Aprepitant teva

Aprepitant (125 mg/80 mg) je substrát, středně silný inhibitor a induktor CYP3A4. Aprepitant je také induktor
CYP2C9. Během léčby aprepitantem je CYP3A4 inhibován. Po ukončení léčby aprepitant vyvolává přechodnou
mírnou indukci CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidaci. Nezdá se, že by aprepitant interagoval s P-
glykoproteinovým transportérem, jak naznačuje nepřítomnost interakce aprepitantu s digoxinem.

Účinek aprepitantu na farmakokinetiku dalších léčivých látek

Inhibice CYP3AJako středně silný inhibitor CYP3A4 může aprepitant (125 mg/80 mg) zvýšit plazmatické koncentrace současně
podávaných léčivých látek, které se metabolizují cestou CYP3A4. Celková expozice perorálně podávaným
substrátům CYP3A4 se může zvýšit přibližně 3násobně během 3denní léčby aprepitantem; předpokládá se, že
účinek aprepitantu na plazmatické koncentrace intravenózně podávaných substrátů CYP3A4 bude menší.
Aprepitant se nesmí podávat současně s pimozidem, terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.3).
Inhibice CYP3A4 aprepitantem může mít za následek zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léčivých
látek, což může vyvolat závažné nebo život ohrožující reakce. Při současném podávání aprepitantu a perorálně
podávaných léčivých látek, které jsou metabolizovány převážně prostřednictvím CYP3A4 a které mají úzké
terapeutické rozmezí, jako je cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin,
fentanyl a chinidin, se doporučuje dbát opatrnosti (viz bod 4.4).

Kortikosteroidy
Dexamethason: Obvyklou dávku perorálně podaného dexamethasonu je nutno při současném podávání s
aprepitantem v režimu 125 mg/80 mg snížit přibližně o 50 %. Dávka dexamethasonu v klinických studiích nauzey
a zvracení vyvolaných chemoterapií byla vybrána s ohledem na interakce léčivých látek (viz bod 4.2). Pokud se
aprepitant podával v léčebném režimu v dávce 125 mg spolu s dexamethasonem 20 mg perorálně první den, a
poté v dávce 80 mg/den spolu s dexamethasonem 8 mg perorálně druhý až pátý den, došlo první a pátý den k
2,2násobnému zvýšení hodnoty AUC dexamethasonu, který je substrátem CYP3A4.

Methylprednisolon: Při současném podávání s aprepitantem v režimu 125 mg/80 mg je třeba obvyklou dávku
intravenózně aplikovaného methylprednisolonu snížit přibližně o 25 %, a obvyklou dávku perorálně podávaného
methylprednisolonu přibližně o 50 %. Pokud se aprepitant podával v léčebném režimu v dávce 125 mg první den
a 80 mg/den 2. a 3. den, zvýšil hodnotu AUC methylprednisolonu, který je substrátem CYP3A4, 1. den
1,3násobně a 3. den 2,5násobně v případě, že se methylprednisolon podával současně intravenózně v dávce mg první den a perorálně v dávce 40 mg 2. a 3. den.

V kontinuální léčbě methylprednisolonem se může hodnota AUC methylprednisolonu koncem 2týdenního
období po zahájení podávání aprepitantu snížit v důsledku indukčního účinku aprepitantu na CYP3A4. Lze
očekávat, že tento účinek bude u perorálně podávaného methylprednisolonu výraznější.

Chemoterapeutika
Ve farmakokinetických studiích neměl aprepitant, při podávání v režimu 125 mg 1. den a 80 mg/den 2. a 3. den,
vliv na farmakokinetiku docetaxelu podaného intravenózně 1. den nebo vinorelbinu podaného intravenózně 1.
nebo 8. den. Protože účinek aprepitantu na farmakokinetiku perorálně podávaných substrátů CYP3A4 je větší
než účinek aprepitantu na farmakokinetiku intravenózně podávaných substrátů CYP3A4, nelze vyloučit interakce
s perorálně podávanými chemoterapeutiky, které se metabolizují převážně nebo částečně cestou CYP3A4 (např.
etoposid, vinorelbin). U pacientů léčených přípravky, které se metabolizují především nebo částečně cestou
CYP3A4, se doporučuje dbát opatrnosti a tyto pacienty dodatečně sledovat (viz bod 4.4). Po uvedení na trh byly
hlášeny při současném podávání aprepitantu a ifosfamidu případy neurotoxicity, potenciální nežádoucí účinek
ifosfamidu.

Imunosupresiva
V průběhu 3denního léčebného režimu nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií (CINZ) se předpokládá
přechodný středně velký nárůst následovaný mírným poklesem expozice imunosupresivům metabolizovaným
prostřednictvím CYP3A4 (např. cyklosporin, takrolimus, everolimus a sirolimus). S ohledem na krátké trvání
3denního režimu a na času závislých omezených změnách v expozici se během 3 dnů současného podávání s
aprepitantem snížení dávky imunosupresiv nedoporučuje.

Midazolam
Je nutno vzít v úvahu možné účinky zvýšených plazmatických koncentrací midazolamu nebo jiných
benzodiazepinů metabolizovaných cestou CYP3A4 (alprazolam, triazolam) při současném podávání s
aprepitantem (125 mg/80 mg).

Aprepitant zvýšil hodnotu AUC midazolamu, který je citlivým substrátem CYP3A4, a to 2,3násobně 1. den a
3,3násobně 5. den, pokud byl midazolam podán perorálně v jednorázové dávce 2 mg 1. a 5. den léčebného režimu
spolu s aprepitantem v dávce 125 mg 1. den a 80 mg/den 2. až 5. den.

V jiné studii s intravenózní aplikací midazolamu se aprepitant podával v dávce 125 mg 1. den a 80 mg/den 2. a
3. den, a midazolam se aplikoval intravenózně v dávce 2 mg před zahájením 3denního léčebného režimu s
aprepitantem, a dále 4., 8., a 15. den. Aprepitant zvýšil 4. den hodnotu AUC midazolamu o 25 %, 8. den snížil
hodnotu AUC midazolamu o 19 % a 15. den o 4 %. Tyto účinky nebyly považovány za klinicky významné.

Ve třetí studii s intravenózní a perorální aplikací midazolamu se aprepitant podával v dávce 125 mg 1. den a mg/den 2. a 3. den společně s ondansetronem 32 mg 1. den, dexamethasonem 12 mg 1. den a 8 mg 2. až 4. den.
Tato kombinace (tedy aprepitant, ondansetron a dexamethason) snížila 6. den hodnotu AUC perorálního
midazolamu o 16 %, 8. den o 9 %, 15. den o 7 % a 22. den o 17 %. Tyto účinky nebyly považovány za klinicky
významné.

Byla provedena dodatečná studie s intravenózním podáváním midazolamu a aprepitantu. Midazolam v dávce mg byl podán intravenózně 1 hodinu po jednorázové perorálně podané 125mg dávce aprepitantu. Plazmatická
hodnota AUC midazolamu se zvýšila 1,5násobně. Tento účinek nebyl považován za klinicky významný.

Indukce
Jako mírný induktor CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidace může aprepitant během dvou týdnů po zahájení a léčbě
snižovat plazmatické koncentrace substrátů eliminovaných těmito cestami. Tento účinek se může projevit až po
skončení třídenní léčby aprepitantem. U substrátů CYP2C9 a CYP3A4 je indukce přechodná s dosažením
maxima účinku 3 až 5 dní po skončení třídenní léčby aprepitantem. Účinek se zachovává po dobu několika dní,
poté se zvolna snižuje a dva týdny po skončení léčby aprepitantem je již klinicky nevýznamný. Mírnou indukci
glukuronidace lze pozorovat i při perorálním podávání aprepitantu v dávce 80 mg po dobu 7 dní. Údaje ohledně
účinku na CYP2C8 a CYP2C19 nejsou k dispozici. Dbát opatrnosti se doporučuje, pokud se v daném období
podávají warfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenytoin nebo jiné léčivé látky, o nichž je známo, že jsou
metabolizovány cestou CYP2C9.

Warfarin
U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je třeba pečlivě sledovat protrombinový čas (INR), a to během
léčby aprepitantem a po dobu 2 týdnů po každé 3denní léčbě aprepitantem pro chemoterapií vyvolanou nauzeu
a zvracení (viz bod 4.4). Pokud byla zdravým jedincům ve stabilizovaném stavu na dlouhodobé léčbě warfarinem
podána jednorázová 125mg dávka aprepitantu 1. den a dávka 80 mg/den 2. a 3. den, neměl aprepitant 3. den
žádný účinek na hodnotu plazmatické AUC pro R(+) ani S(-) warfarin, nicméně 5 dní po skončení podávání
aprepitantu došlo ke 34% snížení minimální koncentrace S(-) warfarinu (substrátu CYP2C9) spolu se 14%
poklesem hodnoty INR.

Tolbutamid
Aprepitant podávaný v dávce 125 mg 1. den a v dávce 80 mg/den 2. a 3. den snížil 4. den hodnotu AUC
tolbutamidu (substrátu CYP2C9) o 23 %, 8. den o 28 %, a 15. den o 15 % v případě, že jednorázová perorální
500mg dávka tolbutamidu byla podána před zahájením 3denní léčby s aprepitantem a pak 4., 8., a 15. den.

Hormonální antikoncepce
Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání aprepitantu a 28 dní poté snížena. Během léčby
aprepitantem a ještě 2 měsíce po poslední dávce aprepitantu je třeba používat alternativní nehormonální
dodatečné antikoncepční metody.

V klinické studii byly 1. až 21. den podávány jednorázové dávky perorální antikoncepce obsahující
ethinylestradiol a norethisteron spolu s aprepitantem, podávaným v režimu v dávce 125 mg 8. den a 80 mg/den
9. a 10. den společně s ondansetronem v dávce 32 mg podaným intravenózně 8. den a s dexamethasonem v dávce
12 mg podaným perorálně 8. den a dále v dávce 8 mg/den 9., 10. a 11. den. V této studii se 9. až 21. den snížily
minimální koncentrace ethinylestradiolu až o 64 % a minimální koncentrace norethisteronu až o 60 %.
Antagonisté 5-HTV klinických studiích lékových interakcí nevykazoval aprepitant žádné klinicky významné účinky na
farmakokinetiku ondansetronu, granisetronu nebo hydrodolasetronu (aktivní metabolit dolasetronu).

Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku aprepitantu
K současnému podávání aprepitantu s léčivými látkami, které inhibují aktivitu CYP3A4 např. ketokonazol,
itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klarithromycin, telithromycin, nefazodon a inhibitory proteázy), je třeba
přistupovat s opatrností, protože se předpokládá, že tato kombinace povede k několikanásobnému zvýšení
plazmatické koncentrace aprepitantu (viz bod 4.4).

Je nutno se vyvarovat současného podávání aprepitantu s léčivými látkami, které silně indukují aktivitu CYP3A(např. s rifampicinem, fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem), protože tato kombinace vede ke snížení
plazmatických koncentrací aprepitantu, což může vést ke snížení účinnosti aprepitantu. Současné podávání
aprepitantu s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) se nedoporučuje.

Ketokonazol
Jestliže se podal aprepitant v jediné 125mg dávce 5. den 10denního léčebného režimu s ketokonazolem, silným
inhibitorem CYP3A4, podaným v dávce 400 mg/den, zvýšila se hodnota AUC aprepitantu přibližně 5násobně a
průměrná hodnota terminálního poločasu aprepitantu se zvýšila přibližně 3násobně.

Rifampicin
Jestliže se podal aprepitant v jediné 375 mg dávce 9. den 14denního léčebného režimu s rifampicinem, silným
induktorem CYP3A4, podaným v dávce 600 mg/den, snížila se hodnota AUC aprepitantu o 91 % a průměrná
hodnota terminálního poločasu aprepitantu se snížila o 68 %.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.