MEPACT -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

MEPACT 4 mg prášek pro koncentrát pro infuzní disperzi

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje mifamurtidum 4 mg*.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze v injekční lahvičce mifamurtidum 0,08 mg.

*plně syntetický analog součásti buněčné stěny bakterie Mycobacterium sp.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní disperzi.

Bílý až téměř bílý homogenní lyofylizovaný koláč nebo prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek MEPACT je indikován u dětí, dospívajících a mladých dospělých k léčbě
resekovatelného osteosarkomu vysokého stupně bez metastáz po makroskopicky kompletní
chirurgické resekci. Používá se v kombinaci s pooperační chemoterapií sestávající z více léčiv.
Bezpečnost a účinnost byla hodnocena ve studiích u pacientů, jimž byla počáteční diagnóza
stanovena mezi 2. a 30. rokem věku (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu mifamurtidem mají zahajovat a sledovat specializovaní lékaři zkušení v diagnostice a léčbě
osteosarkomu.

Dávkování

Doporučená dávka mifamurtidu pro všechny pacienty je 2 mg/m2 tělesného povrchu. Tato dávka
má být podávána jako adjuvantní léčba následující po resekci: dvakrát týdně s odstupem nejméně
dnů po dobu 12 týdnů a dále jedenkrát týdně po dobu dalších 24 týdnů, takže celkové podané
množství je 48 infuzí za 36 týdnů.

Zvláštní skupiny pacientů

Dospělí > 30 let
Žádnému z pacientů, kteří byli léčeni v rámci studií týkajících se osteosarkomu, nebylo 65 či více
let a do randomizované studie fáze III byli zahrnuti pouze pacienti do 30 let. Neexistuje tedy
dostatek údajů, aby mohlo být používání přípravku MEPACT doporučeno u pacientů
starších 30 let.

Porucha funkce ledvin nebo jater
Nebyly prokázány žádné klinicky významné účinky lehké až středně těžké poruchy funkce ledvin
(clearance kreatininu (CrCL) ≥ 30 ml/min) nebo poruchy funkce jater (Child-Pugh třída A nebo
B) na farmakokinetiku mifamurtidu, proto není pro tyto pacienty třeba úprava dávky.

Protože variabilita farmakokinetiky mifamurtidu je však u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce jater větší (viz bod 5.2) a údaje o bezpečnosti jsou u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce jater omezené, doporučuje se při podávání mifamurtidu pacientům se středně těžkou
poruchou funkce jater opatrnost.

Protože nejsou dostupné žádné údaje týkající se farmakokinetiky mifamurtidu u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin nebo jater, doporučuje se při podávání mifamurtidu těmto pacientům
opatrnost.

Pokud je mifamurtid používán déle než chemoterapie, doporučuje se kontinuální sledování funkce
ledvin a jater, dokud není skončena veškerá léčba.

Pediatrická populace ˂2 roky

Bezpečnost a účinnost mifamurtidu u dětí od 0 do 2 let věku nebyla stanovena. Nejsou k dispozici
žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek MEPACT se podává pomocí intravenózní infuze v průběhu 1 hodiny.

Přípravek MEPACT nesmí být podáván jako bolusová injekce.

Další instrukce týkající se rekonstituce, filtrování přes přiložený filtr a ředění léčivého přípravku
před podáním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné užívání cyklosporinu nebo jiných inhibitorů kalcineurinu (viz bod 4.5).

Současné užívání vysokých dávek nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID, inhibitory
cyklooxygenázy) (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dechová nedostatečnost

U pacientů s anamnézou astmatu nebo jiného chronického obstrukčního plicního onemocnění, má
být zváženo profylaktické podávání bronchodilatačních přípravků. U dvou pacientů, u kterých se
již dříve projevovalo astma, se rozvinula v souvislosti s léčbou lehká až středně závažná dechová
nedostatečnost (viz bod 4.8). V případě výskytu těžké dechové nedostatečnosti se má podávání
mifamurtidu přerušit a zahájit odpovídající léčba.

Neutropenie

V souvislosti s podáváním mifamurtidu se běžně vyskytovala přechodná neutropenie, obvykle
v případě, že byl přípravek užíván současně s chemoterapií. Epizody neutropenické horečky mají
být sledovány a adekvátně léčeny. Mifamurtid může být podáván během období neutropenie, ale
následná horečka připisovaná této léčbě má být přísně sledována. Je třeba vyšetřit, zda horečka či
třesavka, která přetrvává po více než 8 hodin po podání mifamurtidu, není způsobena sepsí.

Zánětlivá reakce

Spojení podávání mifamurtidu se známkami výrazné zánětlivé reakce, včetně perikarditidy a
pleuritidy, bylo méně časté. Přípravek má být používán s opatrností u pacientů s anamnézou
autoimunitního, zánětlivého nebo jiného onemocnění kolagenu. Během podávání mifamurtidu
mají být u pacientů sledovány neobvyklé známky či příznaky, jako je artritida nebo synovitida,
které mohou naznačovat nekontrolované zánětlivé reakce.

Kardiovaskulární poruchy

Pacienti s anamnézou žilní trombózy, vaskulitidy nebo nestabilních kardiovaskulárních
onemocnění mají být během podávání mifamurtidu přísně sledováni. Pokud příznaky přetrvávají
nebo se zhoršují, podávání přípravku má být odloženo nebo přerušeno. U zvířat, jimž byly
podávány velmi vysoké dávky, bylo pozorováno krvácení. Při podávání doporučené dávky se
krvácení neočekává, doporučuje se však vyšetřit parametry krevní srážlivosti po první dávce a pak
ještě jednou po podání několika dávek.

Alergické reakce

V souvislosti s léčbou mifamurtidem se objevily občasné alergické reakce, které zahrnovaly
vyrážku, dušnost a hypertenzi stupně 4 (viz bod 4.8). Může být obtížné odlišit alergické reakce od
výrazných zánětlivých reakcí, ale u pacientů má být sledován výskyt známek alergických reakcí.

Gastrointestinální toxicita

Nauzea, zvracení a ztráta chuti k jídlu jsou velmi časté nežádoucí účinky při podávání
mifamurtidu (viz bod 4.8). Gastrointestinální toxicita se může zhoršovat, je-li mifamurtid
používán v kombinaci s vysokými dávkami chemoterapie skládající se z více léčiv a byla-li
spojena se zvýšeným používáním parenterální výživy.

Přípravek MEPACT obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Byl proveden jen omezený počet studií interakcí mifamurtidu s chemoterapií. Ačkoliv tyto studie
nejsou konečné, neexistuje důkaz, že by mifamurtid ovlivňoval protinádorové účinky
chemoterapie a naopak.

Doporučuje se časově oddělit podávání mifamurtidu a doxorubicinu či jiných lipofilních léčivých
přípravků, jsou-li používány ve stejném režimu chemoterapie.

Používání mifamurtidu současně s cyklosporinem či dalšími inhibitory kalcineurinu je
kontraindikováno kvůli jejich předpokládanému účinku na fagocytární funkci makrofágů a
mononukleárních buněk ve slezině (viz bod 4.3).

In vitro bylo také prokázáno, že vysoké dávky NSAID (inhibitorů cyklooxygenázy) mohou
blokovat aktivující účinek lipozomálního mifamurtidu na makrofágy. Užívání vysokých dávek
NSAID je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Protože mifamurtid působí přes stimulaci imunitního systému, má být během léčby mifamurtidem
vyloučeno chronické nebo pravidelné užívání kortikosteroidů.

Studie interakcí in vitro ukázaly, že lipozomální ani nelipozomální mifamurtid neinhibuje ve
skupině lidských jaterních mikrozomů metabolickou aktivitu cytochromu P450. Lipozomální ani
nelipozomální mifamurtid neindukuje v primárních kulturách čerstvě izolovaných lidských
hepatocytů metabolickou aktivitu ani transkripci cytochromu P450. Neočekává se tedy, že by
mifamurtid ovlivňoval metabolismus látek, které jsou substráty jaterního cytochromu P450.

Ve velké kontrolované randomizované studii nezvyšoval mifamurtid používaný v doporučených
dávkách a podle doporučeného rozvrhu toxicitu dalších současně používaných přípravků se
známou toxicitou pro ledviny (cisplatina, ifosfamid) nebo játra (vysoké dávky methotrexátu,
ifosfamid), a nebylo tudíž nutné přizpůsobovat dávku mifamurtidu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O použití mifamurtidu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje. Pokud jde o reprodukční
toxicitu, jsou údaje ze studií na zvířatech nedostačující (viz bod 5.3). Podávání mifamurtidu se
v průběhu těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci,
nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se mifamurtid vylučuje do mateřského mléka. Vylučování mifamurtidu do mléka
nebylo sledováno u zvířat. Při rozhodování, zda pokračovat v kojení/přerušit kojení nebo
pokračovat v léčbě/přerušit léčbu, je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby
mifamurtidu pro ženu.

Fertilita

S mifamurtidem nebyly provedeny žádné studie zaměřené na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnosti řídit a obsluhovat stroje

MEPACT má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Závratě, vertigo, únava a
rozmazané vidění byly velmi časté a časté nežádoucí účinky léčby mifamurtidem

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Mifamurtid byl studován v monotarapii u 248 pacientů s většinou pokročilými nádorovými
onemocněními během časných jednoramenných klinických studií fáze I a II. Nejčastějšími
nežádoucími účinky jsou třesavka, horečka, únava, nauzea, tachykardie a bolest hlavy. O mnoha
velmi často udávaných nežádoucích účincích, jak jsou uvedeny v následující souhrnné tabulce, se
předpokládá, že souvisejí s mechanismem účinku mifamurtidu (viz tabulka 1). Většina těchto
příhod byla hlášena jako mírná nebo středně závažná.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky jsou řazeny podle třídy orgánových systémů a frekvence. Skupiny frekvencí
jsou stanoveny podle následující konvence: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), není
známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky
seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky

Třída orgánových systémů Kategorie frekvencí Nežádoucí účinky (preferované
názvy)
Infekce a infestace Časté Sepse, celulitida, nazofaryngitida,
infekce v místě zavedení katétru,
infekce horních dýchacích cest,
infekce močových cest, faryngitida,
infekce virem herpes simplex
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
Časté Nádorová bolest
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Anemie
Časté Leukopenie, trombocytopenie,
granulocytopenie, febrilní
neutropenie
Poruchy metabolismu a vyživy

Velmi časté Anorexie
Časté Dehydratace, hypokalemie, snížená
chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy Časté Stav zmatenosti, deprese,
nespavost, úzkost
Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy, závrať
Časté Parestezie, hypestezie, tremor,
ospalost, letargie
Poruchy oka Časté Rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu Časté Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy Velmi časté Tachykardie
Není známo Perikardiální výpotek
Časté Cyanóza, palpitace
Cévní poruchy Velmi časté Hypertenze, Hypotenze
Časté Flebitida, zrudnutí, bledost
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Dušnost, tachypnoe, kašel
Časté Pleurální výpotek, exacerbace
dušnosti, produktivní kašel,
hemoptýza, sípot, epistaxe,
námahová dušnost, kongesce
sliznice sinusů, nosní kongesce,
faryngolaryngeální bolest
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Zvracení, průjem, zácpa, bolest
břicha, nauzea
Časté Bolest v horní části břicha,
dyspepsie, abdominální distenze,
bolest v dolní části břicha
Poruchy jater a žlučových cest Časté Bolest v oblasti jater
Třída orgánových systémů Kategorie frekvencí Nežádoucí účinky (preferované
názvy)
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Hyperhidróza
Časté Vyrážka, svědění, erytém, alopecie,
suchá kůže
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Myalgie, artralgie, bolest zad,
bolest končetin
Časté Svalové spasmy, bolest krku, bolest
v tříslech, bolest kostí, bolest
ramene, bolest hrudní stěny,
muskuloskeletální ztuhlost
Poruchy ledvin a močových
cest
Časté Hematurie, dysurie, polakisurie
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Časté Dysmenorea
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Velmi časté Horečka, třesavka, únava,
hypotermie, bolest, malátnost,
astenie, bolest na hrudi
Časté Periferní edém, edém, zánět sliznic,
erytém v místě podání infuze,
reakce v místě podání infuze, bolest
v místě zavedení katétru, tlak na
hrudi, pocit chladu
Vyšetření Časté Snížení tělesné hmotnosti
Chirurgické a léčebné postupy Časté Bolest po léčebném zákroku

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy krve a lymfatického systému
Anemie byla hlášena velmi často, pokud byl mifamurtid používán současně
s chemoterapeutickými látkami. V randomizované kontrolované studii byla incidence myeloidních
malignit (akutní myeloidní leukémie/myelodysplastický syndrom) stejná u pacientů, kteří byli
léčeni přípravkem MEPACT plus chemoterapií, jako u pacientů, kteří byli léčeni pouze
chemoterapií (2,1 %).

Poruchy metabolismu a výživy
Anorexie (21 %) byla hlášena velmi často ve studiích fáze I a II s mifamurtidem.

Poruchy nervového systému
Shodně s dalšími generalizovanými příznaky, byly velmi častými poruchami nervového systému
bolest hlavy (50 %) a závratě (17 %). Jeden pacient ve studii fáze III prodělal dvě epizody
epileptického záchvatu stupně 4 během léčby chemoterapií a mifamurtidem. Druhá epizoda
zahrnovala opakované záchvaty typu grand mal v průběhu několika dní. V léčbě mifamurtidem
bylo pokračnováno po zbývající část studie bez opětovného výskytu záchvatů.

Poruchy ucha a labyrintu
Ačkoliv ztrátu sluchu lze přisoudit ototoxické chemoterapii, např. cisplatině, není jasné, zda
přípravek MEPACT podávaný současně s chemoterapií skládající se z mnoha léčiv může zvyšovat
výskyt ztráty sluchu.
Vyšší četnost objektivní a subjektivní ztráty sluchu byla ve studii fáze III (popis studie (viz bod
5.1)) celkově pozorována u pacientů, kteří byli léčeni přípravkem MEPACT a chemoterapií
(12 %, respektive 4 %), ve srovnání s pacienty, kteří byli léčeni pouze chemoterapií (7 % a 1 %).
Všichni pacienti dostali celkovou dávku cisplatiny 480 mg/m2 jako součást režimu úvodní
(neoadjuvantní) a/nebo udržovací (adjuvantní) chemoterapie.

Srdeční a cévní poruchy
V nekontrolovaných studiích s mifamurtidem byly velmi často hlášeny mírná až středně závažná
tachykardie (50 %), hypertenze (26 %) a hypotenze (29 %). V časných studiích byla hlášena jedna
závažná příhoda subakutní trombózy, ale ve velké randomizované kontrolované studii se
v souvislosti s mifamurtidem nevyskytly žádné závažné srdeční příhody (viz bod 4.4).

Respirační poruchy
Velmi často byly hlášeny respirační poruchy, včetně dušnosti (21 %), kašle (18 %) a tachypnoe
(13 %), a ve studii fáze II se rozvinula u 2 pacientů s již dříve existujícím astmatem v souvislosti
s léčbou přípravkem MEPACT mírná až středně závažná dechová nedostatečnost.

Gastrointestinální poruchy
V souvislosti s podáváním mifamurtidu se často vyskytovaly gatrointestinální poruchy, které
zahrnovaly nauzeu (57 %) a zvracení (44 %) asi u poloviny pacientů, zácpu (17 %), průjem
(13 %) a bolest břicha (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně
V nekontrolovaných studiích byla u pacientů, kteří dostávali mifamurtid, velmi častá hyperhidróza
(11 %).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest nízkého stupně byla u pacientů, kteří dostávali mifamurtid, velmi častá a zahrnovala
myalgii (31 %), bolest zad (15 %), bolest končetin (12 %) a artralgii (10 %).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Většina pacientů prodělala třesavku (89 %), horečku (85 %) a únavu (53 %). Tyto příznaky byly
typicky mírné až středně závažné, svou povahou přechodné a obecně dobře odpovídaly na
paliativní léčbu (např. paracetamol u horečky). Ostatní celkové příznaky, které byly typicky mírné
až středně závažné a velmi časté, zahrnovaly hypotermii (23 %), malátnost (13 %), bolest (15 %),
astenii (13 %) a bolest na hrudi (11 %). Otoky, hrudní diskomfort, lokální reakce v místě podání
infuze nebo zavedeného katétru a „pocit chladu“ byly u těchto pacientů hlášeny méně často, a to
zvláště u pacientů s nádorovým onemocněním pokročilého stadia.

Vyšetření
U jednoho pacienta s osteosarkomem ve studii fáze II, který měl při zařazení do studie vysokou
hladinu kreatininu, se v souvislosti s používáním mifamurtidu vyskytlo zvýšení urey a kreatininu
v krvi.

Poruchy imunitního systému
Ve studii fáze I se vyskytlo jedno hlášení závažné alergické reakce po první infuzi mifamurtidu v
dávce 6 mg/m2. U pacienta se projevil třes, pocit chladu, horečka, nauzea, zvracení,
nekontrolovatelný kašel, dušnost, cyanotické rty, závrať, slabost, hypotenze, tachykardie,
hypertenze a hypotermie, což vedlo k přerušení studie. Vyskytlo se také jedno hlášení alergické
reakce stupně 4 (hypertenze) ve studii fáze III, které si vyžádalo hospitalizaci (viz bod 4.4)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Maximální tolerovaná dávka ve studiích fáze I byla 4–6 mg/m2 s velkou variabilitou nežádoucích
účinků. Známky a příznaky, které souvisely s vyššími dávkami a/nebo byly limitovány velikostí
dávky, nebyly život ohrožující a zahrnovaly horečku, třesavku, únavu, nauzeu, zvracení, bolest
hlavy a hypotenzi nebo hypertenzi.

Zdravý dospělý dobrovolník dostal náhodně jednu dávku 6,96 mg mifamurtidu a vyskytla se u něj
reverzibilní příhoda ortostatické hypotenze související s léčbou.

V případě předávkování se doporučuje zahájit vhodnou podpůrnou léčbu. Podpůrná opatření mají
vycházet ze zavedených doporučených postupů a klinických příznaků. Příklady zahrnují například
podávání paracetamolu při horečce, třesavce a bolesti hlavy a antiemetik (jiných než steroidů) při
nauzee a zvracení.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutické skupina: Imunostimulancia, jiná imunostimulancia, ATC kód: L03AX
Mechanizmus účinku

Mifamurtid (muramyltripeptidfosfatidylethanolamin, MTP-PE) je plně syntetický derivát
muramyldipeptidu (MDP), nejmenší přirozeně se vyskytující součásti buněčných stěn, která
stimuluje imunitní systém a pochází z bakterie Mycobacterium sp. Má podobné imunostimulační
účinky jako přirozený MDP. MEPACT je lipozomální léková forma navržená speciálně tak, aby
byla intravenózní infuzí in vivo cílena do makrofágů.

MTP-PE se specificky váže na NOD2, receptor, který se primárně nachází na monocytech,
dendritických buňkách a na makrofázích. MTP-PE je silný aktivátor monocytů a makrofágů.
Aktivace lidských makrofágů mifamurtidem je spojena s produkcí cytokinů, které zahrnují tumor
nekrotizující faktor (TNF-), interleukin-1 (IL-1), IL-6, IL-8 a IL-12, a adhezivních molekul,
včetně antigenu souvisejícího s funkcí lymfocytů 1 (LFA-1) a intercelulární adhezivní molekuly (ICAM-1). Lidské monocyty při léčbě in vitro ničily alogenní a autologní nádorové buňky (včetně
melanomu, ovariálního karcinomu, karcinomu tlustého střeva a ledvin), ale nevykazovaly toxicitu
pro normální buňky.
In vivo vedlo podávání mifamurtidu k inhibici nádorového růstu u myších a potkaních modelů pro
plicní metastázy, karcinom kůže a jater a fibrosarkom. Významné zlepšení doby přežití bez
přítomnosti onemocnění bylo prokázáno také při léčbě osteosarkomu a hemangiosarkomu u psů
s mifamurtidem jako adjuvantní léčbou. Přesný mechanismus, jak aktivace monocytů a makrofágů
mifamurtidem vede k protinádorovému účinku u zvířat a lidí, dosud není znám.

Klinická bezpečnost a účinnost

Bezpečnost lipozomálního mifamurtidu byla zhodnocena u více než 700 pacientů s různými druhy
a stadii nádorového onemocnění a u 21 zdravých dospělých subjektů (viz bod 4.8).

V randomizované studii fáze III u 678 pacientů (věkového rozmezí od 1,4 do 30,6 let) s nově
diagnostikovaným resekovatelným osteosarkomem vysokého stupně, vedlo přidání adjuvantního
mifamurtidu k chemoterapii (doxorubicinem, cisplatinou a methothrexátem s ifosfamidem nebo
bez něj) k výraznému zvýšení 6 letého celkového přežití a k relativnímu snížení rizika úmrtí o
28 % (p = 0,0313, míra rizika (HR) = 0,72 [95 % konfidenční interval (CI): 0,53, 0,97]).

Pediatrická populace

Děti a mladí dospělí byli hodnoceni v pivotní studii na základě prevalence onemocnění. Avšak u
pacientů ve věku < 18 let a ≥ 18 let nejsou k dispozici žádné analýzy účinnosti specifických
podskupin.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika mifamurtidu byla sledována u zdravých dospělých subjektů po 4 mg
intravenózní infuzi a u dětských a dospělých pacientů s osteosarkomem po intravenózní infuzi
mg/m2.

U 21 zdravých dospělých subjektů byl mifamurtid ze séra rychle odstraňován (minuty)
s poločasem 2,05 ± 0,40 hodiny, což mělo za následek velmi nízké sérové koncentrace celkového
(lipozomálního a volného) mifamurtidu. Průměrná plocha pod křivkou (AUC) byla 17,0 ± 4,86 h
x nM a Cmax (maximální koncentrace) byla 15,7 ± 3,72 nM.

U 28 pacientů s osteosarkomem ve věku 6 až 39 let sérové koncentrace celkového mifamurtidu
(lipozomálního a volného) rychle klesaly, a to s průměrným poločasem 2,04 ± 0,456 hodiny. BSA
normalizovaná clearance a poločas byly podobné napříč věkovým spektrem a odpovídaly
hodnotám u zdravých dospělých subjektů, což podporuje doporučenou dávku 2 mg/m2.

V samostatné studii u 14 pacientů, se časové křivky průměrných koncentrací celkového a volného
mifamurtidu, které byly hodnoceny po první infuzi mifamurtidu a po poslední infuzi o 11 nebo týdnů později, téměř překrývaly a průměrné hodnoty AUC volného mifamurtidu po první a
poslední infuzi byly obdobné. Tyto údaje naznačují, že ani celkový, ani volný mifamurtid se
během období léčby neakumuluje.

hodin po injekci radioaktivně značených lipozomů, které obsahovaly 1 mg mifamurtidu, byla
radioaktivita detekována v játrech, slezině, nosohltanu, štítné žláze a v menší míře v plicích.
Lipozomy byly fagocytovány buňkami retikuloendoteliárního systému. U 2 ze 4 pacientů
s plicními metastázami, byla radioaktivita asociována s plicními metastázami.

Metabolismus liposomálního MTP-PE nebyl u lidí studován.

Po injekci radioaktivně značených lipozomů obsahujících mifamurtid byl průměrný poločas
radioaktivně značeného materiálu bifazický s α fází okolo 15 minut a terminální poločas přibližně
18 hodin.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika jednotlivé dávky 4 mg mifamurtidu po 1hodinové intravenózní infuzi byla
hodnocena u dospělých dobrovolníků s lehkou (n = 9) nebo středně těžkou (n = 8) poruchou funkce
ledvin a u skupiny zdravých dospělých s normálními funkcemi ledvin (n = 16) vyvážené podle věku,
pohlaví a tělesné hmotnosti. Nebyl zjištěn žádný účinek u lehké (50 ml/min ≤ clearance kreatininu
[CLcr] ≤ 80 ml/min) nebo středně těžké (30 ml/min ≤ CLcr < 50 ml/min) renální insuficience na
clearance celkového MTP-PE ve srovnání s pozorováním u zdravých dospělých jedinců s normální
funkcí ledvin (CLcr > 80 ml/min). Dále pak systémové expozice AUC od času nula do nekonečna
(AUCinf) volného (nevázaného na lipozomy) MTP-PE u lehké nebo středně těžké poruchy funkce
ledvin byly podobné jako u zdravých dospělých jedinců s normálními renálními funkcemi.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika jednotlivé dávky 4 mg mifamurtidu po 1hodinové intravenózní infuzi byla
hodnocena u dospělých dobrovolníků s lehkou (Child-Pugh třída A; n = 9) nebo středně těžkou
(Child-Pugh třída B; n = 8) poruchou funkce jater a u skupiny zdravých dospělých s normálními
funkcemi jater (n = 19) vyvážené podle věku, pohlaví a tělesné hmotnosti. Nebyl zjištěn žádný účinek
u lehké poruchy funkce jater na systémovou expozici (AUCinf) celkového MTP-PE. Středně těžká
porucha funkce jater měla za následek malé zvýšení AUCinf celkového MTP-PE, s průměrným
poměrem (vyjádřeno v %) pro středně těžkou poruchu funkce jater ve srovnání se skupinou
s normálními jaterními funkcemi 119 % (90 % interval spolehlivosti [CI]: 94,1 %-151 %).
Farmakokinetická variabilita byla u skupiny se středně těžkou poruchou funkce jater vyšší (koeficient
změn v systémové expozici (AUC inf) byl 50 % oproti < 30 % v jiných skupinách hepatálních funkcí).

Průměrný biologický poločas celkového a volného MTP-PE byl u lehké poruchy funkce jater
2,02 hodiny resp. 1,99 hodiny a tyto hodnoty byly srovnatelné s hodnotami u jedinců s normálními
jaterními funkcemi (2,15 hodiny resp. 2,26 hodiny). Průměrný biologický poločas celkového a
volného MTP-PE u středně těžké poruchy funkce jater byl 3,21 hodiny resp. 3,15 hodiny. Dále pak
byl geometrický průměr plazmatické AUCinf volného (nevázaného na liposomy) MTP-PE u mírné a
středně těžké poruchy funkce jater o 47 % vyšší než odpovídající hodnoty u skupiny s normálními
hepatálními funkcemi.
Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné, protože maximální tolerovaná dávka
(4-6 mg/m2) mifamurtidu je 2-3krát vyšší než doporučená dávka (2 mg/m2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U citlivých druhů (králík a pes) byla nejvyšší dávka lipozomálního mifamurtidu, která
nezpůsobovala nežádoucí účinky, 0,1 mg/kg, což odpovídá 1,2, respektive 2 mg/m2. Hladina, při
které se u zvířat nevyskytují nežádoucí účinky mifamurtidu, přibližně odpovídá doporučené dávce
mg/m2 u člověka.

Údaje z šestiměsíční studie na psech, kdy byly podávány intravenózní injekce až do 0,5 mg/kg
(10 mg/m2) mifamurtidu, stanovily bezpečnostní hranici kumulativní expozice pro zjevnou
toxicitu na 8–19násobek zamýšlené klinické dávky u lidí. Hlavní toxické účinky související
s těmito vysokými denními a kumulativními dávkami mifamurtidu byly hlavně vystupňované
farmakologické účinky: pyrexie, příznaky projevující se zánětlivou reakcí, které se manifestovaly
jako synovitida, bronchopneumonie, perikarditida a zánětlivá nekróza jater a kostní dřeně. Byly
také pozorovány následující příhody: krvácení a prodloužení koagulačních časů, infarkty,
morfologické změny ve stěně malých tepen, otoky a překrvení centrálního nervového systému,
mírné srdeční účinky a lehká hyponatremie. Mifamurtid nebyl mutagenní a u potkanů a králíků
neměl teratogenní účinky. Embryotoxické účinky byly pozorovány pouze při hladinách, které byly
toxické pro matku.

Ze studií obecné toxicity nevyplynuly žádné výsledky, které by naznačovaly škodlivé účinky na
mužské nebo ženské reprodukční orgány. Specifické studie týkající se reprodukčních funkcí,
perinatální toxicity a karcinogenního potenciálu nebyly provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

oleoylpalmitoylglycerofosfocholin (POPC)
sodná sůl dioleoylglycerofosfoserinu (OOPS)

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička s práškem

roky

Rekonstituovaná suspenze

Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 6 hodin při teplotě do 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání rekonstituovaného, přefiltrovaného a naředěného roztoku po otevření před
použitím nesmí být delší než 6 hodin při teplotě 25 °C. Roztok chraňte před chladem nebo
mrazem.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 C - 8 C). Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání léčivého přípravku po rekonstituci, viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Skleněná 50 ml injekční lahvička třídy I s šedou pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a
plastovým odtrhávacím víčkem, která obsahuje 4 mg mifamurtidu.

Krabička obsahuje 1 lahvičku a 1 jednorázový, apyrogenní, sterilní filtr na přípravek MEPACT,
který je dodáván v PVC blistru.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek MEPACT musí být před podáním rekonstituován, přefiltrován pomocí přiloženého
filtru a dále naředěn za použití aseptické techniky.

Každá injekční lahvička by měla být rekonstituována 50 ml 9 mg/ml (0,9 %) injekčního roztoku
chloridu sodného. Po rekonstituci obsahuje každý ml suspenze v injekční lahvičce 0,08 mg
mifamurtidu. Objem rekonstituované suspenze odpovídající vypočtené dávce je odebrán přes
dodaný filtr a dále naředěn dalšími 50 ml 9 mg/ml (0,9 %) injekčního roztoku chloridu sodného
podle podrobného návodu, který je uveden níže.

Rekonstituovaná, přefiltrovaná a naředěná infuzní suspenze je homogenní, bílá až téměř bílá
neprůhledná lipozomální suspenze bez viditelných částic a bez pěny a tukových hrudek.

Pokyny pro přípravu intravenózní infuze s přípravkem MEPACT

Materiál dodávaný v každém balení:
• MEPACT prášek pro koncentrát pro infuzní disperzi (injekční lahvička),
• filtr k přípravku MEPACT.

Potřebný materiál, který není dodáván:
• injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), 100 ml vak,
• 1 jednorázová 60 ml nebo 100 ml injekční stříkačka s luerovou koncovkou,
• 2 sterilní injekční jehly středního průměru (18G).

Doporučuje se, aby byla rekonstituce lipozomální suspenze prováděna aseptickou technikou
v digestoři s laminárním prouděním za použití sterilních rukavic.

Před rekonstitucí, filtrováním přes dodávaný filtr a ředěním se má nechat lyofylizovaný prášek
dosáhnout teploty mezi asi 20 °C - 25 °C. Mělo by to trvat přibližně 30 minut.

1. Odstraňte víčko z injekční lahvičky a očistěte zátku vatovým tamponem s alkoholem.
2. Vyjměte filtr z obalu a z hrotu filtru odstraňte víčko. Pevně zasuňte hrot do septa injekční
lahvičky, dokud nezapadne. V tuto chvíli neodstraňujte kryt luerové spojky filtru.
3. Připravte si 100 ml vak s 9 mg/ml (0,9 %) injekčním roztokem chloridu sodného, jehlu a
stříkačku (nejsou součástí balení).
4. Místo na vaku 9 mg/ml (0,9 %) injekčního roztoku chloridu sodného, kam se bude zasunovat
jehla, otřete vatovým tamponem s alkoholem.
5. Pomocí jehly a stříkačky natáhněte z vaku 50 ml 9 mg/ml (0,9 %) injekčního roztoku chloridu
sodného.
6. Po odstranění jehly ze stříkačky, připojte stříkačku k filtru tak, že otevřete uzávěr luerové
spojky filtru (obrázek 1).


Obrázek
7. Přidejte do injekční lahvičky 9 mg/ml (0,9 %) injekční roztok chloridu sodného pomalým,
stálým stlačováním pístu stříkačky. Filtr a stříkačka nesmí být oddělovány od injekční
lahvičky.
8. Nechte injekční lahvičku v klidu stát po dobu 1 minuty, aby byla zajištěna důkladná hydratace
suché látky.
9. Injekční lahvičkou poté důkladně 1 minutu třeste a udržujte filtr a stříkačku připojeny
k injekční lahvičce. Během této doby se samovolně vytvoří lipozomy (obrázek 2).


Obrázek
10. Požadovanou dávku lze z injekční lahvičky natáhnout obrácením injekční lahvičky a pomalým
tahem za píst stříkačky (obrázek 3). Jeden ml rekonstituované suspenze obsahuje 0,08 mg
mifamurtidu. Objem suspenze, která má být natažena z injekční lahvičky pro jednotlivá
dávková množství, se vypočítá následovně:

Objem k natažení = [12,5 x vypočtená dávka (mg)] ml

Pro zjednodušení je uvedena následující srovnávací tabulka:

Dávka Objem
1,0 mg 12,5 ml
2,0 mg 25 ml
3,0 mg 37,5 ml
4,0 mg 50 ml




Obrázek
11. Stříkačku poté oddělte od filtru a na tuto stříkačku naplněnou suspenzí umístěte novou jehlu.
Otřete místo vpichu na vaku vatovým tamponem s alkoholem a vstříkněte suspenzi
ze stříkačky do originálního vaku, který obsahuje zbývajících 50 ml 9 mg/ml (0,9 %)
injekčního roztoku chloridu sodného (obrázek 4).


Obrázek
12. Jemně vakem otáčejte, aby se roztok smísil.
13. Vak obsahující rekonstituovanou, přefiltrovanou a naředěnou lipozomální suspenzi označte
identifikací pacienta, časem a datem.
14. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 6 hodin při
pokojové teplotě (mezi přibližně 20 °C - 25 °C).
15. Z mikrobiologického hlediska má být roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a tato doba
nesmí být delší než 6 hodin při pokojové teplotě.
16. Vzhledem k lipozomálnímu charakteru přípravku se při jeho podání nedoporučuje používat
infuzní set s in-line filtrem.
17. Lipozomální suspenze se podává intravenózní infuzí v průběhu 1 hodiny.

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Takeda France SAS
112 avenue Kléber
75116 Paris
Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/08/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. března Datum posledního prodloužení registrace: 20. února

10. DATUM REVIZE TEXTU



Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Takeda Austria GmbH
St. Peter-Straβe A-4020 Linz
Rakousko

Delpharm Novara S.r.l.
Via Crosa, 28065 Cerano (NO)
Itálie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce
odpovědného za propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn
údajů o přípravku, bod 4.2).


C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý
přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl.
107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském
webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých
schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného
milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE


























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

MEPACT 4 mg prášek pro koncentrát pro infuzní disperzi
mifamurtidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje mifamurtidum 4 mg. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze
v injekční lahvičce mifamurtidum 0,08 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: oleoylpalmitoylglycerofosfocholin (POPC),
sodná sůl dioleoylglycerofosfoserinu (OOPS)


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro koncentrát pro infuzní disperzi
Balení: 1 injekční lahvička s práškem, 1 sterilní filtr


5. ZPŮSOB A CESTA / CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání po rekonstituci, přefiltrování přes dodaný filtr a po dalším naředění.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE
TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Takeda France SAS
112 avenue Kléber
75116 Paris
Francie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/08/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

MEPACT 4 mg prášek pro koncentrát pro infuzní disperzi
mifamurtidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje mifamurtidum 4 mg. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze
v injekční lahvičce mifamurtidum 0,08 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: oleoylpalmitoylglycerofosfocholin (POPC),
sodná sůl dioleoylglycerofosfoserinu (OOPS)


4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek pro koncentrát pro infuzní disperzi
mg mifamurtidu


5. ZPŮSOB A CESTA / CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání po rekonstituci, přefiltrování přes dodaný filtr a po dalším naředění.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE
TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Takeda France SAS
112 avenue Kléber
75116 Paris
Francie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/08/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

MEPACT 4 mg prášek pro koncentrát pro infuzní disperzi
mifamurtidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
– Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
– Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
– Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek MEPACT a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek MEPACT užívat
3. Jak se přípravek MEPACT užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek MEPACT uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek MEPACT a k čemu se používá

MEPACT obsahuje léčivou látku mifamurtid, která je podobná součásti buněčné stěny určitého
druhu bakterie. Stimuluje Váš imunitní systém, aby Vašemu tělu pomohl zničit nádorové buňky.

Přípravek MEPACT se používá k léčbě osteosarkomu (nádorové onemocnění kostí) u dětí,
dospívajících a mladých dospělých (mezi 2 a 30 roky). Používá se poté, co u Vás byl proveden
chirurgický výkon k odstranění nádoru, současně s chemoterapií, aby zničil zbývající nádorové
buňky, a tím snížil riziko znovuobjevení se nádoru.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek MEPACT používat

Nepoužívejte přípravek MEPACT
– jestliže jste alergický(á) na mifamurtid nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku
(uvedenou v bodě 6).
– jestliže užíváte léčivé přípravky, které obsahují cyklosporin nebo jiné inhibitory kalcineurinu
nebo vysoké dávky nesteroidních antirevmatik (NSAID) (viz Vzájemné působení s dalšími
léčivými přípravky níže).

Upozornění a opatření
Před použitím přípravku MEPACT se poraďte se svým lékařem:
– jestliže máte nebo jste měl(a) problémy se srdcem či cévami, například krevní sraženiny
(trombózu), krvácení (hemoragii) nebo zánět žil (vaskulitidu). Při používání přípravku
MEPACT máte být přísněji sledován(a). Máte-li dlouhodobé nebo zhoršující se příznaky,
oznamte to svému lékaři, protože léčbu přípravkem MEPACT možná bude potřeba odložit
nebo přerušit.
– jestliže jste v minulosti měl(a) astma nebo jiné poruchy dýchání. Před začátkem používání
přípravku MEPACT, se poraďte se svým lékařem, zda byste zároveň s používáním přípravku
MEPACT měl(a) brát také léky na astma.
– jestliže jste prodělal(a) zánětlivé nebo autoimunitní onemocnění nebo pokud jste byl(a)
léčen(a) kortikosteroidy nebo jinými léčivými přípravky, které mohou ovlivňovat Váš
imunitní systém.
– jestliže máte alergickou reakci na jakékoli léky, jako např. vyrážku, potíže s dýcháním nebo
máte vysoký krevní tlak. Jestliže se Vaše příznaky zhoršují, kontaktujte svého lékaře, neboť
mohou být způsobeny přípravkem MEPACT.
– jesliže máte zažívací potíže jako je pocit na zvracení, zvracení, nedostatečná chuť k jídlu.
Jestliže se Vaše potíže zhoršují, obraťte se na svého lékaře, neboť mohou být způsobeny
přípravkem MEPACT, pokud je používán současně s chemoterapií.
– jestliže začnete mít zimnici, třesavku nebo pocit tepla. Máte si změřit tělesnou teplotu, zda
nemáte horečku. Horečka a snížený počet bílých krvinek (neutropenie) může být známkou
závážné infekce.

Podrobné informace o upozorněních a varováních týkajících se nežádoucích účinků, které se
mohou objevit během používání tohoto přípravku, jsou uvedeny v bodě 4.

Děti

Tento přípravek se nedoporučuje podávat dětem mladším 2 let, protože pro tuto věkovou skupinu
nejsou dostupné informace o bezpečnosti a a účinnosti tohoto přípravku.

Další léčivé přípravky a MEPACT
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době. Toto se
týká i léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Je obzvláště důležité informovat lékaře,
že užíváte léky, které obsahují některou z následujících léčivých látek:

– cyklosporin, takrolimus, používané po transplantaci k zabránění odmítnutí transplantovaných
orgánů, nebo jiná imunosupresiva používaná např. k léčbě lupénky (kožní onemocnění),
– nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), jako je kyselina acetylsalicylová, ibuprofen nebo
diklofenak, používané k léčbě bolestí hlavy a jiných bolestí nebo k léčbě horečky; přípravek
MEPACT nesmí být používán současně s vysokými dávkami NSAID,
– kortikosteroidy, používané k léčbě zánětů, alergií nebo astmatu. Při podávání přípravku
MEPACT je třeba vyloučit pravidelné užívání kortikosteroidů, neboť to může ovlivnit účinek
léku.

Doporučuje se časově oddělit podávání přípravku MEPACT a doxorubicinu či jiných léčivých
přípravků, jsou-li používány ve stejném režimu chemoterapie.

Těhotenství, kojení a plodnost
Pokud jste těhodná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,
poraďte se se svým lékařem dříve, než začnet tento přípravek používat.
MEPACT nebyl testován u těhotných žen. Přípravek MEPACT proto nemá být používán
v průběhu těhotenství a u žen v plodném věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci.
Pokud jste léčena přípravkem MEPACT, máte používat účinnou antikoncepci.

Není známo, zda přípravek MEPACT přechází do lidského mléka. Pokud kojíte, poraďte se se
svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Některé velmi časté a časté nežádoucí účinky léčby přípravkem MEPACT (jako točení hlavy,
závratě, únava a rozmazané vidění) mohou mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Přípravek MEPACT obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, což znamená, že
je v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek MEPACT používá

Dávkování a trvání léčby
Přípravek MEPACT Vám bude podáván pouze pod dohledem odborného specialisty. Vždy
používejte tento lék přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), zeptejte se svého
lékaře.

Doporučená dávka přípravku MEPACT je 2 mg mifamurtidu/m2 tělesného povrchu. Bude Vám
podáván dvakrát týdně (s nejméně třídenním odstupem) v prvních 12 týdnech a poté jedenkrát
týdně po dobu dalších 24 týdnů.

Režim podávání Vaší léčby přípravkem MEPACT může být přizpůsoben tak, aby vyhovoval
Vašemu režimu podávání chemoterapie. Pokud je odloženo podávání chemoterapie, není nutné
přerušovat podávání přípravku MEPACT; máte dokončit 36 týdnů (9 měsíců) léčby přípravkem
MEPACT bez přerušení.

Jak se přípravek MEPACT podává
Mrazem vysušený (lyofilizovaný) prášek se musí před použitím rekonstituovat na tekutou
suspenzi, přefiltrovat přes přiložený filtr a dále naředit. Přípravek MEPACT Vám pak bude podán
infuzí do žíly (intravenózně) v průběhu 1 hodiny. Tento úkon provádí Váš lékař nebo sestra,
který/á Vás během této doby bude také sledovat. Kvůli podávání přípravku MEPACT nemusíte
být hospitalizován(a). Přípravek může být podáván také ambulantně.

Jestliže jste použil(a) více přípravku MEPACT, než jste měl(a)
Můžete pociťovat závažnější nežádoucí účinky, které mohou zahrnovat horečku, třesavku, únavu,
pocit na zvracení, zvracení, bolest hlavy a vysoký nebo nízký krevní tlak. V případě předávkování
kontaktujte svého lékaře nebo nejbližší nemocnici.

Jestliže jste přestal(a) používat přípravek MEPACT

Neukončujte léčbu přípravkem MEPACT bez ukončení léčebného cyklu a předchozí porady se
svým lékařem. Máte-li jakékoliv další otázky, týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se
svého lékaře.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek MEPACT nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Většina pacientů pociťuje třesavku, horečku a únavu, zvláště pak při prvním podání přípravku
MEPACT. Typicky jsou mírné až středně závažné a přechodné a obvykle mohou být léčeny
Vaším lékařem, např. podáním paracetamolu při horečce.
Léčba přípravkem MEPACT, pokud je používán společně s chemoterapií, může často způsobit
žaludeční potíže jako je pocit na zvracení, zvracení a ztráta chuti k jídlu.

Ihned se spojte se svým lékařem:
– pokud máte přetrvávající horečku nebo třesavku déle než 8 hodin poté, co jste dostal(a)
dávku přípravku MEPACT, protože může jít o známku infekce, nebo
– pokud se u Vás objevila vyrážka nebo jakékoli dechové potíže (sípot), nebo
– pokud máte žaludeční problémy

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u více než 1 pacienta z 10):
– horečka, třesavka/zimnice, slabost, únava nebo celkový pocit nemoci
– pocit na zvracení a/nebo zvracení, průjem nebo zácpa,
– bolest hlavy nebo závratě,
– rychlé bušení srdce,
– vysoký krevní tlak nebo nízký krevní tlak,
– ztráta chuti k jídlu,
– pocení,
– bolest, včetně celkové bolesti, bolesti ve svalech a/nebo kloubech a bolest v zádech, na hrudi,
v břiše, v pažích či nohou,
– kašel, potíže s dýcháním nebo zrychlené dýchání
– nízká tělesná teplota,
– nízký počet červených krvinek.

Časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 10):
– modravé zbarvení tkání jako je kůže nebo dásně způsobené nízkým obsahem kyslíku,
– citelný vzestup frekvence nebo síly srdečního tepu,
– otoky paží nebo nohou nebo jiné otoky,
– nepříjemný pocit na hrudi,
– podrážděný žaludek, snížení chuti k jídlu nebo pokles tělesné hmotnosti,
– zčervenání místa injekce nebo místa zavedení katétru, otok, infekce nebo jiná místní reakce,
vyrážka nebo zčervenání, zánět kůže, svědění, suchá kůže, bledost nebo přechodné
zčervenání,
– zánět kůže, šlach, svalů nebo podobných podpůrných tkání,
– zánět žil,
– bolest horní části břicha nebo hrudní stěny, pocit nadmutí nebo bolest břicha, porucha trávení
nebo bolest v oblasti jater
– jiná bolest, včetně bolesti krku, ramen, třísel, kostí nebo hrdla, pooperační bolest
– svalové křeče nebo napětí,
– pocit chladu,
– pocit únavy, otupělosti nebo ospalosti,
– pocit pálení, píchání/brnění, snížené citlivosti nebo vjemů bez podnětu
– mimovolní pohyby (třes),
– dehydratace,
– nízká koncentrace draslíku v krvi
– zánět sliznic,
– překrvení nebo zánět nosu, hrdla nebo sliznice vedlejších nosních dutin,
– infekce horních dýchacích cest (jako je nachlazení) nebo močových cest (jako je zánět
močového měchýře),
– generalizovaná infekce,
– infekce virem herpes simplex,
– produktivní kašel, sípot nebo námahová dušnost nebo nové se objevující dušnost,
– vykašlávání krve nebo krvácení z nosu,
– tekutina v pleurální dutině (prostor mezi plícemi a hrudní stěnou),
– krev v moči, obtížné nebo bolestivé močení nebo časté močení,
– spánkové obtíže, deprese, úzkost nebo zmatenost,
– závrať,
– ušní šelest,
– rozmazané vidění,
– vypadávání vlasů,
– bolestivá menstruace,
– ztráta sluchu,
– nízký počet bílých krvinek s horečkou nebo bez ní, nízký počet krevních destiček.

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
– abnormální nahromadění tekutiny kolem srdce (perikardiální výpotek)

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek MEPACT uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku injekční lahvičky a
na krabičce za „EXP“.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Neotevřená injekční lahvička
Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Rekonstituovaná suspenze
Po rekonstituování v 9 mg/ml (0,9 %) roztoku chloridu sodného uchovávejte při pokojové teplotě
(přibližně 20 °C – 25 °C) a spotřebujte do 6 hodin.
Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete jakýchkoli viditelných známek snížené jakosti.
Nevyhazujte léčivé přípravky do odpadních vod. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek MEPACT obsahuje
– Léčivá látka je mifamurtidum. Jedna injekční lahvička obsahuje mifamurtidum 4 mg. Po
rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze mifamurtidum 0,08 mg.
– Pomocnými látkami jsou oleoylpalmitoylglycerofosfocholin (POPC) a sodná sůl
dioleoylglycerofosfoserinu (OOPS). Viz bod 2 „Přípravek MEPACT obsahuje sodík“.


Jak přípravek MEPACT vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek MEPACT je bílý až téměř bílý homogenní koláč nebo prášek pro koncentrát pro infuzní
disperzi.

Přípravek MEPACT se dodává v krabičce, která obsahuje
• Jednu 50 ml lahvičku se šedou butylovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a plastovým
odtrhávacím víčkem.
• Jeden sterilní filtr k přípravku MEPACT dodávaný v blistru.

Držitelem rozhodnutí o registraci je:
Takeda France SAS
112 avenue Kléber
75116 Paris
Francie

Výrobcem přípravku je:
Takeda Austria GmbH
St. Peter-Straβe A-4020 Linz
Rakousko

Delpharm Novara S.r.l.
Via Crosa, 28065 Cerano (NO)
Itálie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Takeda Belgium NV
Tél/Tel: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com

Lietuva
Takeda, UAB
Tel: +370 521 09 medinfoEMEA@takeda.com

България
Такеда България ЕООД
Тел.: +359 2 958 27 medinfoEMEA@takeda.com

Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
Tél/Tel: +32 2 464 06 medinfoEMEA@takeda.com
Česká republika
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 234 722 medinfoEMEA@takeda.com

Magyarország
Takeda Pharma Kft.
Tel.: +36 1 270 medinfoEMEA@takeda.com

Danmark
Takeda Pharma A/S
Tlf: +45 46 77 10 medinfoEMEA@takeda.com

Malta
Drugsales Ltd
Tel: +356 21419070
safety@drugsalesltd.com

Deutschland
Takeda GmbH
Tel: +49 (0)800 825 medinfoEMEA@takeda.com

Nederland
Takeda Nederland B.V.
Tel: +31 20 203 medinfoEMEA@takeda.com

Eesti
Takeda Pharma AS
Tel: +372 6177 medinfoEMEA@takeda.com

Norge
Takeda AS
Tlf: +47 800 800 medinfoEMEA@takeda.com

Ελλάδα
Τakeda ΕΛΛΑΣ Α.Ε.
Tηλ: +30 210 medinfoEMEA@takeda.com

Österreich
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com

España
Takeda Farmacéutica España, S.A.
Tel: +34 917 90 42 medinfoEMEA@takeda.com

Polska
Takeda Pharma Sp. z o.o.
Tel.: +medinfoEMEA@takeda.com

France
Takeda France SAS
Tél: + 33 1 40 67 33 medinfoEMEA@takeda.com

Portugal
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel: + 351 21 120 medinfoEMEA@takeda.com

Hrvatska
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 377 88 medinfoEMEA@takeda.com
România
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +40 21 335 03 medinfoEMEA@takeda.com

Ireland
Takeda Products Ireland Ltd
Tel: 1800 937 medinfoEMEA@takeda.com

Slovenija
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o.
Tel: + 386 (0) 59 082 medinfoEMEA@takeda.com

Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 medinfoEMEA@takeda.com

Slovenská republika
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 (2) 20 602 medinfoEMEA@takeda.com

Italia
Takeda Italia S.p.A.
Tel: +39 06 medinfoEMEA@takeda.com

Suomi/Finland
Takeda Oy
Puh/Tel: 0800 774 medinfoEMEA@takeda.com

Κύπρος
A.POTAMITIS MEDICARE LTD
Τηλ: +357 a.potamitismedicare@cytanet.com.cy

Sverige
Takeda Pharma AB
Tel: 020 795 medinfoEMEA@takeda.com

Latvija
Takeda Latvia SIA
Tel: +371 medinfoEMEA@takeda.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda UK Ltd
Tel: +44 (0) 3333 000 medinfoEMEA@takeda.com


Tato příbalová informace byla naposledy revidována .

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.


Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky:

Pokyny pro přípravu intravenózní infuze přípravku MEPACT

Materiál dodávaný v každém balení –
• 1 injekční lahvička přípravku MEPACT (mifamurtid),
• 1 filtr k přípravku MEPACT.

Potřebný materiál, který není dodáván –
• injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), 100 ml vak,
• 1 jednorázová 60 ml nebo 100 ml injekční stříkačka s luerovou koncovkou,
• 2 sterilní injekční jehly středního průměru (18G).

Doporučuje se, aby byla rekonstituce lipozomální suspenze prováděna aseptickou technikou
v digestoři s laminárním prouděním za použití sterilních rukavic.

Před rekonstitucí, filtrováním přes dodávaný filtr a ředěním má lyofilizovaný prášek dosáhnout
teploty mezi asi 20 °C - 25 °C. Mělo by to trvat přibližně 30 minut.

1. Odstraňte víčko z injekční lahvičky a očistěte zátku vatovým tamponem s alkoholem.
2. Vyjměte filtr z obalu a z hrotu filtru odstraňte víčko.
Pevně zasuňte hrot do septa injekční lahvičky, dokud nezapadne. V tuto chvíli neodstraňujte
kryt luerové spojky filtru.
3. Připravte si 100 ml vak s 9 mg/ml (0,9 %) injekčním roztokem chloridu sodného, jehlu a
stříkačku (nejsou součástí balení).
4. Místo na vaku 9 mg/ml (0,9 %) injekčního roztoku chloridu sodného, kam se bude zasunovat
jehla, otřete vatovým tamponem s alkoholem.
5. Pomocí jehly a stříkačky natáhněte z vaku 50 ml 9 mg/ml (0,9 %) injekčního roztoku chloridu
sodného.
6. Po odstranění jehly ze stříkačky, připojte stříkačku k filtru tak, že otevřete uzávěr luerové
spojky filtru (obrázek 1).


Obrázek
7. Přidejte do injekční lahvičky 9 mg/ml (0,9 %) injekční roztok chloridu sodného pomalým,
stálým stlačováním pístu stříkačky. Filtr a stříkačka nesmí být oddělovány od injekční
lahvičky.
8. Nechte injekční lahvičku v klidu stát po dobu 1 minuty, aby byla zajištěna důkladná hydratace
suché látky.
9. Injekční lahvičkou poté důkladně 1 minutu třeste a udržujte filtr a stříkačku připojeny
k injekční lahvičce. Během této doby se samovolně vytvoří lipozomy (obrázek 2).


Obrázek
10. Požadovanou dávku lze z injekční lahvičky natáhnout obrácením injekční lahvičky a pomalým
tahem za píst stříkačky (obrázek 3) Každý ml rekonstituované suspenze obsahuje 0,08 mg
mifamurtidu. Objem suspenze, která má být natažena z injekční lahvičky pro jednotlivá
dávková množství, se vypočítá následovně:

Objem k natažení = [12,5 x vypočtená dávka (mg)] ml

Pro zjednodušení je uvedena následující srovnávací tabulka:

Dávka Objem
1,0 mg 12,5 ml
2,0 mg 25 ml
3,0 mg 37,5 ml
4,0 mg 50 ml




Obrázek
1
1. Stříkačku poté oddělte od filtru a na tuto stříkačku naplněnou suspenzí umístěte novou jehlu.

Otřete místo vpichu na vaku vatovým tamponem s alkoholem a vstříkněte suspenzi
ze stříkačky do originálního vaku, který obsahuje zbývajících 50 ml 9 mg/ml (0,9 %)
injekčního roztoku chloridu sodného (obrázek 4).


Obrázek
12. Jemně vakem otáčejte, aby se roztok smísil.
13. Vak obsahující rekonstituovanou, přefiltrovanou a naředěnou suspenzi označte identifikací
pacienta, časem a datem.
14. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 6 hodin při
pokojové teplotě (mezi přibližně 20 °C - 25 °C).
15. Z mikrobiologického hlediska má být roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a tato doba
nesmí být delší než 6 hodin při pokojové teplotě.

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.