INREBIC -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Inrebic 100 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje fedratinibi dihydrochloridum monohydricum v množství
ekvivalentním fedratinibum 100 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Přípravek Inrebic jsou červenohnědé neprůhledné tobolky o rozměru 21,4–22,0 mm víčku je bílým inkoustem vytištěno „FEDR“ a na těle „100 mg“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Inrebic je indikován k léčbě splenomegalie nebo příznaků souvisejících s onemocněním u
dospělých pacientů s primární myelofibrózou, s myelofibrózou po polycytemii vera nebo
s myelofibrózou po esenciální trombocytémií, kteří dosud nebyli léčeni inhibitory Janusovy kinázy

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Inrebic má být zahájena a kontrolována lékařem, který má zkušenosti s použitím
protinádorových léčivých přípravků.

Dávkování

Pacienti, kteří jsou léčeni ruxolitinibem před zahájením léčby přípravkem Inrebic, musí snížit dávku
ruxolitinibu a vysadit ruxolitinib podle informací pro předepisování ruxolitinibu.

Před zahájením léčby přípravkem Inrebic, pravidelně během léčby a podle klinické potřeby je třeba
provést vstupní a následná vyšetření hladiny thiaminu jaterních testů, amylázy/lipázy, dusíku močoviny v krvi nemá být zahájena u pacientů s nedostatkem thiaminu, dokud nedojde k úpravě hladin thiaminu bod 4.4destiček pod 50 x 109/l a ANC < 1,0 x 109/l.

Doporučuje se používat profylakticky antiemetika v souladu s místní praxí po dobu prvních 8 týdnů
léčby a pokračovat v léčbě podle klinické potřeby vysokým obsahem tuku může snížit výskyt nauzey a zvracení.

Doporučená dávka přípravku Inrebic je 400 mg jednou denně.

Léčba může pokračovat tak dlouho, dokud z ní pacienti budou mít klinický přínos. U hematologické a
nehematologické toxicity je třeba zvážit úpravu dávky pacientů, kteří nejsou schopni tolerovat dávku 200 mg denně.

Pokud dojde k vynechání dávky, následující den se má užít další plánovaná dávka. Tobolky navíc se
nesmí užívat jako náhrada za vynechanou dávku.

Úprava dávky
Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity, nehematologické toxicity a léčby Wernickeho
encefalopatie
Úprava hladiny thiaminu související s dávkou
Před zahájením léčby a v jejím průběhu má být hladina thiaminu doplněna, pokud je nízká. Během
léčby má být hladina thiaminu pravidelně hodnocena a poté každé 3 měsíce
Úpravy dávky při souběžném užívání silných inhibitorů CYP3APokud se nelze vyhnout souběžnému podávání silných inhibitorů CYP3A4, dávka přípravku Inrebic
má být snížena na 200 mg. Pacienti mají být pečlivě sledováni bezpečnosti
V případech, kdy je souběžné podávání se silným inhibitorem CYP3A4 přerušeno, je třeba dávku
přípravku Inrebic zvýšit na 300 mg jednou denně během prvních dvou týdnů po vysazení
inhibitoru CYP3A4 a poté na 400 mg jednou denně podle snášenlivosti. Další úpravy dávky mají
být prováděny podle potřeby na základě sledování bezpečnosti a účinnosti související s léčbou
přípravkem Inrebic.

Opětovné zvýšení dávky
Pokud je nežádoucí účinek způsobený přípravkem Inrebic, který vedl ke snížení dávky, kontrolován
účinným způsobem a toxicita je vyřešena po dobu nejméně 28 dnů, může být úroveň dávky znovu
zvýšena na o jednu úroveň dávky vyšší za měsíc až na původní úroveň dávky. Opětovné zvýšení
dávky se nedoporučuje, pokud bylo snížení dávky způsobeno nehematologickou toxicitou stupně 4,
zvýšením alaninaminotransferázy odpovídajícím ≥ stupni 3 nebo opakovaným výskytem hematologické toxicity stupně 4.

Tabulka 1: Snížení dávky z důvodu hematologické, nehematologické toxicity při léčbě a léčby
Wernickeho encefalopatie

Hematologická toxicita Snížení dávky
Trombocytopenie 3. stupně s aktivním krvácením
trombocytopenie 4. stupně < 25 x 109/lPřerušte podávání dávky přípravku Inrebic,
dokud nedojde ke zlepšení na ≤ stupeň 2 krevních destiček < 75 x 109/lhodnotu. Zahajte znovu dávkou o 100 mg denně
nižší než byla poslední podaná dávka.

Neutropenie 4. stupně [ANC] < 0,5 x 109/lPřerušte podávání dávky přípravku Inrebic,
dokud nedojde ke zlepšení na ≤ stupeň 2 < 1,5 x 109/lznovu dávku o 100 mg denně nižší než byla
poslední podaná dávka. Granulocytární růstové
faktory mohou být použity dle uvážení lékaře

Anémie 3. stupně a vyššího, indikovaná transfuze
Přerušte podávání dávky přípravku Inrebic,
dokud nedojde ke zlepšení na ≤
stupeň 2 na výchozí hodnotu. Zahajte znovu dávkou o

*normální rozmezí hladin thiaminu se může lišit v závislosti na metodách používaných laboratoří.

Zvláštní populace
100 mg denně nižší než byla poslední podaná
dávka.
Opakování hematologické toxicity 4. stupně Ukončení léčby přípravkem Inrebic dle uvážení lékaře.
Nehematologická toxicita Snížení dávky
Nauzea, zvracení nebo průjem ≥ 3. stupni, které
nereagují na podpůrná opatření během 48 hodin
Přerušte podávání dávky přípravku Inrebic,
dokud nedojde ke zlepšení na ≤ stupeň 1 nebo na
výchozí úroveň. Zahajte znovu dávkou o 100 mg
denně nižší než byla poslední podaná dávka.

ALT/ AST ≥ stupni 3 hranice normy [ULN]Přerušte podávání dávky přípravku Inrebic až ke
zlepšení na ≤ stupeň 1 ULN - 3,0 x ULNULN - 1,5 x ULNZahajte znovu dávkou o 100 mg denně nižší než
byla poslední podaná dávka.
Sledujte ALT, AST a bilirubin každé 2 týdny po dobu nejméně 3 měsíců po
snížení dávky. Pokud se znovu objeví zvýšení
stupně 3 nebo vyššího, přerušte léčbu
přípravkem Inrebic.


amyláza / lipáza ≥ 3. stupeň Přerušte podávání dávky přípravku Inrebic,
dokud nedojde ke zlepšení na
stupeň 1 výchozího hodnotu. Zahajte znovu dávkou o
100 mg denně nižší než byla poslední podaná
dávka.
Sledujte amylázu / lipázu každé 2 týdny po dobu
nejméně 3 měsíců po snížení dávky. Pokud se
znovu objeví zvýšení stupně 3 nebo vyššího,
přerušte léčbu přípravkem Inrebic.

Jiné nehematologické toxicity ≥ 3. stupni
Přerušte podávání dávky přípravku Inrebic,
dokud nedojde ke zlepšení na ≤ stupeň 1 nebo na
výchozí úroveň. Zahajte znovu dávkou o 100 mg
denně nižší než byla poslední podaná dávka.

Zvládání hladin thiaminů a Wernickeho
encefalopatie Pro hladiny thiaminu < normální rozmezí 222 nmol/lpříznaků WE
Přerušte léčbu přípravkem Inrebic.
Podávejte 100 mg perorálního thiaminu denně,
dokud se hladiny thiaminu neobnoví do
normálního rozmezí*. Pokud jsou hladiny
thiaminu v normálním rozmezí, zvažte opětovné
zahájení léčby přípravkem Inrebic*.

Pro hladiny thiaminu < 30 nmol/l bez známek
nebo příznaků WE
Přerušte léčbu přípravkem Inrebic. Zahajte léčbu
parenterálním podáváním thiaminu v
terapeutických dávkách, dokud se hladiny
thiaminu nevrátí do normálního rozmezí*.
Pokud jsou hladiny thiaminu v normálním
rozmezí, zvažte opětovné zahájení léčby
přípravkem Inrebic*.

Pro známky nebo příznaky WE bez ohledu na
hladinu thiaminu
Přerušte léčbu přípravkem Inrebic a okamžitě
podejte parenterální thiamin v terapeutických
dávkách.

Porucha funkce ledvin
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin podle Cockcrofta-Gaulta [C-G]závažnou poruchou funkce ledvin až 89 ml/minzávažným poškozením ledvin vyžadovat alespoň týdenní monitorování bezpečnosti a v případě
potřeby úpravu dávky na základě nežádoucích účinků.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika přípravku Inrebic nebyla hodnocena u pacientů se závažnou poruchou funkce jater.
Přípravek Inrebic se nemá používat u pacientů se závažnou poruchou funkce jater skóre C nebo celkový bilirubin > 3násobek ULN a jakékoli zvýšení ASTstředně závažným poškozením funkce jater není nutná žádná úprava počáteční dávky.

Starší pacienti
U starších pacientů

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Inrebic u dětí a dospívajících ve věku od 0 do 18 let nebyly
stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Inrebic je určen k perorálnímu podání.

Tobolky se nesmí otevírat, lámat ani žvýkat. Polykají se celé, pokud možno zapíjejí vodou, a mohou
se užívat s jídlem nebo bez jídla. Podávání s jídlem s vysokým obsahem tuku může snížit výskyt
nauzey a zvracení, proto se doporučuje užívat tobolky s jídlem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Těhotenství

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Encefalopatie, včetně Wernickeho encefalopatie

U pacientů užívajících Inrebic byly hlášeny případy závažné a fatální encefalopatie, včetně
Wernickeho encefalopatie. Wernickeho encefalopatie je neurologický akutní stav způsobený
nedostatkem thiaminu ataxii, změny duševního stavu a oftalmoplegii stavu, zmatenost nebo porucha paměti má vést k zaměření pozornosti na možnou encefalopatii, včetně
Wernickeho, a má vést k úplnému vyšetření včetně neurologického vyšetření, hodnocení hladiny
thiaminu a zobrazovacích metod
Hladina thiaminu a nutriční stav u pacientů mají být vyšetřeny před zahájením léčby přípravkem
Inrebic, pravidelně během léčby každé 3 měsícepřípravkem Inrebic. Před zahájením léčby a v jejím průběhu má být hladina thiaminu doplněna, pokud
je nízká. Při podezření na encefalopatii má být léčba přípravkem Inrebic okamžitě přerušena a má být
zahájena parenterální léčba thiaminem, přičemž mají být zhodnoceny všechny možné příčiny.
Pacienty je třeba sledovat, dokud příznaky nevymizí nebo se nezlepší a hladina thiaminu se
nenormalizuje
Anémie, trombocytopenie a neutropenie

Léčba přípravkem Inrebic může způsobit anemii, trombocytopenii a neutropenii. Kompletní krevní
obraz má být zjištěn na počátku léčby, pravidelně během léčby a podle klinické potřeby body 4.2 a 4.8trombocytů < 50 x 109/l a ANC < 1,0 x 109/l.

Anémie
Anémie se obvykle vyskytuje během prvních 3 měsíců léčby. U pacientů s hladinou hemoglobinu
pod 10,0 g/dl na začátku léčby je vyšší pravděpodobnost vzniku anémie 3. nebo vyššího stupně během
léčby a mají být pečlivě sledováni nezlepšízvážit snížení dávky u pacientů, u kterých se rozvine anémie, zejména u těch, kteří se stali závislými
na transfuzi červených krvinek
Trombocytopenie
K trombocytopenii obvykle dochází během prvních 3 měsíců léčby. U pacientů s nízkým počtem
krevních destiček rozvine trombocytopenie 3. nebo vyššího stupně, a mají být pečlivě sledováni první měsíc, dokud se hladiny krevních destiček nezlepšíobecně reverzibilní a je obvykle léčena podpůrnou léčbou, jako jsou přerušení podávání dávek, snížení
dávky a/nebo transfuze krevních destiček, pokud je to nutné. Pacienti mají být upozorněni na zvýšené
riziko krvácení spojeného s trombocytopenií.

Neutropenie
Neutropenie byla obecně reverzibilní a byla zvládnuta dočasným vysazením přípravku Inrebic body 4.2 a 4.8
Gastrointestinální příhody

Nauzea, zvracení a průjem patří mezi nejčastější nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem
Inrebic. Většina nežádoucích účinků je 1. nebo 2. stupně a obvykle k nim dochází během
prvních 2 týdnů léčby. Je třeba zvážit poskytnutí vhodné profylaktické antiemetické terapie antagonisté receptoru 5‐HT3neprodleně léčit průjmy léky proti průjmu. V případech nauzey, zvracení a průjmu 3. nebo vyššího
stupně, které nereagují na podpůrná opatření během 48 hodin, má být dávka přípravku Inrebic
přerušena až do zlepšení na 1. nebo nižší stupeň / výchozí úroveň. Léčba má být znovu zahájena
dávkou o 100 mg denně nižší než byla poslední podaná dávka. Hladina thiaminu má být monitorována
a doplněna podle potřeby
Jaterní toxicita

Při léčbě přípravkem Inrebic bylo hlášeno zvýšení ALT a AST a jeden případ jaterního selhání. U
pacientů má být na začátku léčby, alespoň jednou měsíčně během prvních 3 měsíců léčby, pravidelně
během léčby a podle klinické potřeby sledována funkce jater. Po pozorované toxicitě mají být pacienti
sledováni nejméně každé 2 týdny až do návratu k výchozímu stavu. Zvýšení ALT a AST bylo obecně
reverzibilní s úpravami dávky nebo s trvalým přerušením léčby
Zvýšená amyláza/lipáza

Při léčbě přípravkem Inrebic bylo hlášeno zvýšení amylázy a/nebo lipázy a byl hlášen jeden případ
pankreatitidy. U pacientů mají být sledovány hodnoty amylázy a lipázy na počátku léčby, nejméně
jednou měsíčně po dobu prvních 3 měsíců, pravidelně během léčby a podle klinické potřeby. Po
pozorované toxicitě mají být pacienti sledováni nejméně každé 2 týdny až do návratu k výchozímu
stavu. Pro hodnotu amylázy a/nebo lipázy stupně 3 nebo vyššího se doporučuje úprava dávky body 4.2 a 4.8
Zvýšený kreatinin

Při léčbě přípravkem Inrebic bylo hlášeno zvýšení hladiny kreatininu být sledovány hladiny kreatininu na počátku léčby, nejméně jednou měsíčně po dobu
prvních 3 měsíců, pravidelně během léčby a podle klinické potřeby. Při závažné poruše ledvin

Interakce

Souběžné podávání přípravku Inrebic se silnými inhibitory CYP3A4 zvyšuje expozici přípravku
Inrebic. Zvýšená expozice přípravku Inrebic může zvýšit riziko nežádoucích účinků. Namísto silných
inhibitorů CYP3A4 je třeba zvážit alternativní terapie, které silně neinhibují aktivitu CYP3A4. Pokud
nelze silné inhibitory CYP3A4 nahradit, má být dávka Inrebic snížena při podávání se silnými
inhibitory CYP3A4 jednou týdněCYP3A4 může vyžadovat pečlivé sledování bezpečnosti a v případě potřeby úpravy dávek na základě
nežádoucích účinků
Látky, které současně inhibují CYP3A4 a CYP2C19 inhibitorů CYP3A4 a CYP2C19, mohou zvyšovat expozici přípravku Inrebic a u pacientů léčených
přípravkem Inrebic je třeba se jim vyhnout
Látky, které silně nebo středně silně indukují CYP3A4 snižovat expozici přípravku Inrebic a je třeba se jim vyhnout u pacientů léčených přípravkem Inrebic

Pokud má být přípravek Inrebic podáván spolu se substrátem CYP3A4 simvastatindextromethorfanpečlivě sledovat bezpečnost
Pokud má být Inrebic podáván souběžně s látkami, které se vylučují ledvinami cestou přenašeče
organických kationtů metformin
Souběžné užívání hematopoetických růstových faktorů s přípravkem Inrebic nebylo studováno.
Bezpečnost a účinnost takového současného podávání nejsou známy
Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody
V rozsáhlé randomizované aktivně kontrolované studii s tofacitinibem u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším
kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla u tofacitinibu ve srovnání s inhibitory TNF pozorována
vyšší míra výskytu závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu
U pacientů užívajících Inrebic byly hlášeny MACE. Před zahájením léčby přípravkem Inrebic nebo
před jejím pokračováním je třeba zvážit přínosy a rizika pro konkrétního pacienta, zejména u pacientů
ve věku 65 let a starších, u pacientů, kteří jsou nebo byli dlouhodobými kuřáky, a u pacientů s
anamnézou aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění nebo jiných kardiovaskulárních
rizikových faktorů.

Tromboembolismus

V rozsáhlé randomizované aktivně kontrolované studii s tofacitinibem u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším
kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla u tofacitinibu ve srovnání s inhibitory TNF pozorována
vyšší míra výskytu žilních tromboembolických příhod a plicní embolie
U pacientů užívajících Inrebic byly hlášeny hluboká žilní trombóza zahájením léčby přípravkem Inrebic nebo před jejím pokračováním je třeba zvážit přínosy a rizika pro
konkrétního pacienta, zejména u pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory
U pacientů se známými rizikovými faktory VTE jinými než kardiovaskulární rizikové faktory nebo
rizikové faktory související s malignitou je třeba přípravek Inrebic používat s opatrností. Mezi rizikové
faktory VTE jiné než kardiovaskulární nebo související s malignitou patří předchozí VTE,
podstoupení velkého chirurgického zákroku, imobilizace, užívání kombinované hormonální
antikoncepce nebo hormonální substituční terapie a vrozené poruchy koagulace.

Během léčby přípravkem Inrebic mají být pacienti pravidelně vyšetřováni, aby bylo možné
přehodnocovat změny rizika VTE.

Pacienty se známkami a příznaky VTE neprodleně vyšetřete a u pacientů s podezřením na VTE
podávání přípravku Inrebic bez ohledu na dávku přerušte.

Sekundární malignity

V rozsáhlé randomizované aktivně kontrolované studii s tofacitinibem u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším
kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla u tofacitinibu ve srovnání s inhibitory TNF pozorována
vyšší míra výskytu malignit, především karcinomu plic, lymfomu a nemelanomových nádorových
onemocnění kůže
U pacientů užívajících inhibitory JAK včetně přípravku Inrebic byly hlášeny lymfomy a jiné
malignity. Před zahájením léčby přípravkem Inrebic nebo před jejím pokračováním je třeba zvážit
přínosy a rizika pro konkrétního pacienta, zejména u pacientů ve věku 65 let a starších a u pacientů,
kteří jsou nebo byli dlouhodobými kuřáky.

Zvláštní populace

Starší osoby
Zkušenosti ve věkové skupině 75 let a starší jsou omezené. V klinických studiích bylo u 13,8 %
nežádoucí účinky a nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby častěji.

Pomocné látky

Tobolky přípravku Inrebic obsahují méně než 1 mmol jsou v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky ostatních léčivých přípravků na fedratinib

Fedratinib je metabolizován mnohočetnými enzymy CYP in vitro s převažujícím přispěním CYP3A4 a
s menším přispěním CYP2C19 a monooxygenázami obsahujícími flavin
Silné a středně silné inhibitory CYP3ASouběžné podávání ketokonazolu dávkou fedratinibu od nuly do nekonečna
Na základě fyziologicky založených farmakokinetických simulací pharmacokinetic, PBPKerytromycinu fedratinibu 400 mg jednou denně, zvýší AUC fedratinibu v ustáleném stavu 1,2násobně, resp.
1,1násobně. Při dlouhodobém podávání středně silného CYP3A4 inhibitoru nelze vyloučit nežádoucí
účinky.

Souběžná inhibice CYP3A4 a CYP2CÚčinek souběžného podávání duálního nebo kombinovaného inhibitoru CYP3A4 a CYP2C19 na
farmakokinetiku fedratinibu nebyl studován. Simulace PBPK naznačují, že současné podávání
duálního inhibitoru CYP3A4 a CYP2C19 s jednorázovou dávkou fedratinibu může zvýšit AUCinf
fedratinibu přibližně čtyřnásobně a situace se může změnit při podávání více dávek fedratinibu v
důsledku komplexní souhry autoinhibice a autoindukce enzymu CYP. Látky, které současně inhibují
CYP3A4 a CYP2C19 CYP2C19, mohou zvýšit expozici fedratinibu a u pacientů užívajících fedratinib je třeba se jim
vyhnout.

Silné a středně silné induktory CYP3ASouběžné podávání s rifampicinem vedl ke snížení AUCinf fedratinibu o přibližně 80 % resp. 50 %.

Inhibitory protonové pumpy
Souběžné podávání pantoprazolu fedratinibu Proto se neočekává, že by zvýšení žaludečního pH mělo klinicky významný dopad na expozici
fedratinibu a při současném podávání fedratinibu s léky, které zvyšují žaludeční pH, není nutná úprava
dávkování.

Účinky fedratinibu na ostatní léčivé přípravky

Účinky na enzymy: substráty CYP3A4, CYP2C19 nebo CYP2DSouběžné podávání fedratinibu se substrátem CYP3A4, midazolamem omeprazolem midazolamu, omeprazolu a metoprololu AUCinf o 3,8násobek; 2,8násobek; resp. 1,8násobek a
maximální koncentrace potřeby prováděny úpravy dávky léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A4, CYP2C19 nebo
CYP2D6, a to za pečlivého sledování bezpečnosti a účinnosti.

Účinky na přenašeče
Ve studiích in vitro fedratinib inhibuje P-glykoprotein OCT2. Souběžné podání jednorázové dávky fedratinibu rosuvastatinu ani metforminu. Renální clearance metforminu byla v přítomnosti fedratinibu snížena o
36 %. Zdá se, že farmakodynamický účinek metforminu na snížení hladiny glukózy je v přítomnosti
fedratinibu snížený, přičemž AUC0-3h glukózy je o 17 % vyšší. Opatrnost je třeba a dávkování má být
upraveno podle potřeby u látek, které se vylučují ledvinami cestou OCT2 a MATE1/2-K.

Hematopoetické růstové faktory
Souběžné užívání hematopoetických růstových faktorů s přípravkem Inrebic nebylo studováno.
Není známo, zda inhibice JAK fedratinibem snižuje účinnost hematopoetických růstových faktorů
nebo zda hematopoetické růstové faktory ovlivňují účinnost fedratinibu

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen

Ženy v reprodukčním věku mají být informovány, že během léčby přípravkem Inrebic nemají
otěhotnět a mají používat účinnou antikoncepci během léčby přípravkem Inrebic a po dobu
nejméně 1 měsíce po poslední dávce.

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání přípravku Inrebic těhotným ženám. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu při doporučené dávce. Na základě mechanismu účinku může přípravek Inrebic způsobit poškození
plodu. Inrebic patří do skupiny léků, inhibitorů JAK, u kterých bylo prokázáno u březích potkanů a
králíků, že způsobují embryofetální mortalitu a teratogenitu při klinicky relevantních expozicích.
Přípravek Inrebic je v těhotenství kontraindikován léčby a nejméně ještě 1 měsíc po poslední dávce používat účinnou antikoncepci. Pokud se přípravek
Inrebic užívá během těhotenství nebo pokud během užívání přípravku Inrebic pacientka otěhotní, je
nutno pacientku poučit o potenciálním riziku pro plod.

Kojení

Není známo, zda se fedratinib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené
dítě nelze vyloučit.

Ženy nemají kojit během léčby přípravkem Inrebic a nejméně 1 měsíc po poslední dávce přípravku
Inrebic.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku fedratinib na lidskou fertilitu. Nejsou k dispozici
žádné údaje o účincích na fertilitu u zvířat při klinicky relevantních hladinách expozice

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Inrebic má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti, kteří po užití
přípravku Inrebic pociťují závrať, nemají řídit ani obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkové bezpečnostní informace o přípravku Inrebic byly hodnoceny u 608 pacientů, kteří dostávali
kontinuální dávky přípravku Inrebic v klinických studiích fáze 1, 2 a 3.

Primární nebo sekundární myelofibróza
V klinických studiích u pacientů s primární myelofibrózou Inrebic 400 mg medián expozice 35,6 týdnů déle a 38 % bylo vystaveno expozici po dobu 12 měsíců nebo déle.

Z 203 pacientů s MF léčených v klinických studiích dávkou přípravku Inrebic 400 mg byly
nejčastějšími nehematologickými nežádoucími účinky průjem trombocytopenie nežádoucími účinky u pacientů s MF léčených dávkou 400 mg byly anémie hlášených nežádoucích účinků a nikoli laboratorních hodnotléčby z důvodu nežádoucí příhody bez ohledu na příčinnou souvislost došlo u 24 % pacientů
užívajících dávku 400 mg přípravku Inrebic.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky z klinických studií po celou dobu trvání léčby orgánových systémů MedDRA. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny
podle četnosti, přičemž nejčastější reakce jsou uvedeny jako první. Frekvence výskytu nežádoucích
účinků jsou definovány následně: velmi časté dostupných údajů nelze určit
Tabulka 2: Všechny nežádoucí účinky podle třídy orgánových systémů a preferovaného
termínu

Třída orgánového
systému
Nežádoucí účinek


Frekvence všech stupňů

Infekce a infestace Infekce močových cest Velmi časté
Poruchy krve
a lymfatického systému
Anémiea Velmi časté
Trombocytopeniea Velmi časté
Neutropeniea Velmi časté
Krváceníb Velmi časté
Poruchy metabolismu a
výživy
Zvýšení lipázya Velmi časté
Zvýšení amylázya Velmi časté
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Velmi časté
Wernickeho encefalopatie Časté
Závrať Časté
Cévní poruchy Hypertenze Časté
Gastrointestinální
poruchy
Průjem Velmi časté
Zvracení Velmi časté
Nauzea Velmi časté
Zácpa Velmi časté
Dyspepsie Časté
Poruchy jater
a žlučových cest
Zvýšená
alaninaminotransferázaa
Velmi časté
Zvýšená
aspartátaminotransferázaa
Velmi časté
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové
tkáně
Bolest kostí Časté
Svalové křeče Velmi časté
Bolest v končetině Časté
Poruchy ledvin
a močových cest

Zvýšená hladina kreatininu
v krvia
Velmi časté
Dysurie Časté
Třída orgánového
systému
Nežádoucí účinek


Frekvence všech stupňů

Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Únava/
astenie
Velmi časté
Vyšetření Zvýšená tělesná hmotnost Časté
MedDRA = Slovník medicínské terminologie pro regulační činnosti
SMQ = standardizovaný dotaz MedDRA zachycení lékařského konceptua Frekvence je založena na laboratorní hodnotě.
b Krvácení zahrnuje jakýkoli typ spojený s trombocytopenií vyžadující klinickou intervenci. Krvácení
se hodnotí pomocí termínů MedDRA SMQ pro krvácení
Popis vybraných nežádoucích účinků

Encefalopatie, včetně Wernickeho
Závažné případy encefalopatie, včetně 1 stanoveného případu Wernickeho encefalopatie, byly hlášeny
u 1,3 % přípravek Inrebic v dávce 500 mg denně před začátkem neurologického nálezu a mělo predisponující
faktory, jako je malnutrice, gastrointestinální nežádoucí účinky a další rizikové faktory, které by
mohly vést k nedostatku thiaminu. Bylo zjištěno, že jeden pacient léčený přípravkem Inrebic v
dávce 400 mg má jaterní encefalopatii. Většina pacientů se vyléčila s některými reziduálními
neurologickými příznaky včetně ztráty paměti, kognitivní poruchy a závratě, s výjimkou jednoho
případu úmrtí mozku, obtížemi při příjmu potravy a úbytekem tělesné hmotnosti, který dostával 500 mg fedratinibu
ve studii pro jinou indikaci bod 4.9
Gastrointestinální toxicita
Nauzea, zvracení a průjem patří mezi nejčastější nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem
Inrebic. U pacientů s MF léčených dávkou 400 mg přípravku Inrebic se průjem objevil u 68 %
pacientů, nauzea u 62 % pacientů a zvracení u 45 % pacientů. Průjem 3. stupně, nauzea a zvracení se
objevily u 5 % pacientů; 0,5 % pacientů; respektive 2 % pacientů. Medián doby do nástupu nauzey,
zvracení a průjmu jakéhokoli stupně byl 2 dny, přičemž 75 % případů se vyskytlo během 3 týdnů od
zahájení léčby. Přerušení podávání a snížení dávky v důsledku gastrointestinální toxicity bylo hlášeno
u 11 % pacientů respektive u 9 % pacientů. K trvalému vysazení přípravku Inrebic podávaného
v dávce 400 mg došlo v důsledku gastrointestinální toxicity u 4 % pacientů jsou uvedeny pokyny pro sledování a léčbu
Anémie
U pacientů s primární nebo sekundární myelofibrózou léčených dávkou 400 mg přípravku Inrebic
došlo u 52 % pacientů k rozvoji anémie 3. stupně. Medián doby do prvního nástupu anémie 3. stupně
byl přibližně 60 dnů, přičemž 75 % případů se vyskytlo během 4 týdnů od zahájení léčby. Transfuze
červených krvinek byla podávána 58 % pacientů léčených přípravkem Inrebic v dávce 400 mg a k
trvalému vysazení přípravku Inrebic v dávce 400 mg došlo v důsledku anémie u 1,5 % pacientů body 4.2 a 4.4, kde jsou uvedeny pokyny pro sledování a léčbu
Trombocytopenie
U pacientů s primární nebo sekundární myelofibrózou léčených dávkou 400 mg přípravku Inrebic se
u 14 % pacientů rozvinula trombocytopenie stupně 3 a u 9 % pacientů trombocytopenie stupně 4.
Medián doby do prvního nástupu trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byl přibližně 70 dní,
přičemž 75 % případů se vyskytlo během 7 měsíců od zahájení léčby. Transfuze trombocytů byla
podána 9 % pacientů léčených přípravkem Inrebic v dávce 400 mg. Krvácení trombocytopeniípřerušení léčby v důsledku trombocytopenie došlo u 3 % pacientů uvedeny pokyny pro sledování a léčbu
Neutropenie
Neutropenie 4. stupně se vyskytla u 3,5 % pacientů a přerušení léčby v důsledku neutropenie bylo
hlášeno u 0,5 % pacientů
Jaterní toxicita
Zvýšení ALT a AST dávkou 400 mg přípravku Inrebic, se stupněm 3 a 4 u 3 % pacientů respektive 2 % pacientů léčených
dávkou 400 mg přípravku Inrebic. Medián doby do nástupu zvýšení hladin transamináz jakéhokoli
stupně byl přibližně 1 měsíc, přičemž 75 % případů se vyskytlo během 3 měsíců od zahájení léčby body 4.2 a 4.4, kde jsou uvedeny pokyny pro sledování a léčbu
Zvýšená amyláza/lipáza
Zvýšení amylázy a/nebo lipázy léčených přípravkem Inrebic. Většina těchto nežádoucích účinků byla 1. nebo 2. stupně, přičemž
třída 3/4 byla ve 2,5 % respektive 12 % amylázy nebo lipázy jakéhokoli stupně byl 16 dní, přičemž 75 % případů se vyskytlo během 3 měsíců
od zahájení léčby. K trvalému ukončení léčby v důsledku zvýšené hladiny amylázy a/nebo lipázy
došlo u 1,0 % pacientů, kterým byla podávána dávka 400 mg přípravku Inrebic kde jsou uvedeny pokyny pro sledování a léčbu
Zvýšený kreatinin
Ke zvýšení hladiny kreatininu přípravku Inrebic. Tato zvýšení byla obvykle asymptomatická stupně 1 nebo 2, přičemž zvýšení
stupně 3 byla pozorována u 3 % pacientů. Medián doby do nástupu zvýšení hladiny kreatininu
jakéhokoli stupně byl 27 dní, přičemž 75 % případů se vyskytlo během 3 měsíců od zahájení léčby.
Přerušení dávkování a snížení dávky v důsledku zvýšené hladiny kreatininu bylo hlášeno u 1 %
pacientů respektive u 0,5 % pacientů. K trvalému přerušení léčby z důvodu zvýšené hladiny kreatininu
došlo u 1,5 % pacientů léčených dávkou 400 mg přípravku Inrebic
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním přípravkem Inrebic jsou omezené. Během klinických studií přípravku
Inrebic u pacientů s myelofibrózou byly dávky zvýšeny až na 600 mg denně, včetně 1 náhodného
předávkování 800 mg. Při dávkách nad 400 mg se častěji objevovala gastrointestinální toxicita, únava
a závrať a také anémie a trombocytopenie. V souhrnných údajích z klinických studií byla
encefalopatie včetně Wernickeho encefalopatie spojena s dávkami 500 mg. V případě předávkování se
nemá přípravek Inrebic dále podávat; dotyčný má být klinicky monitorován a mají být provedena
podpůrná opatření podle klinické potřeby.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EJ
Mechanismus účinku

Fedratinib je kinázový inhibitor s aktivitou proti divokému typu a proti mutačně aktivované Janusově
kináze 2 inhibiční aktivitou pro JAK2 oproti členům rodin JAK1, JAK3 a TYK2. Fedratinib snížil fosforylaci
transduktoru signálu a aktivátoru transkripčních inhiboval proliferaci maligních buněk in vitro a in vivo.

Farmakodynamické účinky

Fedratinib inhibuje cytokiny indukovanou fosforylaci transduktoru a aktivátoru transkripce plné krvi od pacientů s myelofibrózou. Podání jednorázové dávky 300, 400 nebo 500 mg fedratinibu
vedlo k maximální inhibici fosforylace STAT3 přibližně 2 hodiny po podání dávky, přičemž hodnoty
se po 24 hodinách vrátily blízko k výchozím hodnotám. Podobných úrovní inhibice bylo dosaženo při
FK v ustáleném stavu 15. den 1. cyklu po podání 300, 400 nebo 500 mg fedratinibu denně.

Klinická účinnost a bezpečnost

U pacientů s myelofibrózou byly provedeny dvě klíčové klinické studie JAKARTA byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 3 u pacientů, kteří dosud nebyli
léčeni inhibitory JAK. JAKARTA2 byla jednoramenná studie u pacientů léčených ruxolitinibem.

JAKARTA: Pacienti s myelofibrózou, kteří dosud nebyli léčeni inhibitory JAK
JAKARTA byla dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 3 u pacientů se
středně závažnou-2 nebo vysoce rizikovou myelofibrózou, myelofibrózou po polycytemii vera nebo
myelofibrózou po esenciální trombocytémii se splenomegalií a počtem krevních destiček ≥ 50 x 109/l.
Celkem bylo randomizováno 289 pacientů, kteří dostávali buď přípravek Inrebic 500 mg
cyklydávka 400 mg je lépe snášena než dávka 500 mg, přičemž ve větvi s dávkou 400 mg bylo hlášeno
méně pacientů s nežádoucími účinky stupně 3 nebo 4 v souvislosti s léčbou adverse events, TEAEk trvalému ukončení léčby. Padesát devět procent Šedesát čtyři procent mělo MF po esenciální trombocytémii. Padesát dva procent riziko-2 a 48 % mělo vysoce rizikové onemocnění. Průměrná koncentrace hemoglobinu ve výchozím
stavu byla 10,2 g/dl pacientů mělo počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l. Medián hmatné délky sleziny ve výchozím stavu
byl 15 cm nebo počítačové tomografie
Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 35% snížení objemu
sleziny oproti výchozímu stavu v týdnu 24 potvrzení CT o 4 týdny později.

Klíčový sekundární cílový parametr byl podíl pacientů s ≥ 50% snížením celkového skóre příznaků
příznaků myelofibrózy
Analýzy zmenšení objemu sleziny jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Procento pacientů, kteří dosáhli snížení objemu sleziny od výchozího stavu do konce
cyklu 6 ve studii fáze 3, JAKARTA
Objem sleziny a velikost sleziny na konci
cyklu Inrebic 400 mg
n = n Placebo
n = n Objem sleziny
Počet sleziny o 35 % nebo více na konci cyklu 45 95% interval spolehlivosti 36,9; 56,9 0,0; 3,Hodnota p p< 0,Počet sleziny o 35 % nebo více na konci cyklu 6 kontrolním skenem za 4 týdny35 95% interval spolehlivosti 26,8; 46,1 0,0; 3,Hodnota p p< 0,
Vyšší podíl pacientů ve skupině s přípravkem Inrebic 400 mg dosáhl ≥ 35% snížení objemu sleziny
oproti výchozímu stavu bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost mutace JAKV617F.


Na základě Kaplan-Meierových odhadů byl medián trvání odpovědi sleziny 18, 2 měsíce ve skupině s
přípravkem Inrebic 400 mg.

Modifikovaná MFSAF zahrnovala 6 klíčových příznaků spojených s MF: noční pocení, svědění,
nepříjemné pocity v břiše, časná sytost, bolest pod žebry na levé straně a bolest kostí nebo svalů.
Příznaky byly měřeny na stupnici od 0
Procento pacientů 2,5 %, 14,8 %
JAKARTA2: Pacienti s myelofibrózou, kteří byli léčeni ruxolitinibem
JAKARTA2 byla multicentrická, otevřená studie s jedním ramenem u pacientů, kteří byli dříve léčeni
ruxolitinibem s diagnózou primární myelofibrózy se středním-1 rizikem s příznaky, se
středním-2 nebo vysokým rizikem, myelofibrózou po polycytémii vera nebo myelofibrózou po
esenciální trombocytémii se splenomegalií a počtem krevních destiček ≥ 50 x 109/l. Bylo zařazeno
celkem 97 pacientů, kteří byli silně předléčeni a 13 % podstoupilo ≥ 4 předchozí terapies povolenou eskalací dávky až na 600 mg. Padesát pět procent věku byl 67 let nejméně nejméně 75 let. Padesát pět procent polycytemii vera a 19 % mělo MF po esenciální trombocytémii. Šestnáct procent mělo střední-1 rizikos příznaky, 49 % mělo střední-2 riziko s příznaky a 35 % mělo vysoce rizikové
onemocnění. Medián hodnoty koncentrace hemoglobinu byl 9,8 g/dl výchozím stavu. Medián počtu krevních destiček byl ve výchozím stavu 147,0 x 109/l
u 66,0 % pacientů byl počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l. Ve výchozím stavu měli pacienti medián
délky hmatné sleziny 18 cm rezonance
Medián trvání předchozí expozice ruxolitinibu byl 10,7 měsíce Sedmdesát jedna procent před vstupem do studie.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 35% zmenšení objemu
sleziny od výchozího stavu do konce cyklu 6, měřeno pomocí MR nebo CT.

Pro primární cílový parametr bylo procento pacientů redukce objemu sleziny podle MR nebo CT při dávce 400 mg na konci cyklu 6, 22,7 %, CI: 14,8 %, 32,3 %

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Inrebic u všech podskupin pediatrické populace s myelofibrózou o použití u pediatrické populace viz bod 4.2

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Fedratinib v dávce 300 mg až 500 mg jednou denně vede k proporcionálnímu zvýšení geometrického průměru Cmax fedratinibu a plochy pod časovou
křivkou plazmatické koncentrace v průběhu dávkovacího intervalu ustáleném stavu je dosaženo během 15 dnů od začátku denního dávkování. Průměrné akumulační
poměry jsou podobné u dospělých pacientů s primární MF, post-PV MF nebo post-ET MF, v rozsahu
od 3násobku do 4násobku.

Při dávce 400 mg fedratinibu jednou denně je geometrický průměr Cmax,ss 1804 ng/ml
Po perorálním podání 400 mg jednou denně se fedratinib rychle vstřebává a dosahuje Cmax v ustáleném
stavu za 3 hodiny odhaduje, že perorální absorpce fedratinibu je přibližně 63–77 %.

Nízkokalorické vysokokalorické jídlo s vysokým obsahem tuku a 15 % z proteinůProto lze fedratinib užívat s jídlem nebo bez jídla, protože nebyl pozorován žádný klinicky významný
vliv na farmakokinetiku fedratinibu při jídle. Podávání s jídlem s vysokým obsahem tuku může snížit
výskyt nauzey a zvracení; proto se doporučuje fedratinib užívat s jídlem.

Distribuce

Průměrný zdánlivý distribuční objem fedratinibu v ustáleném stavu je 1770 l u pacientů s
myelofibrózou při dávce 400 mg jednou denně, což naznačuje rozsáhlou distribuci do tkání. Vazba
fedratinibu na lidské plazmatické proteiny je přibližně 95 %, většinou na α-1-kyselý glykoprotein.

Biotransformace

Fedratinib je in vitro metabolizován několika enzymy CYP, s převažujícím podílem CYP3A4 a s
menším podílem CYP2C19 a FMO.

Fedratinib byl převládajícím prvkem po perorálním podání radioaktivně značeného fedratinibu. Žádný z metabolitů nepřispívá více
než 10 % k celkové expozici související s mateřskou látkou v plazmě.

Eliminace

Po jednorázové perorální dávce radioaktivně značeného fedratinibu byla eliminace primárně přes
metabolismus s přibližně 77% radioaktivitou vyloučenou stolicí a pouze přibližně 5 % bylo
vylučováno močí. Nezměněná mateřská látka byla hlavní složkou in excreta, což v průměru
představovalo přibližně 23 % a 3 % dávky ve stolici respektive moči.

Farmakokinetika fedratinibu je charakterizována bifázickou dispozicí s účinným poločasem 41 hodin,
terminálním poločasem přibližně 114 hodin a zdánlivou clearance pacientů s myelofibrózou.

Zvláštní populace

Věk, tělesná hmotnost, pohlaví a rasa
V populační farmakokinetické analýze kumulativních dat od 452 pacientů nebyl pozorován žádný
klinicky významný vliv na farmakokinetiku fedratinibu s ohledem na věk zahrnující 170 pacientů ve věku 65 až 74 let, 54 ve věku 75 až 84 let a 4 ve věku 85+ lethmotnost zahrnuje 399 bělochů, 7 černochů, 44 asiatů a 2 jiné
Porucha funkce ledvin
Po jednorázové dávce 300 mg fedratinibu se AUCinf fedratinibu zvýšila 1,5násobně u subjektů se
středně závažnou poruchou funkce ledvin subjektů se závažnou poruchou funkce ledvin se subjekty s normální funkcí ledvin
V populační farmakokinetické analýze kumulativních údajů od 452 pacientů nebyl pozorován žádný
klinicky významný vliv na farmakokinetiku fedratinibu s ohledem na mírnou poruch funkce ledvin

Porucha funkce jater
Bezpečnost a farmakokinetika jedné perorální dávky 300 mg fedratinibu byla hodnocena ve studii u
subjektů s normální funkcí jater a s mírnou poruchou funkce jater subjektů s mírnou poruchou funkce jater nebyl pozorován žádný klinicky významný účinek na
farmakokinetiku fedratinibu ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater.

V populační farmakokinetické analýze kumulativních dat od 452 pacientů nebyl pozorován žádný
klinicky významný vliv na farmakokinetiku fedratinibu s ohledem na mírnou celkový bilirubin ≤ ULN a AST > ULN nebo celkový bilirubin 1 až 1,5násobek ULN a jakékoli
zvýšení AST; n=115ULN a jakékoli AST; n=17
Farmakokinetika fedratinibu nebyla hodnocena u pacientů se závažnou poruchou funkce jater podle Childa-Pugha

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Fedratinib byl hodnocen ve farmakologických studiích bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání,
genotoxicity a reprodukční toxicity a ve studii kancerogenity. Fedratinib nebyl genotoxický a nebyl
kancerogenní v 6měsíčním transgenním myším modelu Tg.rasH2. Preklinické studie prokázaly, že při
klinicky významných dávkách neinhibuje fedratinib transport thiaminu v gastrointestinálním traktu
nebo mozku
Ve studiích toxicity po opakovaném podávání trvajících až 9 měsíců, u myší, potkanů a psů,
zahrnovaly hlavní pozorované toxicity hypoplazii kostní dřeně; hypertrofii, nekrózu a proliferaci
žlučových cest; lymfoidní atrofii/depleci; renální tubulární degeneraci/nekrózu; zánět
gastrointestinálního traktu; degeneraci/nekrózu kosterních svalů a srdečního svalu; histiocytární
infiltraci plic a přítomnost imunosuprese včetně pneumonie a/nebo abscesů. Nejvyšší plazmatické
expozice dosažené v toxikologických studiích s opakovanou dávkou byly spojeny s významnou
toxicitou, včetně mortality, a byly pod tolerovanou plazmatickou expozicí u pacientů s nejvyšší
doporučenou dávkou 400 mg, což naznačuje, že lidé jsou méně senzitivní než preklinické druhy na
toxicitu fedratinibu. U druhů použitých v toxikologických studiích nebylo dosaženo klinicky
významných expozic, proto mají tyto studie omezenou hodnotu při vytváření klinicky významných
údajů o bezpečnosti fedratinibu.

Fertilita a časný embryonální vývoj

Fedratinib neměl žádný vliv na parametry estrálního cyklu, výkonnost páření, plodnost, míru březosti
nebo reprodukční parametry u samců nebo samic potkanů. Expozice 0, 13násobek klinické expozice při doporučené dávce 400 mg jednou denně. Ve studii toxicity po
opakovaném podávání, při expozicích přibližně ekvivalentních klinické expozici u člověka, způsobil
fedratinib aspermii, oligospermii a degeneraci semenotvorných kanálků u psů
Embryonální a fetální vývoj

Fedratinib podávaný březím samicím potkanů během organogeneze s nežádoucími embryofetálními účinky, včetně postimplantační ztráty, snížení tělesné hmotnosti plodu
a odchylek skeletu. Tyto účinky se objevily u potkanů při přibližně 0,10násobku klinické expozice při
doporučené denní dávce u člověka 400 mg/den. U králíků nevyvolal fedratinib vývojovou toxicitu při
nejvyšší testované dávce dávce u člověka

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Silicifikovaná mikrokrystalická celulóza bezvodý oxid křemičitý Natrium-stearyl-fumarát

Pouzdro tobolky

Želatina Oxid titaničitý Červený oxid železitý
Tiskařský inkoust

Šelak Oxid titaničitý Propylenglykol
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v pevně uzavřené původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě uzávěrem a uzavřené pečetí pomocí tepla.

Každá lahvička obsahuje 120 tvrdých tobolek a je balena v papírové krabičce.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/20/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. února

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 3528 BD Utrecht
Nizozemsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku






















Příloha III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

INREBIC 100 mg tvrdé tobolky
fedratinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje fedratinibi dihydrochloridum monohydricum v množství
ekvivalentním fedratinibum 100 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

120 tvrdých tobolek.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Doplňte QR kód
www.inrebic-eu-pil.com

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v pevně uzavřené původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/1514/001


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

INREBIC


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

LAHVIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

INREBIC 100 mg tvrdé tobolky
fedratinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje fedratinibi dihydrochloridum monohydricum v množství
ekvivalentním fedratinibum 100 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

120 tvrdých tobolek.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v pevně uzavřené původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta

Inrebic 100 mg tvrdé tobolky
fedratinibum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak
hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Inrebic a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Inrebic užívat
3. Jak se přípravek Inrebic užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Inrebic uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Inrebic a k čemu se používá


Co je přípravek Inrebic
Přípravek Inrebic obsahuje léčivou látku fedratinib. Jedná se o typ léku známého jako
„proteinkinázové inhibitory “.

K čemu se přípravek Inrebic používá
Přípravek Inrebic se používá k léčbě dospělých pacientů se zvětšenou slezinou nebo s příznaky
souvisejícími s myelofibrózou, což je vzácná forma rakoviny krve.

Jak přípravek Inrebic účinkuje
Zvětšená slezina je jednou z charakteristik myelofibrózy. Myelofibróza je porucha kostní dřeně, při
které je dřeň nahrazena jizevnatou tkání. Abnormální dřeň již nemůže produkovat dostatek normálních
krevních buněk, a proto se slezina výrazně zvětšuje. Blokováním působení určitých enzymů
myelofibrózou a zmírnit příznaky, jako je horečka, noční pocení, bolest kostí a úbytek tělesné
hmotnosti u pacientů s myelofibrózou.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Inrebic užívat

Neužívejte přípravek Inrebic
- jestliže jste alergický- pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná

Upozornění a opatření
Před užitím těchto tobolek a během léčby se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud se u
Vás vyskytne kterákoli z následujících známek či příznaků:

Stav postihující mozek zvaný encefalopatie, včetně Wernickeho encefalopatie
• Zmatenost, ztráta paměti nebo potíže s přemýšlením; ztráta rovnováhy nebo potíže s chůzí.
• Oční problémy, jako jsou nahodilé pohyby očí, dvojité vidění, rozmazané vidění a ztráta vidění.
Toto mohou být známky stavu postihujícího mozek, nazývaného encefalopatie, včetně
Wernickeho encefalopatie, která může vést k úmrtí.
Pokud se u Vás objeví kterákoli z těchto známek či příznaků , okamžitě kontaktujte svého
lékaře.

Pokud se u Vás během léčby vyskytne cokoli z následujícího, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi
• pocit významné únavy, dušnost, bledost pokožky nebo rychlý srdeční tep – může se jednat o
známky nízkého počtu červených krvinek • neobvyklé krvácení nebo podlitiny pod kůží, delší než obvyklé krvácení po odběru krve nebo
krvácení z dásní – může se jednat o známky nízkého počtu krevních destiček.
• časté nebo opakované infekce, které mohou být známkou nízkého počtu bílých krvinek.
• pocit na zvracení, zvracení nebo průjem.
• pokud máte nebo jste někdy měli jakékoli potíže s ledvinami.
• pokud máte nebo jste někdy měli jakékoli potíže s játry.
• pokud máte nebo jste někdy měli jakékoli potíže se slinivkou břišní.

Při používání jiného léku podobného typu určeného k léčbě revmatoidní artritidy byly pozorovány:
problémy se srdcem, krevní sraženiny a nádorová onemocnění. Před zahájením léčby nebo v jejím
průběhu se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, jestliže:
• jste starší než 65 let. Pacienti ve věku 65 let a starší mohou být více ohroženi problémy se
srdcem včetně srdečního infarktu a některými typy nádorových onemocnění.
• máte nebo jste v minulosti měl• máte nebo jste v minulosti měl• kouříte nebo jste v minulosti kouřil• jste v minulosti mělv plicích • trpíte náhlou dušností nebo potížemi s dýcháním, bolestí na hrudi nebo v horní části zad, otoky
dolních nebo horních končetin, bolestí nebo citlivostí dolních končetin nebo zarudnutím nebo
změnou zbarvení dolních nebo horních končetin, jelikož se může jednat o známky krevních
sraženin v žilách.
• si všimnete jakýchkoli nových výrůstků na kůži nebo změn na výrůstcích, které už jste mělpředtím. Lékař Vám může po dobu užívání přípravku Inrebic doporučit pravidelná kožní
vyšetření.
Lékař s Vámi probere, zda je pro Vás přípravek Inrebic vhodný.

Vyšetření krve
Před léčbou a během léčby Vám budou provedeny krevní testy ke kontrole hladin krevních buněk
základě výsledků krevních testů může Váš lékař dávku upravit nebo léčbu ukončit.

Děti a dospívající
Přípravek Inrebic nemají užívat děti nebo dospívající do 18 let, protože tento přípravek nebyl u této
věkové skupiny studován.

Další léčivé přípravky a přípravek Inrebic
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalúčinku některých jiných léků. Také některé jiné léčivé přípravky mohou ovlivnit účinek přípravku
Inrebic.

Následující léčivé látky mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků při užívání přípravku Inrebic:
• ketokonazol, flukonazol • fluvoxamin • ritonavir
Následující léčivé látky mohou snižovat účinek přípravku Inrebic:
• rifampicin • fenytoin • efavirenz
Přípravek Inrebic může ovlivňovat jiné léčivé látky:
• midazolam • omeprazol • metoprolol tlaku• metformin • rovněž simvastatin, S-mefenytoin a dextromethorfan.

Váš lékař rozhodne, zda je třeba dávku změnit.

Také informujte svého lékaře, pokud jste nedávno podstoupiljiný lékařský výkon, protože přípravek Inrebic se může vzájemně ovlivňovat s některými sedativy

Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Neužívejte přípravek Inrebic během těhotenství. Pokud je možné, že byste mohla otěhotnět, musíte
během užívání těchto tobolek používat účinnou antikoncepci a musíte se vyhnout otěhotnění nejméně
jeden měsíc po poslední dávce.

Během užívání přípravku Inrebic a nejméně jeden měsíc po poslední dávce nekojte, protože není
známo, zda lék přechází do mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Pokud budete pociťovat závrať, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, dokud tyto
nežádoucí účinky neodezní.

Přípravek Inrebic obsahuje sodík
Tento lék obsahuje méně než 1 mmol sodíku sodíku“.


3. Jak se přípravek Inrebic užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Doporučená dávka je 400 mg
Před užitím a během užívání tohoto léku podstoupíte krevní testy, aby mohl být sledován Váš stav.
Pokud se u Vás během užívání přípravku Inrebic vyskytnou určité nežádoucí účinky lékař dávku snížit nebo pozastavit či ukončit léčbu.

Užívání těchto tobolek
• Tobolky polykejte celé, nejlépe zapijte vodou.
• Tobolky neotevírejte, nelámejte ani nežvýkejte.
• Tobolky lze užívat buď s jídlem nebo bez jídla, ale je vhodnější je užívat s jídlem, abyste se
vyhnul
Přípravek Inrebic užívejte tak dlouho, jak Vám řekl lékař. Jedná se o dlouhodobou léčbu.

Jestliže jste užilJestliže jste nedopatřením užilměl
Jestliže jste zapomnělPokud vynecháte dávku nebo zvracíte po užití tobolky, vynechanou dávku neužívejte a příští den
užijte svou další plánovanou dávku v pravidelnou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste
nahradil
Jestliže jste přestalNepřestávejte přípravek Inrebic užívat, dokud Vám Váš lékař neřekne.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Informujte ihned svého lékaře, pokud si všimnete kteréhokoli z následujících příznaků, které by
mohly být známkou závažného stavu, který ovlivňuje mozek, nazývaného encefalopatie Wernickeho encefalopatie• zmatenost, ztráta paměti nebo potíže s přemýšlením,
• ztráta rovnováhy nebo potíže s chůzí,
• oční problémy, jako jsou dvojité vidění, rozmazané vidění a ztráta vidění nebo nahodilé pohyby
očí.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z dalších nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Mohou
zahrnovat:

Velmi časté nežádoucí účinky • Nízké hladiny červených krvinek, které mohou způsobit únavu, dušnost, bledou kůži nebo
rychlý srdeční tep • Snížení počtu krevních destiček, které může způsobit snadný vznik krvácení nebo podlitin
• Snížení počtu bílých krvinek mohou omezit Vaši schopnost bojovat s infekcemi.
• Pocit na zvracení • Průjem.
• Zácpa.
• Krvácení.
• Infekce močových cest.
• Bolest hlavy.
• Svalové křeče.
• Únava • Změny výsledků krevních testů aspartátaminotransferázy, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení hladin amylázy a lipázyjednat o známky problémů s játry, ledvinami nebo slinivkou.

Časté nežádoucí účinky • Závrať.
• Zvýšení krevního tlaku • Trávicí potíže • Bolest kostí.
• Bolest končetin, rukou nebo nohou • Zvýšení tělesné hmotnosti.
• Bolestivé močení.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Inrebic uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v pevně uzavřené původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Tento lék nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Inrebic obsahuje
• Léčivou látkou je fedratinibum. Jedna tvrdá tobolka obsahuje fedratinibi dihydrochloridum
monohydricum v množství ekvivalentním fedratinibum 100 mg.
• Dalšími složkami jsou:
o Obsah tobolky obsahuje silicifikovanou mikrokrystalickou celulózu mikrokrystalickou celulózu natrium-stearyl-fumarát o Obal tobolky obsahuje želatinu o Bílý potisk se skládá ze šelaku
Jak přípravek Inrebic vypadá a co obsahuje toto balení
• Přípravek Inrebic jsou červenohnědé tobolky o rozměru 21,4–22,0 mm, na víčku je bílým
inkoustem vytištěno „FEDR“ a na těle „100 mg“.
• Tobolky jsou baleny v lahvičce z polyethylenu o vysoké hustotě polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem. Každá lahvička obsahuje 120 tobolek a
je balena v papírové krabičce.


Držitel rozhodnutí o registraci
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko

Výrobce
Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 3528 BD Utrecht
Nizozemsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou rovněž k dispozici po sejmutí QR kódu
umístěného na vnějším obalu za pomoci chytrého telefonu. Stejné informace jsou dostupné na webové
stránce: www.inrebic-eu-pil.com.