Asbima

Amlodipin/valsartan
Nežádoucí účinky pozorované ve studiích na zvířatech s možným klinickým významem jsou následující:
Histopatologické známky zánětu žaludečních žláz byly pozorovány u potkaních samců při expozici
valsartanu v dávce přibližně 1,9krát a amlodipinu 2,6krát vyšší, než jsou klinické dávky 160 mg valsartanu a
10 mg amlodipinu. Při vyšších expozicích byly nalezeny ulcerace a eroze na žaludeční sliznici potkaních
samců i samic. Podobné změny byly také pozorovány u skupiny, která dostávala samotný valsartan
(expozice 8,5 - 11,0násobek klinické dávky 160 mg valsartanu).

Při expozici 8-13násobku (valsartan) a 7 - 8násobku (amlodipin) klinické dávky 160 mg valsartanu a
10 mg amlodipinu byla nalezena zvýšená incidence a závažnost renální tubulární bazofilie/hyalinizace,
dilatace a válců, stejně jako intersticiální lymfocytární zánět a hypertrofie mediálních arteriol. Podobné
změny byly nalezeny ve skupině se samotným valsartanem (expozice 8,5 - 11,0násobek klinické dávky mg valsartanu).

Při studii embryo-fetálního vývoje u potkanů byl při expozici 12násobku (valsartan) a 10násobku
(amlodipin) klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipinu zaznamenán zvýšený výskyt dilatace
ureterů, malformace hrudní kosti, neosifikovaných falang u přední tlapky. Dilatované uretery byly také
nalezeny u skupiny, která dostávala samotný valsartan (expozice 12násobku klinické dávky 160 mg
valsartanu). Známky toxicity u matky byly v této studii pouze mírné (mírné snížení tělesné hmotnosti).
Žádné účinky na vývoj plodu nebyly pozorovány při 3násobné (valsartan) a 4násobné (amlodipin) klinické
expozici (podle AUC).

Pro jednotlivé látky nebyla prokázána mutagenita, klastogenita nebo kancerogenita.

Amlodipin
Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení přežití
mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka stanovené dle mg/kg.

Porucha fertility
Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice
po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší než je maximální doporučená dávka u
člověka 10 mg na základě mg/m2). V jiné studii na potkanech, kde samci byli léčeni amlodipin-besilátem po
dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle mg/kg, byly pozorovány snížené
plazmatické hladiny folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu a rovněž snížení hustoty spermií a počtu
zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze,mutageneze
U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak,


aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě
amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální doporučená
klinická dávka 10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u
potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné s lékem související účinky jak na genové, tak i na chromozomální
úrovni.

*Při hmotnosti pacienta 50 kg

Valsartan
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko
pro člověka.

Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení vedly ke
snížení přežívání, menším přírůstkům tělesné hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé boltce a otevření
ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně
osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u člověka na základě vztahu mg/m2 (výpočet předpokládá
perorální dávku 320 mg/den a pacienta o tělesné hmotnosti 60 kg).

V neklinických bezpečnostních studiích způsobily vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg tělesné
hmotnosti) u potkanů redukci parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit) a byly
prokázány změny v hemodynamice ledvin (lehce zvýšená hladina močoviny v plazmě a hyperplazie
ledvinných tubulů a bazofilie u samců). Tyto dávky u potkanů (200 až 600 mg/kg/den) jsou přibližně šesti až
osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u člověka na základě vztahu mg/m2 (výpočet předpokládá
perorální dávku 320 mg/den a pacienta o tělesné hmotnosti 60 kg).

U kosmanů užívajících srovnatelné dávky došlo k obdobným, ale závažnějším změnám, především v
ledvinách, kde tyto změny vedly k nefropatii se zvýšenou hladinou močoviny a kreatininu.

Hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin byla pozorována také u obou druhů. Všechny změny byly
považovány za způsobené farmakologickým účinkem valsartanu, který způsobuje prodlouženou hypotenzi,
především u kosmanů. Při užívání terapeutických dávek valsartanu u člověka nemá pravděpodobně
hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin žádnou relevanci.