchy ochlupení.
Nežádoucí účinky identifikované s ≥ 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí vrameni
BR-CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami použitými
vrameni BR-CAPjsou uvedeny v tabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky
identifikované v rameni BR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií
smnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možné nebo pravděpodobně příčinně
související sbortezomibem.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté klesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím MedDRA verze Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených BR-CAP vklinické
studii.
Třídy orgánových systémůČetnostNežádoucí účinek
Infekce a infestaceVelmi častéPneumonie*
ČastéSepse herpetickým virem*, bakteriální infekce*,
infekce horních/dolních cest dýchacích*,
mykotická infekce*, herpes simplex*
Méně častéInfekce virem hepatitidy B*,
bronchopneumonie
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi častéTrombocytopenie*, febrilní neutropenie,
neutropenie*, leukopenie*, anemie*,
lymfopenie*
Méně častéPancytopenie*
Poruchy imunitního systémuČastéHypersenzitivita*
Méně častéAnafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživyVelmi častéSnížení chuti k jídlu
ČastéHypokalemie*, abnormální hladina glukózy
vkrvi*, hyponatremie*, diabetes mellitus*,
retence tekutin
Méně častéSyndrom nádorového rozpadu
Psychiatrické poruchyČastéPoruchy a narušení spánku*
Poruchy nervového systémuVelmi častéPeriferní senzorickáneuropatie, dysestezie*,
neuralgie*
ČastéNeuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta
vědomí periferní senzorimotorická neuropatie, závrať*,
dysgeusie*, autonomní neuropatie
Méně častéNerovnováha autonomního nervového systému
Poruchy okaČastéAbnormální vidění*
Poruchy ucha a labyrintuČastéDysakuze Méně častéVertigo*, zhoršení sluchu hluchoty)
Srdeční poruchyČastéSrdeční fibrilace srdeční selhání komorydysfunkce*
Méně častéKardiovaskulární porucha kardiogenního šoku)
Třídy orgánových systémůČetnostNežádoucí účinek
Cévní poruchyČastéHypertenze*, hypotenze*, ortostatická
hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
ČastéDušnost*, kašel*, škytavka
Méně častéSyndrom akutní respirační tísně, plicní
embolie, pneumonitida, plicní hypertenze,
plicní edém Gastrointestinální poruchyVelmi častéNauzea a zvracení*, průjem*, stomatitida*,
zácpa
ČastéGastrointestinální krvácení slizničníhoorofaryngeální bolest*, gastritida*, vředy v
ústech*, abdominální diskomfort, dysfagie,
gastrointestinální zánět*, bolest břicha gastrointestinální bolesti a bolesti v oblasti
slezinyMéně častéKolitida Clostridium difficilePoruchy jater a žlučových cestČastéHepatotoxicita Méně častéSelhání jater
Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi častéPorucha ochlupení *
ČastéSvědění*, dermatitida*, vyrážka*
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
ČastéSvalové spasmy*, muskuloskeletální bolest*,
bolest vkončetinách
Poruchy ledvin a močových cestČastéInfekce močových cest*
Celkové poruchy a reakce vmístě
aplikace
Velmi častéPyrexie*, únava, astenie
ČastéEdém vmístě injekce*, malátnost*
VyšetřeníČastéHyperbilirubinemie*, abnormální výsledky
analýz proteinů*, snížení tělesné hmotnosti,
zvýšení tělesné hmotnosti
* Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Reaktivace viru herpes zoste
Mnohočetný myelom
Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni B+M+P. Incidence herpes zoster mezi
pacienty ve skupině B+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová
profylaxe, ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.
Lymfom z plášťových buněk
V rameni BR-CAP byla 137 z 240 pacientůzoster mezi pacienty v rameni BR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe
nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala Reaktivace a infekce virem hepatitidy B Lymfom z plášťových buněk
Infekce HBV s fatálními následky se objevila u 0,8 % bortezomibem doxorubicinem a prednisonem upacientů léčených BR-CAP nebo R-CHOP podobná Periferní neuropatie u kombinovaných režimů
Mnohočetný myelom
Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl bortezomib podáván jako
indukční léčba vkombinaci sdexamethasonem thalidomidem Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby kvůli
periferní neuropatii
IFM-2005-01MMY-VDDx
Všechny stupně PN 3 15 12 ≥ stupeň 2 PN 1 10 2 ≥ stupeň 3 PN < 1 5 0 Ukončení kvůliPN dexamethason;
BTDx =bortezomib, thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie
Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: neuropatie periferní, periferní motorická
neuropatie, periferní senzorická neuropatie a polyneuropatie.
Lymfom zplášťových buněk
Ve studii LYM-3002, ve které byl bortezomib podáván s rituximabem, cyklofosfamidem,
doxorubicinem a prednisonem uvedena v následující tabulce:
Tabulka 10: Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v
důsledku periferní neuropatie
BR-CAP
Všechny stupně PN≥ stupeň 2 PN≥ stupeň 3 PNUkončení kvůliPN cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, a prednison; PN=periferní neuropatie
Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní senzorická neuropatie, neuropatie periferní,
periferní motorická neuropatie a periferní senzorimotorická neuropatie.
Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk
V rameni BR-CAP bylo 42,9 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 -74 let a 10,4% pacientů ≥ 75 let. I
když u pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy jak BR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány, výskyt
závažných nežádoucích účinků ve skupině BR-CAP byl 68 % vporovnání se42 % ve skupině R-
CHOP.
Zaznamenané rozdíly v profilu bezpečnosti bortezomibupodaného subkutánně oproti intravenóznímu
podání v monoterapii
Pacienti, kteří dostávali bortezomib ve studii fáze III subkutánně, měli ve srovnání sintravenózním
podáním o 13 % nižší celkový výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou stupně 3 nebo vyššího a
o 5 % nižší výskyt ukončení léčby bortezomibem. Celkový výskyt průjmu, gastrointestinální bolesti a
bolesti břicha, astenie, infekce horních cest dýchacích a periferní neuropatie byl o 12 % -15 % nižší
veskupině se subkutánním podáním než u intravenózního podání. Dále byl výskyt periferní neuropatie
stupně 3 nebo vyššího o 10 % nižší a podíl ukončení léčby kvůli periferní neuropatii byl o 8 % nižší
usubkutánního podání než u intravenózního podání.
U šesti procent pacientů byly po subkutánním podání hlášeny lokální nežádoucí účinky, většinou
zarudnutí. Případy se vrátily k normálu za střední dobu 6 dní; u 2 pacientů bylo nutno změnit dávku.
Udvou Výskyt úmrtí během léčby byl 5 % u subkutánního podání a 7 % u intravenózního podání. Incidence
úmrtí kvůli progresi onemocnění byla 18 % u subkutánního podání a 9 % u intravenózního podání.
Opětovná léčba pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem
Ve studii, ve které byl bortezomib podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů srecidivujícím
mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující
bortezomib, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů byly
trombocytopenie neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie ≥ 3 stupně byla
pozorována u 8,5 % pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinkyprostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného vDodatkuV.