Aprepitant teva

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika, jiná antiemetika, ATC kód: A04AD
Aprepitant je u lidí selektivním antagonistou substance P s vysokou afinitou k NK1 receptorům
(neurokininové receptory).

Třídenní režim aprepitantu u dospělých
Ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích zahrnujících celkem 1 094 dospělých léčených
chemoterapií obsahující cisplatinu ≥ 70 mg/m2, byl aprepitant v kombinaci s léčebným režimem

10
ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) srovnáván se standardním režimem (placebo plus ondansetron 32 mg
aplikovaný intravenózně 1. den plus dexamethason 20 mg podaný perorálně 1. den a dexamethason 8 mg podaný
perorálně dvakrát denně 2. až 4. den). I když se v klinických hodnoceních používal ondansetron v dávce 32 mg
intravenózně, nejedná se již o doporučenou dávku. Ohledně příslušného dávkování zvoleného antagonisty 5-HTviz informace o daném přípravku.

Účinnost se hodnotila pomocí následujícího souhrnného parametru: úplná odpověď (definovaná jako žádné
emetické epizody, bez použití „záchranné“ terapie) primárně v 1. cyklu. Výsledky se hodnotily v každé studii
jednotlivě a pro 2 studie dohromady.

Přehled hlavních výsledků studií z kombinované analýzy je uveden v tabulce 1.

Tabulka Procento dospělých pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií s odpovědí na léčbu podle
léčebných skupin a fáze – 1. cyklus


Režim s aprepitantem Standardní terapie Rozdíly*
Souhrnný parametr (n=521) † (n=524) † % (95% CI)
% %

Úplná odpověď (bez zvracení a „záchranné“ terapie)
Celkem (0-120 hodin) 67,7  47,8   19,9
 †  †  
 ††  (14,　㬀 25,㠀⤀ 
　ⴀ24 hodin 86,0 73,2   12,7  ††  (7,9; 17,㘀⤀ 
 (特)ⴀᄁ〠栀潤椀渠  71,5 51,2 20,3 (14,5; 26,1)

JEDNOTLIVÁ KRITÉRIA
Bez zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití „záchranné“ terapie)
Celkem (0-120 hodin) 71,9 49,7  22,2  †(16,4㬀 28,　⤀ 
　ⴀ24 ho搀椀渀 86,8 74,0  12,7  †(8,0; 17,㔀⤀ 
(ᄀ)㔀ⴀᄁ〠桯摩渀 76,2 53,5  22,6  †(17,　㬀 28,(ᄀ)⤀ 
Bez signifikantní nauzey (maximálně VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)
Celkem (0-120 hodin) 72,1 64,9  7,2  †(1,6; 12,㠀⤀ 
(ᄀ)㔀ⴀᄁ〠桯摩渀 74,0 66,9  7,1  †(1,5; 12,㘀⤀ 
⨠Intervaly spolehlivosti (CI) byly vypočítány bez korekce pro pohlaví a současně podávanou chemoterapii,
které byly zahrnuty do primární analýzy míry pravděpodobnosti a logistických modelů.
†U jednoho pacienta v režimu pouze s aprepitantem byla k dispozici pouze data v akutní fázi a tento pacient
byl vyřazen z celkové analýzy a analýzy prodloužené fáze; u jednoho pacienta ve standardním režimu byla k
dispozici pouze data v prodloužené fázi a tento pacient byl vyřazen z celkové analýzy a analýzy akutní fáze.

Odhad doby první epizody zvracení v kombinované analýze je zobrazen vynesením hodnot metodou
Kaplana-Meiera v grafu 1.

Graf Procento dospělých pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií, u nichž nedošlo k epizodě
zvracení – 1. cyklus




11


Statisticky významné rozdíly v účinnosti byly rovněž pozorovány v každé z těchto 2 jednotlivých studií.

V těchto stejných 2 klinických studiích pokračovalo 851 dospělých pacientů v prodloužené studii s opakovanými
až 5 dalšími cykly chemoterapie. Účinnost režimu s aprepitantem zůstala během všech cyklů zřejmě zachována.

V randomizované, dvojitě zaslepené studii s celkovým počtem 866 dospělých pacientů (864 žen, 2 muži)
léčených chemoterapií, která zahrnovala cyklofosfamid 750–1 500 mg/m2; nebo cyklofosfamid 500–1 500 mg/ma doxorubicin (≤ 60 mg/m2) nebo epirubicin (≤ 100 mg/m2), byl aprepitant v kombinaci s režimem obsahujícím
ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) srovnáván se standardní terapií (placebo plus ondansetron 8 mg
perorálně (dvakrát 1. den a každých 12 hodin 2. a 3. den) plus dexamethason 20 mg perorálně 1. den).

Účinnost se hodnotila pomocí souhrnného parametru: úplná odpověď (definovaná jako žádné emetické epizody
a nepoužití záchranné terapie) primárně během 1. cyklu.

Přehled hlavních výsledků studie je uveden v Tabulce 2.

Tabulka Procento dospělých pacientů odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze – 1. cyklus
středně emetogenní chemoterapie

Režim s aprepitantem Standardní terapie Rozdíly*
Souhrnný parametr (n=433) † (n=424) † % (95% CI)
% %
plná odpověď (bez zvracení a „záchranné“ terapie)

Celkem (0-120 hodin) 50,8 42,5 8,3 (1,6; 15,　⤀ 
　ⴀ24 hodin 75,7 69,0 6,7 (0,7; 12,7⤀ 
  (特)ⴀᄁ〠桯摩渠 㔀5,4 49,1 6,3 (-0,4; 13,0)

JEDNOTLIVÁ KRITÉRIA
Bez zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití „záchranné“ terapie)
Celkem (0-120 hodin) 75,7 58,7 17,0 (10,㠀㬀 23,(ᄀ)⤀ 
　ⴀ24 hodin 87,5 77,3 10,2 (5,1; 15,㌀⤀ 
(ᄀ)㔀ⴀᄁ〠桯摩渀 80,8 69,1 11,7 (5,9; 17,㔀⤀ 

12
Bez signifikantní nauzey (maximálně VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)
Celkem (0-120 hodin) 60,9 55,7 5,3 ⠀ⴀ1,3; 11,9) 
　ⴀ24 hodin 79,5 78,3 1,3 ⠀ⴀ4,2; 6,8) 
(ᄀ)㔀ⴀᄁ〠桯摩渀 65,3 61,5 3,9 ⠀ⴀ2,6; 10,3) 
⨀ 䤀湴攀牶愀氀礀 猀灯氀攀栀氀椀癯猀琀椀 戀礀氀礀 瘀礀瀀漀čítány bez korekce na věkovou kategorii (<55 let, ≥55 let) a skupinu
hodnotitelů, které byly zahrnuty do primární analýzy míry pravděpodobnosti a logistických modelů.
† U jednoho pacienta v režimu pouze s aprepitantem byla k dispozici pouze data v akutní fázi a tento pacient
byl vyřazen z celkové analýzy a analýzy prodloužené fáze.

Ve stejné klinické studii pokračovalo 744 dospělých pacientů v prodloužené studii s opakovanými až 3 dalšími
cykly chemoterapie. Účinnost režimu s aprepitantem zůstala během všech cyklů zřejmě zachována.

Ve druhé multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii s paralelní skupinou byl režim s aprepitantem
porovnáván se standardní léčbou u 848 dospělých pacientů (652 žen, 196 mužů), kterým byl podáván
chemoterapeutický režim, který zahrnoval jakékoli intravenózní dávky oxaliplatiny, karboplatiny, epirubicinu,
idarubicinu, ifosfamidu, irinotekanu, daunorubicinu, doxorubicinu; cyklofosfamid intravenózně (< 1 500 mg/m2)
nebo cytarabin intravenózně (> 1 g/m2). Pacientům, kterým byl podáván režim s aprepitantem, byla chemoterapie
podávána pro různé typy nádorů, včetně nádorů prsu u 52 %, gastrointestinálních nádorů u 21 % včetně
kolorektálního karcinomu, nádorů plic u 13 % a gynekologických nádorů u 6 %. Režim s aprepitantem v
kombinaci s režimem ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) byl porovnáván se standardní léčbou (placebo v
kombinaci s ondansetronem 8 mg perorálně (dvakrát 1. den a každých 12 hodin 2. a 3. den) plus dexamethason
20 mg perorálně 1. den).

Účinnost byla založena na vyhodnocení následujících primárních a klíčových sekundárních cílových parametrů:
žádné zvracení za celé období (0 až 120 hodin po chemoterapii), vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti režimu
s aprepitantem při chemoterapií vyvolané nauzee a zvracení (CINZ) a úplná odpověď (definovaná jako žádné
zvracení a žádné použití záchranné léčby) za celé období (0 až 120 hodin po chemoterapii). Navíc jako
exploratorní cílový parametr účinnosti byla sledována „žádná signifikantní nauzeaza celé období (0 až 120 hodin
po chemoterapii)”, a v akutní i prodloužené fázi formou post-hoc analýzy.


Souhrn klíčových výsledků studie je uveden v Tabulce 3.

Tabulka Procento dospělých pacientů odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze pro studii 2 –
cyklus 1
středně emetogenní chemoterapie


Režim s aprepitantem (n= 425) Standard
ní léčba
(n= 406)
Rozdíly*
13

% % % (95 % CI)

Úplná odpověď (žádné zvracení a žádná záchranná léčba)
Celkem (0-120 hodin) 68,7 㔶,㌀ 12,4 (5,9; 18,㤀⤀ 
　ⴀ24 hodin 89,2 80,3 8,9 (4,0; 13,㠀⤀ 
(ᄀ)㔀ⴀᄁ〠桯摩渀 70,8 60,9 9,9 ⠀3,5; ㄀㘀,3) 
 
 
Žádné zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití záchranné léčby)
Celkem (0-120 hodin) 76,2 㘲,㄀ 14,1 (7,9; 20,㌀⤀ 
　ⴀ24 hodin 92,0 㠳,7 8,3 (3,9; 12,7⤀ 
(ᄀ)㔀ⴀ㄀(日)⁨漀摩渀 77,9 㘶,㠀 11,1 (5,1㬀17,1) 
 
 
Žádná signifikantní nauzea (maximální VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)
Celkem (0-120 hodin) 73,6 㘶,4 7,2 (1,0; 13,4⤀ 
　ⴀ24 hodin 90,9 86,3 4,6 (0,2; 9,0) 
(ᄀ)㔀ⴀ㄀(日)⁨漀摩渀 74,9 69,5 5,4 ⠀ⴀ0,7;11,5) 
⩉渀瑥爀癡氀礀 獰漀汥栀汩瘀漀獴椀 戀礀氀礀 瘀礀瀀漀čteny bez úpravy podle pohlaví a oblasti, které byly zařazeny v primární
analýze za použití logistických modelů.

Přínos kombinované terapie s aprepitantem u celé hodnocené populace byl dán zejména výsledky pozorovanými u
pacientů s nedostatečnou úpravou při standardním režimu, stejně jako u žen, i když výsledky byly početně lepší bez
ohledu na věk, typ nádoru nebo pohlaví. Úplné odpovědi bylo dosaženo u 209/324 (65 %) žen v případě režimu s
aprepitantem a u 161/320 (50 %) žen při standardní terapii, u mužů šlo v případě režimu s aprepitantem o (82 %) mužů a při standardní terapii o 68/87 (78 %) mužů.

Pediatrická populace
V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii, kontrolované aktivním komparátorem, která zahrnovala dětí a dospívajících (ve věku 6 měsíců až 17 let), kterým se podávala středně silně nebo vysoce emetogenní
chemoterapie, byl režim s aprepitantem porovnáván s kontrolním režimem prevence CINZ. Účinnost režimu s
aprepitantem byla hodnocena v jednom cyklu (cyklus 1). Pacienti měli v následných cyklech (volitelné cykly 2 až
6) možnost dostávat aprepitant v otevřeném uspořádání; v těchto volitelných cyklech však účinnost hodnocena
nebyla. Režim s aprepitantem u dospívajících ve věku 12 až 17 let (n =47) sestával z tobolek aprepitantu, 125 mg
podávaných perorálně 1. den a 80 mg/den 2. a 3. den v kombinaci s ondansetronem 1. den. Režim s aprepitantem u
dětí ve věku 6 měsíců až méně než 12 let (n =105) sestával z aprepitantu, prášek pro perorální suspenzi, podávaného
v dávce 3,0 mg/kg (do dávky 125 mg) perorálně 1. den a v dávce 2,0 mg/kg (do dávky 80 mg) perorálně 2. a 3. den
v kombinaci s ondansetronem 1. den. Kontrolní režim u dospívajících ve věku 12 až 17 let (n = 48) a dětí ve věku
měsíců až méně než 12 let (n = 102) sestával z placeba místo aprepitantu 1., 2. a 3. den v kombinaci s
ondansetronem 1. den. Aprepitant se podával 1 hodinu před zahájením chemoterapie, placebo a ondansetron se
podávaly 30 minut před zahájením chemoterapie. Jako součást antiemetického režimu pro pediatrické pacienty byl
u obou věkových skupin povolen intravenózní dexamethason, a to podle rozhodnutí lékaře. U pediatrických pacientů
léčených aprepitantem bylo požadováno snížení (50%) dávky dexamethasonu. U pediatrických pacientů léčených
kontrolním režimem nebylo snížení dávky požadováno. Z pediatrických pacientů používalo v 1. cyklu ve skupině
léčené režimem s aprepitantem dexamethason 29 % pacientů a ve skupině s kontrolním režimem 28 % pacientů.

Antiemetická aktivita aprepitantu byla hodnocena během 5denního (120 hodin) období po zahájení chemoterapie v
1. dnu. Primárním cílovým parametrem byla úplná odpověď v pozdní fázi (25 až 120 hodin po zahájení
chemoterapie) v 1. cyklu. Souhrn klíčových výsledků studie je uveden v Tabulce 4.

Tabulka Počet (%) pediatrických pacientů s úplnou odpovědí a bez zvracení podle léčebné skupiny a fáze – 1. cyklus
(populace se záměrem k léčbě)

Rež椀洀 猠愀瀀爀攀瀀椀琀愀渀琀攀洀 
渀矛 ⠥⤀ 
䭯渀瑲漀氀渀 爀攀ž椀洀 
港洀 ⠥⤀ 
偒䤀䷁刀仍 䌀촀L伀囝⁐䄀刀䄀ME吀刀 
�灬满搀灯瘀ěď⨠阀 灯稀摮 昀稀攀 77/152 (50,7⤀蘀 ㌹一㄀㔰 (26,　⤀ 

14


DALŠ촀 倀ŘE䐀E䴀 䐀E䘀䤀一伀嘀䄀一준 䌀촀L伀嘀준 倀䅒䄀MET刀夀 
�灬满搀灯瘀ěď⨀ 阀 愀欀畴滭 昀稀攀 ㄰ㄯ㄀㔀(一)⠀㘶,4⤀蜀 78/150 (52,　⤀ 
�灬满搀灯瘀ěď⨀ 阀 挀攀氀欀漀瘀 潢搀潢 㘱一㄀㔲 (40,㄀⤀蘀 ㌰一㄀㔰 (20,　⤀ 
䉥稀 稀瘀爀愀挀攀渀꜀ 阀 挀攀氀欀漀瘀 漀戀搀潢 71/152 (46,7⤀蘀 ㌲一㄀㔰 (21,㌀⤀ 
⨀�灬满搀灯瘀ěď = žádné zvracení ani říhání nebo pocit na zvracení naprázdno a žádné použití záchranné
medikace.
†p < 0,01 v porovnání s kontrolním režimem
‡p < 0,05 v porovnání s kontrolním režimem
§Žádné zvracení = žádné zvracení ani říhání nebo pocit na zvracení
n/m = počet pacientů s žádoucí odpovědí/počet pacientů zařazených v daný okamžik.
Akutní fáze: 0 až 24 hodin po zahájení chemoterapie.
Pozdní fáze: 25 až 120 hodin po zahájení chemoterapie.
Celkové období: 0 až 120 hodin po zahájení chemoterapie.

Odhadovaná doba do prvního zvracení po zahájení chemoterapie byla u režimu s aprepitantem delší (odhadovaný
medián doby do prvního zvracení byl 94,5 hodiny) v porovnání se skupinou s kontrolním režimem (odhadovaný
medián doby do prvního zvracení byl 26,0 hodiny), jak je uvedeno Kaplan-Meierovými křivkami v Grafu 2.

Graf Doba do první epizody zvracení od začátku podávání chemoterapie pediatrickým pacientům v celkovém
období - 1. cyklus (populace se záměrem k léčbě)
15
Analýza účinnosti u subpopulací v 1. cyklu prokázala, že režim s aprepitantem poskytoval lepší kontrolu
než kontrolní režim, pokud jde o cílový parametr úplná odpověď, a to bez ohledu na věkovou kategorii,
pohlaví, podání dexamethasonu k antiemetické profylaxi a emetogenitu chemoterapie.