Amsparity

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa ATC kód: L04ABPřípravek Amsparity je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem informace jsou kdispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www.ema.europa.eu.
Mechanismus účinku
Adalimumab se specificky váže na TNF aneutralizuje biologickou funkci TNF blokováním jeho
interakce sp55 ap75 TNFreceptorů na povrchu buněk.
Adalimumab rovněž moduluje biologickou odpověď, která je indukována nebo regulována TNF,
včetně změn hladin adhezních molekul zodpovědných za migraci leukocytů Farmakodynamické účinky
Po léčbě adalimumabem byl upacientů srevmatoidní artritidou vporovnání svýchozím stavem
pozorován rychlý pokles hladin ukazatelů akutní fáze zánětu erytrocytů koncentrace matrixových metaloproteináz způsobující destrukci chrupavek. Upacientů léčených adalimumabem obvykle došlo ke zlepšení
hematologických známek chronického zánětu.
Rychlý pokles hladin CRP během léčby adalimumabem byl také pozorován upacientů
spolyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou
ahidradenitis suppurativa. Upacientů sCrohnovou chorobou bylo také pozorováno snížení počtu
buněk exprimujících markery zánětlivých faktorů v tlustém střevě, což zahrnovalo ivýznamný pokles
exprese TNFα. Endoskopické hodnocení střevní sliznice jednoznačně prokázalo slizniční hojení
upacientů léčených adalimumabem.
Klinickáúčinnost abezpečnost
Dospělí srevmatoidní artritidou
Adalimumab byl hodnocen uvíce než 3000pacientů ve všech klinických studiích srevmatoidní
artritidou. Účinnost abezpečnost adalimumabu byly hodnoceny v5randomizovaných, dvojitě
zaslepených adobře kontrolovaných studiích. Někteří pacienti byli léčeni po dobuaž 120měsíců.
Ve studii RAI bylohodnoceno 271pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní
artritidou, kteří byli ve věku 18let astarší aselhala unich léčba nejméně jedním chorobu
modifikujícím antirevmatickým lékem aléčba methotrexátem vdávkách 12,5–25mg nesnášenlivosti methotrexátumethotrexátu jednou týdně. Pacienti dostávali dávky20, 40 nebo 80mg adalimumabu nebo placebo
každý druhý týden po dobu 24týdnů.
Ve studii RAII bylohodnoceno 544pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní
artritidou, kteří byli ve věku 18let astarší aselhala unich léčba nejméně jedním chorobu
modifikujícím antirevmatickým lékem. Pacientům byla po dobu 26týdnů podávána subkutánně dávka
20 nebo 40mg adalimumabu každý druhý týden aplacebo vtýdnu bez podání aktivní léčby nebo
placebo bylo podáváno jednou týdně po stejnou dobu. Ve studii nebyly povoleny žádné jiné chorobu
modifikující antirevmatickéléky.
Ve studii RAIII bylo hodnoceno 619pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní
artritidou, kteří byli ve věku 18let astarší aukterých nebyla odpověď na léčbu methotrexátem
vdávkách 12,5–25mg dostatečná nebo vpřípadě nesnášenlivosti methotrexátu vdávce 10mg týdně.
Ve studii byly tři skupiny. První skupina dostávala injekce placeba jednou týdně po dobu 52týdnů.
Druhá skupina dostávala adalimumab 20mg jednou týdněpo dobu 52týdnů. Třetí skupina byla léčena
adalimumabem 40mg každý druhý týden, přičemž vtýdnu bez podávání aktivní látky dostávali
pacienti placebo. Po ukončení prvních 52týdnů bylo 457pacientů zařazeno do otevřené prodloužené
fáze studie, kdy bylopodáváno 40mg adalimumabu/MTX každý druhý týden po dobu až 10let.
Studie RAIV primárně hodnotila bezpečnost léčby u636pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní
revmatoidní artritidou, kteří byli ve věku 18let astarší. Studie se mohli zúčastnit pacienti, kteří dosud
neužívali chorobu modifikující antirevmatické léky, ipacienti, kteří byli ivprůběhu studie léčeni
revmatologickouléčbou za předpokladu, že tato terapie byla stabilní po dobu nejméně 28dní. Jednalo
se oléčbu methotrexátem, leflunomidem, hydroxychlorochinem, sulfasalazinem a/nebo solemi zlata.
Pacienti byli randomizováni na léčbu 40mg adalimumabu nebo placeba každýdruhý týden po dobu
24týdnů.
Studie RAV hodnotila 799dospělých pacientů se středně až vysoce aktivní časnou revmatoidní
artritidou dosud neléčených methotrexátem hodnotila účinnost adalimumabu 40mg podávaného každý druhý týden/ vkombinované terapii
smethotrexátem, adalimumabu 40mg každý druhý týden vmonoterapii amethotrexátu vmonoterapii
na snížení známek apříznaků arychlost progrese poškození kloubů urevmatoidní artritidy po dobu
104týdnů. Po ukončení prvních 104týdnů bylo 497pacientů zařazeno do otevřené prodloužené fáze,
ve které bylo 40mg adalimumabu podáváno každý druhý týden po dobu 10let.
Primárním výsledným ukazatelem ve studiích RAI, IIaIII asekundárním výsledným ukazatelem ve
studii RAIV bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpověď ACR20 ve 24. nebo 26.týdnu. Primárním
výsledným ukazatelem ve studii RAV bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpověď ACRvtýdnu52. Ve studiíchRAIII aV bylo dalším primárním výsledným ukazatelem v52.týdnu
zpomalení progrese onemocnění výsledným ukazatelem změnu kvality života.
ACR odpověď
Procentopacientů léčených adalimumabem, kteří dosáhli odpověď ACR20, 50 a70, bylo ve studiích
RAI, II aIII shodné. Výsledky při podávání dávky 40mg každý druhý týden jsou shrnuty vtabulceTabulka 7. ACR odpověď vplacebem kontrolovaných studiích OdpověďStudie RAIa**Studie RAIIa**Studie RAIIIa**
Placebo/
MTXc
n=Adalimumabb
/MTXcn=Placebo
n=Adalimumabb
n=Placebo/
MTXc
n=Adalimumabb
/MTXcn=ACR6měsíců13,3%65,1%19,1%46,0%29,5%63,12měsícůNANANANA24,0%58,ACR6měsíců6,7%52,4%8,2%22,1%9,5%39,12měsícůNANANANA9,5%41,ACR6měsíců3,3%23,8%1,8%12,4%2,5%20,12měsícůNANANANA4,5%23,a StudieRAI za 24týdnů, studie RAII za 26týdnů astudie RAIII za 24 a52týdnů
b Adalimumab 40mg podávaný každý druhý týden
c MTX=methotrexát
**p<0,01, adalimumab versusnrehoba
Ve studiích RAI–IV došlo po 24 a26týdnech léčby vporovnání splacebem ke zlepšení všech
jednotlivých složek kritérií odpovědi ACR onemocnění abolesti lékařem apacientem, skóre indexu disability Ve studii RAIII toto zlepšení přetrvávalo po dobu 52týdnů.
Votevřené prodloužené studii fáze3 srevmatoidní artritidou si většina pacientů, kteří dosáhli
odpovědi dle ACR, udržela odpověď vtrvání až 10let. Zcelkového počtu 207pacientů, kteří byli
randomizováni do skupiny sadalimumabem40mg každý druhý týden, jich 114 pokračovalo vléčbě
adalimumabem 40mg každý druhý týden po dobu 5let. Ztěchto pacientů 86 odpovědi ACR20; 72pacientů odpovědi ACR70. Zcelkového počtu 207pacientů jich 81 pokračovalo vléčbě adalimumabem
vdávce40mg každý druhý týden po dobu 10let. Mezi těmito dosáhlo 64pacientů ACR20, 56pacientů ACRVe studii RAIV byla ACR20odpověď upacientů léčených adalimumabem astandardní léčbou
statisticky významně lepší než upacientů léčených placebem astandardní léčbou Ve studiích RAI–IV dosáhli pacienti léčení adalimumabem statisticky významné odpovědi ACRa50 vporovnání splacebem již za jeden až dva týdny po zahájení léčby.
Ve studii RAV upacientů sčasnou revmatoidní artritidou, kteří dosud nebyli léčeni methotrexátem,
vedla kombinovaná léčba adalimumabem amethotrexátem krychlejší avýznamně větší odpovědi
ACR než monoterapie methotrexátem amonoterapie adalimumabem v52.týdnu aodpověď
přetrvávala ive 104.týdnu Tabulka 8. Odpověď ACRve studii RAV OdpověďMTXn=257Adalimumabn=274Adalimumab/MTXn=268Hodnota paHodnota pbHodnota pc
ACRTýden5262,6%54,4%72,8%0,013<0,0010,Týden10456,0%49,3%69,4%0,002<0,0010,ACRTýden5245,9%41,2%61,6%<0,001<0,0010,Týden10442,8%36,9%59,0%<0,001<0,0010,ACRTýden5227,2%25,9%45,5%<0,001<0,0010,Týden10428,4%28,1%46,6%<0,001<0,0010,aHodnota p pocházízpárového srovnání monoterapie methotrexátem akombinované terapie
adalimumabem/methotrexátem pomocí Mann-Whitneyova U testu.
bHodnotap pochází zpárového srovnání monoterapie adalimumabem akombinované terapie
adalimumabem/methotrexátem pomocí Mann-Whitneyova Utestu.
cHodnota p pochází zpárového srovnání monoterapie adalimumabem amonoterapie methotrexátem pomocí
Mann-Whitneyova U testu.
Votevřené prodloužené fázi studie RAV byly odpovědi ACR na léčbu zachovány po dobu až 10let.
Z542pacientů, kteří byli randomizováni na léčbu adalimumabem 40mg každý druhý týden,
pokračovalo 170pacientů vléčbě adalimumabem 40mg každý druhý týden podobu 10let. Mezi těmi
dosáhlo 154pacientů pacientů léčených adalimumabem vmonoterapii.Kombinovaná terapie
adalimumabem/methotrexátem byla klinicky astatisticky lepší než monoterapie methotrexátem
upacientů se střední až těžkou formou revmatoidní artritidy diagnostikovanou vnedávné době.
Odpověď uobou větví studie smonoterapií byla podobná účastnily otevřené prodloužené fáze studie abyly randomizovány na léčbu adalimumabem
vmonoterapii nebo adalimumabem vkombinaci smethotrexátem, 171pacientů dokončilo 10let léčby
adalimumabem. Ztěchto pacientů dosáhlo remise po 10letech 109subjektů RTG odpověď
Ve studii RAIII, kde průměrné trvání revmatoidní artritidy upacientů léčených adalimumabem bylo
přibližně 11let, bylo strukturální poškození kloubů hodnoceno radiograficky avyjádřeno jako změna
modifikovaného celkového Sharpova skóre askóre zúžení kloubní štěrbiny. Upacientů léčených adalimumabem/methotrexátem byla zjištěna
významně menší RTG progrese v6. a12.měsíci léčby než upacientů léčených methotrexátem
vmonoterapii Snížení stupně progrese strukturálního poškození učástipacientů votevřené prodloužené studii RAIII
přetrvává po dobu 8 a10let. Po 8letech bylo 81 z207pacientů původně léčených adalimumabem
vdávce 40mg každý druhý týden radiograficky zhodnoceno. U48 ztěchto pacientů nedošlo
kprogresi strukturálníhopoškození, což bylo definováno jako 0,5 či nižší změna hodnoty mTSS
vporovnání svýchozím stavem. Po 10letech bylo 79 z207pacientů původně léčených
adalimumabem vdávce 40mg každý druhý týden radiograficky zhodnoceno. Mezi těmito se
u40pacientů neprokázala progrese strukturálního poškození, definovaná jako změna mTSS o0,nebo méně vporovnání svýchozím stavem.
Tabulka 9. Průměrné RTG změny po12měsících ve studii RAIII
Placebo/
MTXa
Adalimumab/
MTX 40mg
každý druhý
týden
Placebo/MTX
Adalimumab/MTX
spolehlivostib)
Hodnota p
Celkové Sharpovo
skóre
2,70,12,6 Skóre erozí1,60,01,6 b95% intervaly spolehlivosti pro rozdíly změny skóre mezi methotrexátem aadalimumabem
cna základě analýzy pořadí
dzúžení kloubní štěrbiny
Ve studii RAV bylo strukturální poškození kloubůhodnoceno radiograficky avyjádřeno jako změna
upraveného celkového Sharpova skóre Tabulka10. Radiografické průměrné změny vtýdnu52 ve studii RAV
MTX
n=interval
spolehlivosti)
Adalimumab
n=spolehlivosti)
Adalimumab/
MTX
n=spolehlivosti)
Hodnota
pa
Hodnota
pb
Hodnot
a pc
Celkové
Sharpovo 5,7 adalimumabem/methotrexátem pomocí Mann-Whitneyova U testu.
bHodnotap pochází zpárového srovnání monoterapie adalimumabem akombinované terapie
adalimumabem/methotrexátem pomocí Mann-Whitneyova Utestu.
cHodnota p pochází zpárového srovnání monoterapie adalimumabem amonoterapie methotrexátem pomocí
Mann-Whitneyova U testu.
Po 52 a104týdnech terapie bylo procento pacientů bez progrese skóre oproti výchozímu stavu ≤0,5adalimumabem/methotrexátem p<0,001Votevřené prodloužené fázi studie RAV byla vdesátém roce průměrná změna modifikovaného
Sharpova skóre oproti výchozímu stavu 10,8, 9,2 a3,9 upacientů původně randomizovaných na léčbu
methotrexátem vmonoterapii, adalimumabem vmonoterapii aadalimumabem vkombinaci
smethotrexátem. Odpovídající poměry pacientů bez radiografické progrese byly 31,3%, 23,7%
a36,7%.
Kvalita života afunkční schopnosti
Kvalita života odvozenáod zdravotního stavu afunkční schopnostibyly ve čtyřech původních
kontrolovaných studiích hodnoceny indexem disability pomocí Dotazníkuhodnocení zdraví Assessment Questionnaire –HAQukazatelem v52.týdnu ve studii RAIII. Uvšech dávek/režimů podávání adalimumabu ve všech
čtyřech studiích bylo prokázáno statisticky významně větší zlepšení indexu disability HAQ mezi
výchozí hodnotou ahodnotou v6.měsíci vporovnání splacebem ave studii RAIII byly pozorovány
stejné výsledky v52.týdnu. Tyto nálezy podporují ivýsledky Stručného formuláře průzkumu zdraví
významným zlepšením skóre souhrnu tělesných komponent astatisticky významným zlepšením skóre příznaků bolesti avitality při dávkování přípravku 40mg
každý druhý týden. Ve všech třech studiích, ve kterých byla hodnocena únava byl pozorován její statisticky významný pokles stanovením funkčního hodnocení léčby chronického
onemocnění Ve studii RAIII se uvětšiny subjektů, které dosáhly zlepšení tělesných funkcí apokračovaly vléčbě,
udrželo zlepšení až do týdne520 hodnoceno po dobu 156týdnů Ve studii RAV se zlepšení indexu disability HAQ atělesné komponenty vprůzkumu SF36 prokázalo
jakovětší smonoterapií methotrexátem a monoterapiíadalimumabem v52.týdnu azůstávalo větší až do
104.týdne. Mezi 250subjekty, které dokončily otevřenou prodlouženou fázi studie RAV, bylo po
dobu 10let léčby zachováno zlepšení fyzických funkcí.
Ložisková psoriáza udospělých
Bezpečnost aúčinnost adalimumabu byla hodnocena udospělých pacientů schronickou ložiskovou
psoriázou fototerapii vrandomizovaných, dvojitě zaslepených studiích.73% pacientů zahrnutých do
psoriatických studiíI aII podstoupilo předcházející systémovou léčbu nebo fototerapii. Bezpečnost
aúčinnost adalimumabu byla rovněž hodnocena udospělých pacientů se středně těžkou až těžkou
chronickou ložiskovou psoriázou sesoučasným psoriatickým postižením rukou a/nebo chodidel, kteří
byli kandidáty pro systémovou terapii vrandomizované dvojitě zaslepené studii studieIIIPsoriatická studieI pacienti placebo nebo adalimumab vúvodní dávce 80mg, následované dávkou 40mg každý druhý
týden počínaje prvním týdnem po podání dávky úvodní. Po 16týdnech léčby pacienti, kteří dosáhli
odpovědi alespoň PASI75 postoupili do fázeB aužívali votevřené fázi studie 40mg adalimumabu každý druhý týden. Pacienti,
ukterých přetrvávala odpověď PASI ≥75 vtýdnu33 akteří byli původně randomizováni kaktivní
terapii ve fáziA, bylire-randomizováni do fázeC apoužívali 40mg adalimumabu každý druhý týden
nebo placebo po dobu dalších 19týdnů. Napříč všemi léčenými skupinami bylo průměrné výchozí
skóre PASI18,9 avýchozí skóre PGA se pohybovalo od „středně těžkého“ subjektůPsoriatická studieII methotrexátu aplacebu u271pacientů. Pacienti užívali placebo aMTX vúvodní dávce 7,5mg, která
se následně zvyšovala aždo týdne12 do maximální dávky 25mg, nebo používali úvodní dávku 80mg
adalimumabu, následovanou dávkou 40mg každý druhý týden dávce16týdenní léčbě. Pacientům, kteří používali MTX akteří dosáhli odpovědi PASI ≥50 vtýdnu8 a/nebo
12, nebyla dávka dále navyšována. Napříč všemi léčenými skupinami bylo průměrné PASI skóre19,avýchozí PGA skóre se pohybovalo od „mírného“ až „velmi těžké“ Pacienti, kteří se účastnili celé fáze2 afáze3 psoriatických studií, byli vhodní ktomu, aby byli
zařazeni do otevřené fáze prodloužené studie, vníž byl adalimumab podáván minimálně po dobu
dalších 108týdnů.
Vpsoriatických studiíchI aII byl primárním cílovým parametrem podíl pacientů, kteří dosáhli
odpovědi PASI75 vtýdnu16 od výchozího stavu Tabulka 11. Studie PsI Placebo
N=n Adalimumab 40mg každý
druhý týden
N=n ≥PASI75a26 PASI1003 PGA: čistý/minimální17 aProcento pacientů, kteří dosáhli PASI75, bylo vypočteno jako středníprůměr hodnot
b p<0,001, adalimumab vs. placebo
Tabulka 12. Studie PsII Placebo
N=n MTX
N=n Adalimumab 40mg
každý druhý týden
N=n ≥PASI7510 PASI1001 PGA:
čistý/minimální
ap<0,001, adalimumab vs. placebo
bp<0,001, adalimumab vs.methotrexát
cp<0,01, adalimumab vs. placebo
dp<0,05, adalimumabvs. methotrexát
Vpsoriatické studiiI došlo u28% pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI75 abyli re-randomizováni
na placebo vtýdnu33, ke „ztrátě adekvátní odpovědi“ před ním, které vyústilo vodpověď PASI <50 vzhledem kvýchozímu stavu sminimálně 6bodovým
vzestupem PASI skóre vzhledem ktýdnu33adalimumabem, p<0,001. Zpacientů, ukterých došlo ke „ztrátě adekvátní odpovědi“ po re-
randomizaci na placebo akteří byli zařazeni do otevřené prodloužené fáze studie, došlo u38%
pacientů Celkem 233pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI75 vtýdnu16 avtýdnu33, pokračovalo vléčbě
adalimumabem po dobu 52týdnů vpsoriatické studiiI apostoupilo do otevřené prodloužené fáze
studie. Po dalších 108týdnech otevřené fáze léčby pacientů PASI75 a59% znich dosáhlo PGAčisté nebo minimální. Vanalýzách, vnichž byli všichni
pacienti, kteří ze studie odstoupili zdůvodu nežádoucích účinků či nedostatečné účinnosti nebo kteří
vyžadovali navyšování dávky, považováni za neodpovídající na léčbu, bylo utěchto pacientů po
dalších 108týdnech otevřené fáze léčby minimální celkem u69,9% vpřípadě PASI75 a55,7% uPGA.
Celkem 347 na léčbu stabilně odpovídajících pacientů se účastnilo otevřené fáze studie,ve které byl
adalimumab vysazen aopětovně nasazen. Vprůběhu období po vysazení se symptomy psoriázy
vrátily po čase zpět sprůměrnou dobou návratu přibližně 5měsíců. Užádného ztěchto pacientů nedošlo krebound fenoménu po dobu vysazení léčby.
Celkem 76,5% pacientů 16týdnech léčby PGA „čistý“ nebo „minimální“, bez ohledu na to, zda se unich vprůběhu období,
kdy byl lék vysazen, objevil relaps vtomto období bez relapsubezpečnostní profil jako vobdobí před vysazením léčby.
Významné zlepšení vtýdnu16 oproti výchozímu stavu vporovnání sléčbou placebem aMTX kvýznamnému zlepšení fyzické amentální části celkového skóre SF-36 vporovnání splacebem.
Votevřené prodlouženéstudii upacientů, unichž byla zdůvodu odpovědi PASI pod 50% dávka
zvýšena ze 40mg každý druhý týden na 40mg týdně, dosáhlo opětovného návratu odpovědi PASIcelkem 26,4% pacientů u72pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou ložiskovou psoriázou apsoriázourukou a/nebo
chodidel. Pacienti dostávali úvodní dávku 80mg adalimumabu, následovanou dávkou 40mg každý
druhý týden dosáhl statisticky významně větší podíl pacientů, kteří byli léčeni adalimumabem, PGA odpovědi
„čisté“ nebo „téměř čisté“ narukou a/nebo chodidlech vporovnání spacienty léčenými placebem
Psoriatická studieIV porovnávala účinnost abezpečnost adalimumabu oproti placebu u217dospělých
pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou nehtů. Pacienti dostávali úvodní dávku 80mg
adalimumabu následovanou dávkou 40mg každý druhý týden dávcenásledujících 26týdnů. Hodnocení psoriázynehtů zahrnovalo „Modified Nail Psoriasis Severity
Index“ Severity Index“ spsoriázou nehtůsrůzným rozsahem postižení kůže a≥5% Tabulka 13. Výsledky účinnosti vtýdnech16, 26 a52 upsoriatické studieIV
Cílový parametrTýdenPlacebem kontrolovaná
TýdenPlacebem kontrolovaná
TýdenOtevřená
Placebo
N=Adalimumab
40mg každý
druhý týden
N=Placebo
N=Adalimumab
40mg každý
druhý týden
N=Adalimumab
40mg každý
druhý týden
N=mNAPSI75čistý/minimální
a2stupňové zlepšení 2,929,7a6,948,9a61,Procentuální
změna vcelkovém
NAPSI nehtů -7,8-44,2a-11,5-56,2a-72,ap<0,001, adalimumab vs.placebo
Upacientů léčených adalimumabem bylo prokázáno statisticky významné zlepšení vtýdnu26 ve
srovnání splacebem vDLQI.
Crohnova choroba udospělých pacientů
Bezpečnost aúčinnost adalimumabu byla ověřena uvíce než 1500pacientů se středně těžkou až
těžkou aktivní Crohnovou chorobou vrandomizovaných, dvojitězaslepených, placebem kontrolovaných studiích. Bylo povoleno současné
podávání konstantních dávek aminosylicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulačních léků,
přičemž80% pacientů pokračovalo vužívání nejméně jednoho ztěchto léků.
Indukce klinické remise antagonisty randomizováno do jedné ze čtyř terapeutických skupin; pacienti užívající placebo
vtýdnech0 a2, používající adalimumab vdávce 160mg vtýdnu0 a80mg vtýdnu2, nebo 80mg
vtýdnu0 a40mg vtýdnu2, případně 40mg vtýdnu0 a20mg týdnu2. Ve studii CDII bylo
325pacientů, ukterých došlo ke ztrátě odpovědi či krozvoji intolerance na infliximab,
randomizováno do skupin, kdy používali buď adalimumab vdávce 160mg vtýdnu0 a80mg
vtýdnu2, nebo placebo vtýdnech0 a2. Primárně na léčbu neodpovídající pacienti byli ze studií
vyřazeni, aproto nebyli dále hodnoceni.
Přetrvávání klinické remise bylo hodnoceno ve studii CDIII CDIII používalo 854pacientů dávku 80mg vtýdnu0 a40mg vtýdnu2. Vtýdnu4 byli pacienti
randomizováni do skupin, kdy používali buď 40mg každý druhý týden, 40mg každý týden nebo
placebo při celkové délce trvání studie 56týdnů. Pacienti sklinickou odpovědí na léčbu vtýdnuodpovědi nedosáhli. Snižování dávek kortikosteroidů bylo povoleno po týdnuIndukce remise ačetnost odpovědí ve studiích CDI aCDII uvádí tabulkaTabulka 14. Indukce klinické remise aodpovědí Studie CDI: pacienti dosud neléčení
infliximabem
Studie CDII: pacientidříve
léčení infliximabem
Placeb
o
N=Adalimumab
80/40mg
N=Adalimumab
160/80mg
N=Placebo
N=Adalimumab
160/80mg
N=TýdenKlinická remise12%24%36%*7%21%*
Klinická
odpověď
Všechny hodnotyp slouží kpárovému srovnání hodnot pro adalimumab versusplacebo
*p<0,**p<0,Uobou úvodních dávkovacích schémat, u160/80mg iu80/40mg, byly vobdobí do týdnepozorovány podobné počty remisí, nežádoucí účinky bylyčastěji pozorovány ve skupině se
160/80mg.
Ve studii CDIII dosáhlo vtýdnu4 58% pacientů primárního hodnocení.Ztěchto pacientů, jež vtýdnu4 dosáhli klinické odpovědi na léčbu, bylo 48%
už dříve vystaveno antagonistům TNF. Doba trvání remise apočty odpovídajících pacientů jsou
uvedeny vtabulce15. Výsledky klinické odpovědi zůstávaly konstantní bez ohledu na předchozí
expozici TNF antagonistům.
Počet hospitalizací achirurgických zákroků, spojených stímto onemocněním, byl vtýdnustatisticky signifikantně snížen upacientů používajících adalimumab vporovnání splacebem.
Tabulka 15. Přetrvávání klinické remise aodpovědi PlaceboAdalimumab 40mgkaždý druhý týdenAdalimumab 40mgtýdně
Týden26N=170N=172N=Klinická remise17%40%*47%*
Klinická odpověď Pacienti vremisi bez
užívání steroidů po dobu
3% PlaceboAdalimumab 40mgkaždý druhý týdenAdalimumab 40mgtýdně
≥90dnía
.5ě,g/-pFh<„pFhKlinická remise12%36%*41%*
Klinická odpověď Pacienti vremisi bez
užívání steroidů po dobu
≥90dnía
5% * p<0,001 párové srovnání hodnot pro adalimumab versus placebo
**p<0,02 párové srovnání hodnot pro adalimumab versus placebo
au těch, kteří užívali kortikosteroidy ve výchozí situaci
Zcelkového množství pacientů,kteří byli vtýdnu4 bez odpovědi na léčbu, dosáhlo vtýdnuodpovědi 43% pacientů léčených adalimumabem, ve srovnání s30% pacientů, jež dostávali placebo.
Tyto výsledky naznačují, že někteří pacienti, kteří nedosáhli odpovědi vtýdnu4, profitují
zpokračování udržovací léčby do týdne12. Léčba pokračující po 12týdnech nevedla kvýznamněvíce
odpovědím 117 z276pacientů účastnících se studie CDI a272 ze 777pacientů účastnících se studií CDII aIII
pokračovalo vpoužívání adalimumabu po dobu minimálně 3let votevřené fázi studie. 88 ztěchto a189 ztěchto 272pacientů dospělo ke klinické remisi. Klinická odpověď u102pacientů ztěchto 117 au233 ztěchto 272pacientů.
Kvalita života
Ve studiích CDI aCDII bylo vtýdnu4 upacientů randomizovaných do skupin používajících
adalimumab vdávce 80/40mg a160/80mg dosaženo, ve srovnání splacebem, úplného skóre ve
specifickém, nachorobu zaměřeném dotazníku IBDQ ustudie CDIII vtýdnech26 a56 byly tyto výsledky rovněž pozorovány ve skupině léčené
adalimumabem, vporovnání se skupinou léčenou placebem.
Uveitida udospělých pacientů
Bezpečnost aúčinnost adalimumabu byla hodnocena udospělých pacientů sneinfekční intermediální
azadní uveitidou apanuveitidou, svyloučením pacientů sizolovanou přední uveitidou, ve dvou
randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích dostávali placebo nebo adalimumab vúvodní dávce80mg, následované 40mg podávanými jednou za
dva týdny počínaje jeden týden po úvodní dávce. Současné podávání stálé dávky jednoho
nebiologického imunosupresiva bylo povoleno.
Studie UVI hodnotila 217pacientů saktivní uveitidou přetrvávající ipřes léčbu kortikosteroidy
dvoutýdenní standardizovanou dávku prednisonu 60mg/den. Tato dávka se pak podle závazného
harmonogramu snižovala, přičemž do týdne15 byly kortikosteroidy zcela vysazeny.
Studie UVII hodnotila 226pacientů sneaktivní uveitidouvyžadující ke kontrole onemocnění výchozí
chronickou terapii kortikosteroidy podle závazného harmonogramu snižovala, přičemž do týdne19 byly kortikosteroidy zcela vysazeny.
Primárním cílovým parametrem účinnosti vobou studiích byla „doba do selhání léčby“. Selhání léčby
bylo definováno vícesložkovým výstupem založeným na zánětlivých chorioretinálních a/nebo
zánětlivých retinálních vaskulárních lézích, počtu buněk vpřední komoře sklivci Pacienti, kteří dokončili účast ve studiích UV I a UV II, byli vhodní pro zařazení do nekontrolovaného
dlouhodobého prodloužení spůvodně plánovaným trváním 78 týdnů. Pacientům bylo povoleno
pokračovat shodnoceným léčivem déle než 78 týdnů, až do doby, kdy kadalimumabu přístup.
Klinická odpověď
Výsledky zobou studií prokázaly statisticky významné snížení rizika selhání léčby upacientů
léčených adalimumabem vporovnání spacientydostávajícími placebo prokázaly časný asetrvalý účinek adalimumabu na četnost selhání léčby vporovnání splacebem obrázek1Tabulka 16. Doba do selhání léčby ve studiích UVI aUVII
Analýza
Léčba
NSelhání
N Střední
doba do
selhání
HRaCI 95%
pro HRa
Phodnotab
Doba do selhání léčby vtýdnu6 nebo později ve studii UVIPrimárníanalýza Placebo10784 Adalimumab11060 Primární analýza Placebo11161 Adalimumab11545 počítáno jako příhoda. Ukončení studie zdůvodů jiných,než kvůli selhání léčby bylo zaznamenánovdobě
ukončení.
aHR adalimumabu vs. placebo zregrese poměrných rizik sfaktorem, jako je léčba.
b2stranná hodnotaPzlog rank testu.
cNE=nehodnotitelný. Kpříhodě došlo uméně než poloviny rizikových subjektů.
Obrázek1: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do selhání léčby vtýdnu6 nebo později
ČE
TN
OS
T S
EL
HÁ
NÍ
LÉ
ČB
Y (
%)
ČAS LéčbaPlaceboAdalimumabStudie UVI
Poznámka: P#=placebo Ve studii UVI byly pozorovány statisticky významné rozdíly ve prospěch adalimumabu vporovnání
splacebem ukaždého důvodu selhání léčby.Ve studii UVII byly pozorovány statisticky významné
rozdíly jen uzrakové ostrosti,ostatní komponenty selhání léčby byly numericky rozdílné ve prospěch
adalimumabu.
Ze 424subjektů zařazených do nekontrolovaného dlouhodobého prodloužení studií UVI aUVII bylo
60subjektů považováno za nezpůsobilé komplikací diabetické retinopatie, vdůsledku operace katarakty nebo vitrektomiezprimární analýzy účinnosti. Z364zbývajících pacientů pokračovalo 269hodnotitelných pacientů
216 ≤0,5+vklidovém stavu bez podávání steroidů. BCVA se buď zlepšila, nebo udržela u88,4% očí vtýdnu78. Údajepo 78. týdnu byly stěmito výsledky konzistentní, ale počet pacientů
byl nižší. Zpacientů, kteří předčasně ukončili studii, ji 18% ukončilo zdůvodu nežádoucích příhod
a8% vdůsledku nedostatečné odpovědi na léčbu adalimumabem.
Kvalita života
Pacienty hlášené výsledky zahrnující zrakové funkce byly hodnoceny vobou klinických studiích za
pomoci NEI VFQ-25. Adalimumab měl početně lepší výsledky ve většině podskóre, přičemž ve studii
UVI byl statisticky významný střední rozdíl zaznamenán všeobecně uzraku, bolesti oka, vidění na
blízko, duševního zdraví acelkovéhoskóre, ave studii UVII všeobecně uzraku aduševního zdraví.
Početně nebylo zlepšení zraku vlivem adalimumabu ve studii UVI pozorovánoubarevného vidění
ave studii UVII ubarevného vidění, periferního vidění avidění na blízko.
Imunogenita
Během léčby adalimumabem se mohou vytvořit protilátky proti adalimumabu.Tvorba protilátek proti
adalimumabu je spojena se zvýšenou clearance asníženou účinností adalimumabu. Mezi přítomností
protilátek proti adalimumabu avýskytem nežádoucích účinků neexistuježádná zjevná korelace.
ČE
TN
OS
T S
EL
HÁ
NÍ
LÉ
ČB
Y (
%)
Studie UVII
ČAS LéčbaPlaceboAdalimumab
Pediatrická populace
Juvenilní idiopatická artritida Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida Bezpečnost aúčinnost adalimumabu byla hodnocenave dvou studiích saktivní polyartikulární nebo polyartikulárním průběhem juvenilní idiopatické artritidy, které trpěly
různými typy výskytu JIA arozšířená oligoartritidapJIAI
Bezpečnost aúčinnost adalimumabu byla hodnocena vmulticentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené studii paralelních skupin u171dětí úvodní fázi pacienty léčené MTX byli buď dosud neléčení, nebo jim byl MTX vysazen alespoňdva týdny před zahájením léčby
hodnoceným přípravkem. Pacienti zůstali na stabilních dávkách nesteroidních protizánětlivých
přípravkůdostávali všichni pacientidávku 24mg/m2až do maximální dávky 40mg adalimumabu jednou za dva
týdny po dobu 16týdnů. Distribuce pacientů podle věkuadále dle toho, zda dostávali minimální,
střední nebo maximální dávkuvprůběhu OLLI fáze studie,je znázorněna vtabulceTabulka17. Distribuce pacientů podle věku adávky adalimumabupodávané vprůběhu OLLI
fáze
Skupina dle věkuPočet pacientů ve výchozím stavu
n Minimální, střední
amaximální dávka
až 7let31 až 12let71 13až 17let69 Pacienti, kteří vykazovali vtýdnu16 odpověď vpediatrickém krandomizaci do dvojitě zaslepené maximální dávky 40mg,či placebokaždý druhý týden po dobu dalších 32týdnů nebo do doby
vzplanutí onemocnění. Kritéria vzplanutí byla definována jakozhoršení o≥30% vporovnání
svýchozím stavem u≥3 ze 6hlavních kritérií pediatrického ACR, přítomnost ≥2aktivních kloubů
azlepšení o>30% une více než 1 z6kritérií. Po 32týdnechléčby nebo při vzplanutí onemocnění
byli pacienti vhodní kzařazení do otevřené prodloužené fáze.
Tabulka 18. Odpovědi vPed ACR30 ve studii sJIA
SkupinaMTXBez MTX
Fáze
OL-LI 16týdnů
Odpovědi Ped
ACR30 94,1% Dvojitě zaslepených
32týdnů
Adalimumab/MTX
na konci 32týdnůa
36,8% Medián doby do
vzplanutí onemocnění
>32týdnů20týdnů>32týdnů14týdnů
aOdpovědi Ped ACR30/50/70 vtýdnu48 byly významně vyšší než ty upacientů léčených placebem
bp=0,cp=0,Mezi těmi, kteří dosáhli odpovědi vtýdnu16udržovány na hodnotách 30/50/70/90 po dobu až šesti let utěch pacientů, jež byli léčeni
adalimumabem po celou dobu studie. Krom toho všech 19subjektů, znichž11 bylo přizahájení studie
ve věku 4 až12let a8 ve věku 13 až 17let, bylo léčeno 6let nebo déle.
Celkově byli odpovědi obecně lepší aumenšího množství pacientů došlo kvývinu protilátek, pokud
byli léčeni kombinací adalimumabu aMTX ve srovnánísmonoterapiíadalimumabem. Uvážíme-li
tyto výsledky, doporučuje se, aby byl adalimumab používán vkombinaci sMTX, avmonoterapii jen
utěch pacientů, unichž není užití MTX vhodné pJIAII
Bezpečnost aúčinnost adalimumabu byla hodnocena vmulticentrické otevřené studii se 32dětmi věku 2 až <4roky nebo ve věku 4roky avíce stělesnou hmotností <15kgtěžkou polyartikulární JIA. Pacienti dostávali adalimumab vdávce 24mg/m2tělesného povrchu až do maximální dávky 20mg každý druhý týden subkutánníinjekcí po dobu nejméně 24týdnů.
Vprůběhu studie užívala většina subjektů současně methotrexát aumenšího množství případů bylo
hlášeno užívání kortikosteroidů nebo NSAID.
Zpozorovaných údajů vyplývá,ževtýdnu12 bylodosaženo odpovědi PedACR30 u93,5% subjektů
avtýdnu24 bylo této odpovědi dosaženo u90,0% subjektů. Poměr subjektů sodpovědí
PedACR50/70/90 vtýdnu12 byl 90,3%/61,3%/38,7% apoměr subjektů stouto odpovědí
vtýdnu24 byl83,3%/73,3%/36,7%. Mezi pacienty, kteří dosáhli odpovědi PedACRvtýdnu24 podáván adalimumab po celou dobu studie. Celkově bylo 20subjektů léčeno po dobu 60týdnů nebo
déle.
Entezopatická artritida
Bezpečnost aúčinnost adalimumabu byla hodnocena vmulticentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené studii u46pediatrických pacientů artritidou. Pacienti bylirandomizovánido skupiny dostávající buď 24mg/m2tělesného povrchu adalimumabu do maximální dávky 40mg, nebo placebo každý druhý týden po dobu 12týdnů. Po
dvojitě zaslepeném období následovalo otevřené období 24mg/m2BSAadalimumabu do maximální dávky40mg každý druhý týden subkutánně až po dobu
do maximálně 192týdnů. Primárním cílovým parametrem byla procentuální změna vpočtu aktivních
kloubů sartritidou a/nebo citlivost62,6% 11,6% aktivních kloubů sartritidou bylo během OL období do týdne156 udrženo u26 z31 ve skupině sadalimumabem, kteří setrvávalive studii. Ačkoli to nebylo statisticky významné,
uvětšiny pacientů byloprokázáno klinické zlepšení sekundárních cílových parametrů, jako počet míst
sentesitidou, počet citlivých kloubů Ložisková psoriáza upediatrických pacientů
Účinnost adalimumabu byla hodnocena vrandomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studii
u114pediatrických pacientůve věku od 4let stěžkou chronickou ložiskovou psoriázou jako„Physician’s Global Assessment”tenkýmilézemi nebo „Psoriasis Area and Severity Index”relevantním postižením obličeje, genitálií nebo rukou/chodidelterapii ahelioterapii nebo fototerapii.
Pacienti dostávali adalimumab 0,8mg/kg každý druhý týden každý druhý týden dávky 25mgrandomizovaných do skupiny používající adalimumab vdávce 0,8mg/kg pacientů, kteří byli randomizováni do skupiny používající 0,4mg/kg každý druhý týden nebo
methotrexát.
Tabulka 19. Výsledky účinnosti vtýdnu16 uložiskové psoriázy upediatrických pacientů
MTXa
N=Adalimumab 0,8mg/kg každý
druhý týden
N=38PASIb12 PGA: čistý/minimálníc15 aMTX=methotrexát
bP=0,027, adalimumab 0,8mg/kg versusMTX
cP=0,083, adalimumab 0,8mg/kg versus MTX
Pacienti, kteřídosáhli skóre PASI75 aPGA čisté nebo minimální, byli zléčby vyřazeni na dobu do
36týdnů amonitorováni kvůli „ztrátě kontroly nad nemocí“ o2stupnědalších 16týdnů aodpovědi na léčbu pozorované během opětovné léčby byly podobné jako
vpředchozí dvojitě zaslepené fázi: odpověď PASI75 byla u78,9% nebo minimální u52,6%Votevřené fázistudie byly odpovědi PASI75 aPGA čisté nebo minimální udrženy až po dobu dalších
52týdnů sžádnými novými bezpečnostními nálezy.
Crohnova choroba upediatrických pacientů
Adalimumab byl hodnocen vmulticentrické, randomizované,dvojitě zaslepené klinickéstudii,
zaměřené na hodnocení účinnosti abezpečnosti indukční audržovací léčby sdávkováním vzávislosti
na tělesné hmotnosti 17let pediatrickým indexem aktivity Crohnovy choroby tato kritéria: musela unich selhat konvenční léčba Crohnovy choroby imunomodulátorůinfliximab.
Všechny subjekty dostaly votevřené fázi úvodní dávkuvzávislosti na jejich výchozí tělesné
hmotnosti: 160mg vtýdnu0 a80mg vtýdnu2usubjektů ≥40kg a80mg vtýdnu0 a40mg
vtýdnu2 usubjektů <40kg.
Vtýdnu4 byly subjekty randomizovány vpoměru 1:1 vzávislosti na jejich tělesné hmotnosti
vdaném čase abyla jim vrežimu udržovacíléčby podávána buď snížená dávka, nebodávka
standardní, jak je patrno vtabulceTabulka 20. Režim udržovací dávky
Hmotnost pacientaSnížená dávkaStandardní dávka
<40kg10mg každý druhý týden20mg každý druhý týden
≥40kg20mg každý druhý týden40mg každý druhý týden
Výsledkyhodnocení účinnosti
Primárním cílemstudie bylo dosažení klinické remise vtýdnu26, definované jako skóre PCDAI ≤Rozsah klinické remise aklinické odpovědi 15bodů vporovnání svýchozím stavemkortikosteroidů nebo imunomodulátorůje prezentován vtabulceTabulka 21. Studie upediatrických pacientů sCrohnovou chorobou –PCDAI klinická remise
aodpověď
Standardní dávka
40/20mg každý druhý
týden
N=Snížená dávka
20/10mgkaždý druhý
týden
N=P hodnota*
TýdenKlinická remise38,7%28,4%0,Klinická odpověď59,1%48,4%0,.5ě,g/s
Klinická remise33,3%23,2%0,Klinickáodpověď41,9%28,4%0,*p hodnota pro standardní dávku vporovnání se sníženou dávkou
.úg,ig6R,gJ ěJňs„Sh„ď7 2úRěějůL5 45ě,g
T LÚěgÚ4úVysazení kortikosteroidůN=33N=38Týden2684,8%65,8%0,Týden5269,7%60,5%0,kD2Léčba imunosupresivy může být vysazenateprve až vtýdnu26 dle úsudku investigátora, pokud subjekt
splňuje kritéria považovaná za odpověď
3Přetrváváníuzavření všech píštělí po dobu 2 po sobě jdoucích vizit, které byly ve výchozímstavu secernující
Bylo pozorováno statisticky významné zvýšení vtýdnu26 a52 vporovnání svýchozím stavem.
Statisticky aklinicky významné zlepšenívparametrech kvality života vporovnání svýchozím stavem bylo také pozorováno vobouterapeutických skupinách.
Sto pacientů otevřené dlouhodobé prodloužené fáze studie. Po 5letech léčby adalimumabem přetrvávala klinická
remise u74% klinická odpověď podlePCDAI.
Uveitidaupediatrických pacientů
Bezpečnost aúčinnost adalimumabu byla hodnocena vrandomizované, dvojitě zaslepené,
kontrolované studii u90pediatrických pacientů ve věku od 2 do <18let sneinfekční přední uveitidou
související sJIA, kteříbyli refrakternína nejméně 12týdenní léčbu methotrexátem. Pacienti dostávali
buď placebonebo 20mg adalimumabu adalimumabu dávkou methotrexátu.
Primárním cílovým ukazatelem byla doba do selhání léčby. Kritériem pro stanovení selhání léčbybylo
zhoršení nebo trvalé nezlepšení očního zánětu,částečné zlepšení srozvojem trvalých očních
komorbidit nebo zhoršení očních komorbidit, nepovolenépoužití souběžné léčby apřerušení léčby po
delší časovéobdobí.
Klinická odpověď
Adalimumab významněprodloužil dobu doselhání léčby vporovnání splacebem P<0,0001 zlogrank testuzatímcomedián doby do selháníléčby nebylo možné odhadnout upacientů léčených adalimumabem,
protože léčba selhala uméně než poloviny těchto pacientů. Adalimumab významně snížil riziko
selhání léčby o75% vporovnání splacebem, jakje uvedeno podle hodnoty poměru rizik Obrázek2: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do selháníléčby ve studii upediatrických
pacientů suveitidou
Poznámka: P=placebo