EVEROLIMUS SANDOZ S.R.O. -

Sp. zn. sukls243160/2022, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Everolimus Sandoz s.r.o. 0,25 mg tablety
Everolimus Sandoz s.r.o. 0,75 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Everolimus Sandoz s.r.o. 0,25 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 0,25 mg everolimu.

Everolimus Sandoz s.r.o. 0,75 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 0,75 mg everolimu.

Pomocné látky se známým účinkem

Everolimus Sandoz s.r.o. 0,25 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 53 mg laktosy.

Everolimus Sandoz s.r.o. 0,75 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 118 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Tablety jsou bílé až nažloutlé, mramorované, kulaté, ploché se zkosenými okraji.

0,25 mg (průměr 6 mm): s vyrytým „C“ na jedné straně a „NVR“ na straně druhé.
0,75 mg (průměr 8,5 mm): s vyrytým „CL“ na jedné straně a „NVR“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Transplantace ledvin a srdce
Everolimus Sandoz s.r.o. je indikován k profylaxi odmítnutí transplantovaného orgánu u dospělých pacientů
s malým nebo středním imunologickým rizikem přijímajících alogenní transplantát ledvin nebo srdce. Při
transplantaci ledvin a srdce má být Everolimus Sandoz s.r.o. užíván v kombinaci s cyklosporinem pro
mikroemulzi a kortikosteroidy.

Transplantace jater
Everolimus Sandoz s.r.o. je indikován k profylaxi odmítnutí transplantovaného orgánu u dospělých
pacientů přijímajících transplantát jater. Při transplantaci jater má být Everolimus Sandoz s.r.o.
užíván v kombinaci s takrolimem a kortikosteroidy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Everolimus Sandoz s.r.o. může být zahájena a udržována pouze lékařem, který má
zkušenosti s imunosupresivní léčbou po transplantaci orgánů a který má možnost monitorovat koncentraci


everolimu v krvi.

Dávkování
Dospělí
Doporučená zahajovací dávka u pacientů po transplantaci ledvin a srdce je obvykle 0,75 mg 2x denně
v kombinaci s cyklosporinem, podaná co nejdříve po transplantaci.

Doporučená zahajovací dávka u pacientů po transplantaci jater je 1 mg 2x denně v kombinaci s
takrolimem přibližně 4 týdny po transplantaci.

U pacientů, kteří užívají Everolimus Sandoz s.r.o., může být nutná úprava dávky na základě dosažené
koncentrace léku v krvi, snášenlivosti, individuální léčebné odpovědi, změně souběžné léčby a klinického
stavu pacienta. Úprava dávky může být prováděna v intervalu 4-5 dnů (viz Monitorování koncentrace léku
v krvi).

Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti černé rasy
Incidence příhod akutní rejekce potvrzené biopsií byla významně vyšší u pacientů černé rasy po
transplantaci ledvin než u pacientů bílé rasy. Existuje však jen málo informací, které by indikovaly, že
pacienti černé rasy vyžadují vyšší dávky přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. k dosažení stejné účinnosti
jako pacienti bílé rasy (viz bod 5.2). V současné době je jen omezené množství údajů o účinnosti a
bezpečnosti u pacientů černé rasy, které by u těchto pacientů dovolovaly specifické doporučení pro užití
everolimu.

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů po transplantaci ledvin a jater se Everolimus Sandoz s.r.o. nemá užívat.
Bezpečnost a účinnost everolimu u pediatrických pacientů po transplantaci srdce nebyla stanovena (viz bod
5.1).

Starší pacienti (≥ 65 let)
Klinické zkušenosti u pacientů starších než 65 let jsou omezené. Přestože je množství údajů omezené,
nejsou zřejmé rozdíly ve farmakokinetice everolimu u pacientů ve věku ≥ 65 až 70 let (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater musí být koncentrace everolimu v krvi pečlivě monitorována. U
pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) musí být dávka snížena na přibližně dvě
třetiny normální dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) musí být
dávka snížena na přibližně polovinu normální dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-
Pugh třída C) musí být dávka snížena na přibližně třetinu normální dávky. Další titrace dávky je založena
na monitorování koncentrace léku v krvi (viz bod 5.2). Snížené dávky zaokrouhlené na nejbližší sílu tablety
jsou uvedeny v tabulce:

Tabulka 1 Snížená dávka přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. u pacientů s poruchou funkce jater


Normální funkce
jater
Lehká porucha
funkce jater
(Child-Pugh A)
Středně těžká
porucha funkce
jater
(Child-Pugh B)
Těžká porucha
funkce jater
(Child-Pugh C)
Transplantace
ledvin a srdce 0,75 mg 2x denně 0,5 mg 2x denně 0,5 mg 2x denně 0,25 mg 2x denně
Transplantace
jater 1 mg 2x denně 0,75 mg 2x denně 0,5 mg 2x denně 0,5 mg 2x denně




Monitorování koncentrace léku
K určení nízkých koncentrací cyklosporinu nebo takrolimu se doporučuje použít zkoušky s odpovídající
výkonnostní charakteristikou.
Everolimus Sandoz s.r.o. má úzký terapeutický index, proto může udržení terapeutické odpovědi vyžadovat
úpravu dávkování. Doporučuje se rutinně monitorovat terapeutickou koncentraci everolimu v celé krvi. Na
základě analýzy expozice účinnosti a expozice bezpečnosti bylo u pacientů dostávajících everolimus zjištěno,
že u pacientů s koncentrací everolimu v celé krvi ≥ 3,0 ng/ml byla biopsií prokázána nižší incidence rejekce
transplantované ledviny, srdce a jater, než u pacientů s dolní koncentrací nižší než 3,0 ng/ml. Doporučená horní
hranice terapeutického rozmezí byla 8 ng/ml. Expozice vyšší než 12 ng/ml nebyla studována. Tato doporučená
rozmezí koncentrací everolimu jsou založena na chromatografických metodách stanovení.

Monitorování koncentrace everolimu v krvi je zvlášť důležité u pacientů s poruchou funkce jater, během
souběžné léčby silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4, při změně složení a/nebo při významném snížení
dávky cyklosporinu (viz bod 4.5). Po aplikaci everolimu ve formě dispergovatelných tablet může být
koncentrace everolimu lehce snížena.

Ideální dávkování přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. má být založeno na základě koncentrací získaných po >
4-5 dnech po předchozí úpravě dávky. Existuje vzájemné ovlivňování mezi cyklosporinem a everolimem;
jestliže je expozice cyklosporinem výrazně snížena, mohou koncentrace everolimu klesnout (minimální
koncentrace < 50 ng/ml).

U pacientů s poruchou funkce jater mají být koncentrace udržovány v horní části rozmezí expozice
3-8 ng/ml.

Po zahájení léčby nebo při změně dávky je třeba monitorovat koncentrace každých 4-5 dnů, dokud následná měření neprokážou stabilní koncentraci everolimu, neboť prodloužený biologický poločas
everolimu u pacientů s poruchou funkce jater oddaluje dobu dosažení ustáleného stavu (viz body
4.4 a 5.2). Úprava dávkování má být založena na ustálených koncentracích everolimu.

Doporučené dávkování cyklosporinu při transplantaci ledvin
Everolimus Sandoz s.r.o. nemá být dlouhodobě užíván při plném dávkování cyklosporinu. U pacientů po
transplantaci ledvin léčených přípravkem Everolimus Sandoz s.r.o. může snížení expozice cyklosporinu
zlepšit funkci ledvin. Na základě zkušeností získaných ve studii A2309 má být snižování expozice
cyklosporinu zahájeno okamžitě po transplantaci s následujícími doporučenými minimálními koncentracemi
v celé krvi:

Tabulka 2 Transplantace ledvin: doporučené rozmezí cílových minimálních koncentrací
cyklosporinu

Cílová C0 cyklosporinu
(ng/ml)
Měsíc 1 Měsíce 2-3 Měsíce 4-5 Měsíce 6-Skupiny Everolimus Sandoz
s.r.o.
100-200 75-150 50-100 25-
(Naměřené koncentrace C0 a C2 jsou uvedeny v bodě 5.1).

Před snížením dávky cyklosporinu je nutné zajistit, aby dolní koncentrace everolimu v rovnovážném
stavu v krvi byly rovny nebo vyšší než 3 ng/ml.

Existuje jen omezené množství údajů o dávkování přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. a cyklosporinu, kdy
jeho minimální koncentrace je v udržovací fázi nižší než 50 ng/ml nebo koncentrace C2 jsou méně než ng/ml. U pacientů, kteří netolerují snížení expozice cyklosporinu, je nutné znovu zhodnotit pokračování v
léčbě přípravkem Everolimus Sandoz s.r.o.

Doporučené dávkování cyklosporinu při transplantaci srdce
U pacientů po transplantaci srdce musí být v udržovací fázi, podle tolerance, dávka cyklosporinu snížena, aby
se zlepšila funkce ledvin. Jestliže je porucha funkce ledvin progresivní nebo jestliže vypočítaná clearance
kreatininu je < 60 ml/min, musí být upraven léčebný režim. U pacientů po transplantaci srdce může být dávka


cyklosporinu stanovena podle průměrných koncentrací cyklosporinu v krvi. Viz bod 5.1 pro údaje se sníženou
koncentrací cyklosporinu v krvi.

U pacientů po transplantaci srdce existuje jen omezené množství údajů o dávkování přípravku Everolimus
Sandoz s.r.o. s cyklosporinem při koncentracích 50-100 ng/ml po 12 měsících.

Před snížením dávky cyklosporinu je nutné zajistit, aby koncentrace everolimu v rovnovážném stavu v krvi
byly rovny nebo vyšší než 3 ng/ml.

Doporučené dávkování takrolimu při transplantaci jater
Pacienti po transplantaci jater mají mít sníženou expozici takrolimu, aby se minimalizoval nefrotoxický efekt
CNI. Přibližně 3 týdny po zahájení současného podávání s přípravkem Everolimus Sandoz s.r.o. má být dávka
takrolimu snižována na cílovou koncentraci takrolimu v krvi 3-5 ng/ml. V kontrolovaných klinických studiích
bylo úplné vysazení takrolimu spojeno se zvýšeným rizikem akutní rejekce.

V kontrolovaných klinických studiích nebyl Everolimus Sandoz s.r.o. hodnocen s plnou dávkou takrolimu.
Způsob podání
Everolimus Sandoz s.r.o. je určen pouze pro perorální podání.

Denní dávka přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. má být podávána vždy perorálně, rozdělená do dvou
dávek, vždy stejně buď s jídlem, nebo nalačno (viz bod 5.2) a ve stejném čase jako cyklosporin pro
mikroemulzi nebo takrolimus (viz Monitorování koncentrace léku v krvi).

Everolimus Sandoz s.r.o. tablety se polykají celé, zapíjejí se sklenicí vody a před užitím se nedrtí. U
pacientů, kteří nemohou spolknout celou tabletu, je třeba použít přípravek s účinnou látkou
everolimus, dispergovatelné tablety (viz Souhrn údajů o přípravku pro přípravek s účinnou látkou
everolimus, dispergovatelné tablety).

4.3 Kontraindikace

Everolimus Sandoz s.r.o. je kontraindikován u pacientů se známou hypersenzitivitou na everolimus, sirolimus
nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Řízení imunosuprese
V klinických studiích byl Everolimus Sandoz s.r.o. podáván společně s cyklosporinem pro mikroemulzi,
basiliximabem nebo s takrolimem a kortikosteroidy. V kombinaci s jinými, než těmito imunosupresivními
látkami nebyl Everolimus Sandoz s.r.o. dostatečně zkoumán.

U pacientů s vysokým imunologickým rizikem nebyl Everolimus Sandoz s.r.o. dostatečně studován.

Kombinace s indukcí thymoglobulinem
Přísná opatrnost je doporučována při používání thymoglobulinové indukce (králičí antithymocytární globulin) a
Everolimus Sandoz s.r.o. /cyklosporin/steroidního režimu. V klinickém hodnocení u příjemců srdečního
transplantátu (Studie A2310, viz bod 5.1), byl zaznamenán zvýšený výskyt závažných infekcí včetně fatálních
infekcí během prvních 3 měsíců po transplantaci u podskupiny pacientů, kteří dostávali králičí antithymocytární
globulin.

Závažné a oportunní infekce
Pacienti, kteří jsou léčeni imunosupresivními přípravky, včetně přípravku Everolimus Sandoz s.r.o., jsou
vystaveni zvýšenému riziku výskytu infekcí (bakteriálních, mykotických, virových, protozoárních). Mezi tyto
stavy patří nefropatie spojená s virem BK a progresivní mnohočetná leukoencefalopatie (PML) spojená s virem
JC. Tyto infekce, často související s celkovou imunosupresní zátěží, mají být zvažovány v diferenciální
diagnostice pacientů se zhoršující se funkcí ledvinného štěpu nebo neurologickými příznaky. U pacientů
léčených přípravkem Everolimus Sandoz s.r.o. byly hlášeny fatální infekce a sepse (viz bod 4.8).



V klinických studiích s přípravkem Everolimus Sandoz s.r.o. byla po transplantaci doporučena antimikrobiální
profylaxe proti Pneumocystis jiroveci (carinii) a profylaxe proti Cytomegaloviru (CMV), zvláště u pacientů se
zvýšeným rizikem vzniku oportunních infekcí.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater se doporučuje pečlivě monitorovat minimální koncentrace everolimu v plné
krvi (C0) a upravit dávku everolimu (viz bod 4.2).

Vzhledem k dlouhému poločasu everolimu u pacientů s poruchou funkce jater (viz bod 5.2) po zahájení léčby
nebo po změně dávky má být prováděno terapeutické monitorování everolimu, dokud nebude dosaženo
ustálených koncentrací.

Interakce s perorálními substráty CYP3AOpatrnosti je třeba, pokud je Everolimus Sandoz s.r.o. podáván současně s perorálními substráty CYP3A4 s
úzkým terapeutickým indexem, které může vést k potenciálním lékovým interakcím. Pokud je Everolimus
Sandoz s.r.o. užíván společně s perorálními substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např.
pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty námelových alkaloidů), pacienti mají být
sledováni pro výskyt nežádoucích účinků popsaných v informaci o přípravku perorálně podávaných
substrátů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Interakce se silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinem (PgP)
Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 a/nebo nespecifických efluxních pump P-glykoproteinu
(PgP) (např. ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klarithromycinu, telithromycinu, ritonaviru) může
zvýšit hladinu everolimu v krvi a nedoporučuje, pokud přínos nepřeváží riziko. Souběžné podávání silných
induktorů CYP3A4 a/nebo PgP (např. rifampicinu, rifabutinu, karbamazepinu, fenytoinu) se nedoporučuje,
pokud přínos nepřeváží riziko.
Kdykoli jsou současně s everolimem podávány ať induktory nebo inhibitory CYP3A4 a/nebo PgP, a i po
jejich vysazení, se doporučuje sledovat minimální koncentrace everolimu v celé krvi. Může být nutná
úprava dávky everolimu (viz bod 4.5).

Lymfomy a jiné malignity
U pacientů, kteří jsou léčeni imunosupresivními přípravky, včetně přípravku Everolimus Sandoz s.r.o., je
zvýšené riziko vývoje lymfomů nebo jiných malignit, především kůže (viz bod 4.8). Zdá se, že absolutní
riziko souvisí s délkou a intenzitou imunosuprese, spíše než s použitím specifického léku. Pro možnost
vývoje kožních malignit mají být pacienti pravidelně sledováni a má jim být doporučeno, aby minimalizovali
možnost vystavování se UV záření a slunění a aby používali účinnou ochranu proti slunci.

Hyperlipidemie
Podávání přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. s cyklosporinem pro mikroemulzi nebo takrolimem pacientům
po transplantaci souviselo se zvýšením cholesterolu a triacylgylcerolů v séru, což může vyžadovat léčebné
opatření. U pacientů, kteří užívají Everolimus Sandoz s.r.o., má být sledována hladina lipidů a pokud je to
nutné, mají být léčeni hypolipidemiky a má jim být upravena také dieta (viz bod 4.5). U pacientů s
diagnostikovanou hyperlipidemií ještě před zahájením imunosupresivní léčby, včetně přípravku Everolimus
Sandoz s.r.o., je nutné zvážit riziko/přínos léčby. U pacientů se závažnou refrakterní hyperlipidemií je
obdobně nutné znovu přehodnotit riziko/přínos léčby a pokračování v léčbě přípravkem Everolimus Sandoz
s.r.o.. Pacienti, kteří jsou léčeni inhibitory HMG-CoA reduktázy a/nebo fibráty, mají být sledováni pro
možnost výskytu rhabdomyolýzy nebo jiných nežádoucích účinků, tak jak jsou popsány v SmPC těchto
přípravků (viz bod 4.5).

Angioedém
Everolimus Sandoz s.r.o. je dáván do souvislosti s rozvojem angioedému. Ve většině hlášených případů
pacienti zároveň užívali ACE inhibitory.

Everolimus a renální dysfunkce indukovaná inhibitory kalcineurinu
U pacientů po transplantaci ledvin a srdce zvyšuje Everolimus Sandoz s.r.o. v kombinaci s plnou dávkou
cyklosporinu riziko renální dysfunkce. Při použití kombinace Everolimus Sandoz s.r.o. a cyklosporinu je
vyžadováno snížení dávky cyklosporinu, aby se předešlo poškození ledvin. U pacientů se zvýšenou hladinou


kreatininu v séru je nutné uvažovat o vhodné úpravě imunosupresivního režimu léčby, zvláště pak o snížení
dávky cyklosporinu.

Ve studii u pacientů po transplantaci jater nebylo prokázáno, že by Everolimus Sandoz s.r.o. s redukovanou
expozicí takrolimu zhoršoval renální funkce v porovnání se standardní expozicí takrolimu bez přípravku
Everolimus Sandoz s.r.o.. Pravidelná kontrola funkce ledvin se doporučuje u všech pacientů. Zvláštní
opatrnost je také nutná při souběžném podávání léčivých přípravků, o kterých je známo, že mají negativní vliv
na funkci ledvin.

Proteinurie
Použití přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. s inhibitory kalcineurinu u pacientů s transplantací je spojeno se
zvýšenou proteinurií. Riziko se zvyšuje se zvyšujícími se krevními koncentracemi everolimu.
U pacientů po transplantaci ledvin s mírnou proteinurií na udržovací imunosupresivní léčbě zahrnující inhibitor
kalcineurinu (CNI) byly hlášeny případy zhoršení proteinurie při náhradě CNI přípravkem Everolimus Sandoz
s.r.o.. Změny byly po vysazení přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. a navrácení CNI reverzibilní. Bezpečnost a
účinnost převodu z CNI na Everolimus Sandoz s.r.o. nebyly u těchto pacientů stanoveny.
Pacienti užívající Everolimus Sandoz s.r.o. mají být sledováni s ohledem na možný rozvoj proteinurie.

Trombóza ledvinného štěpu
Bylo popsáno zvýšené riziko tepenné a žilní trombózy ledviny vedoucí ke ztrátě štěpu, především během
prvních 30 dnů po transplantaci.

Komplikace hojení ran
Everolimus Sandoz s.r.o., stejně jako jiné inhibitory mTOR, může zhoršit hojení a zvýšit incidenci
postransplantačních komplikací, jako je například dehiscence rány, akumulace tekutin nebo infekce rány, které
mohou vyžadovat další chirurgickou léčbu. Lymfokéla je nejčastěji hlášenou podobnou příhodou u příjemců
renálních transplantací a bývá častější u pacientů s vyšším BMI. U pacientů po transplantaci srdce je zvýšená
incidence perikardiálních a pleurálních výpotků a u pacientů po transplantaci jater je zvýšená incidence kýly v
jizvě.

Trombotická mikroangiopatie/Trombotická trombocytopenická purpura/Hemolyticko-uremický
syndrom
Současné podávání přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. a inhibitoru kalcineurinu (CNI) může zvýšit riziko CNI
indukovaného hemolyticko-uremického syndromu/trombotické trombocytopenické purpury/trombotické
mikroangiopatie.

Očkování
Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na očkování. Během léčby imunosupresivy, včetně everolimu, může
být očkování méně účinné. Je nutné se vyvarovat používání živých vakcín.

Intersticiální plicní onemocnění/neinfekční pneumonitida
U pacientů s příznaky odpovídajícími infekční pneumonii, kteří však nereagují na antibiotickou léčbu a u
kterých byly infekční, neoplastické a jiné nelékové příčiny vyloučeny odpovídajícími vyšetřeními, má být
zvážena možnost intersticiálního plicního onemocnění (ILD). U pacientů léčených přípravkem Everolimus
Sandoz s.r.o. byly hlášeny případy ILD, které se obvykle upravily po vysazení léku s terapií glukokortikoidy
nebo bez ní. Objevily se však i fatální případy (viz bod 4.8).

Nově vzniklý diabetes mellitus
Bylo prokázáno, že Everolimus Sandoz s.r.o. zvyšuje riziko nově vzniklého diabetu mellitu po transplantaci.
U pacientů léčených přípravkem Everolimus Sandoz s.r.o. má být pečlivě sledována koncentrace glukózy v
krvi.

Mužská infertilita
V literatuře existují popisy případů reverzibilní azoospermie a oligospermie u pacientů léčených inhibitory
mTOR. Jak ukázaly preklinické toxikologické studie, everolimus může snižovat spermatogenezi, proto musí
být mužská infertilita považována za možné riziko dlouhodobé léčby přípravkem Everolimus Sandoz s.r.o..

Riziko intolerance pomocných látek


Tablety Everolimus Sandoz s.r.o. obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento léčivý přípravek
užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Everolimus je metabolizován především v játrech enzymem CYP3A4, částečně také ve střevní stěně a je
substrátem pro nespecifickou efluxní pumpu mnoha léčiv, P-glykoprotein (PgP). Proto může být absorpce a
následně i eliminace systémově absorbovaného everolimu ovlivněna léčivými přípravky, které ovlivňují
CYP3A4 a/nebo P-glykoprotein. Souběžná léčba silnými 3A4 inhibitory a induktory se nedoporučuje. Inhibitory
P-glykoproteinu mohou snižovat vypuzování everolimu ze střevních buněk a zvyšovat koncentraci everolimu v
krvi. In vitro byl everolimus kompetitivní inhibitor CYP3A4 a smíšený inhibitor CYP2D6. In vivo byly všechny
studie interakcí provedeny bez současného podávání cyklosporinu.

Tabulka 3 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka podle
interakce
Interakce – změna AUC/Cmax
everolimu
Geometrický střední poměr
(pozorované rozmezí)
Doporučení pro současné podávání

Silné CYP3A4/PgP inhibitory
Ketokonazol AUC ↑15,3krát (rozmezí 11,2-22,5)
Cmax ↑4,1krát (rozmezí 2,6-7,0)
Současné podávání se silnými inhibitory
CYP3A4/PgP se nedoporučuje, pokud
přínosy nepřeváží rizika. Itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol
Nebylo studováno.
Očekává se velké zvýšení
koncentrace everolimu. Telithromycin,
klarithromycin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir,
sachinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir

Středně silné CYP3A4/PgP inhibitory
Erythromycin AUC ↑4,4krát (rozmezí 2,0-12,6)
Cmax ↑2,0krát (rozmezí 0,9-3,5)
Při současném podávání s inhibitory
CYP3A4/PgP a po ukončení jejich
podávání je třeba monitorovat průběžné
koncentrace everolimu v plné krvi.

Pokud je současné podávání středně
silných inhibitorů CYP3A4/PgP
nezbytné, je třeba opatrnost.

Pečlivě sledujte vedlejší účinky
a upravte dávku everolimu
podle potřeby (viz bodfy 4.2 a 4.4).
Imatinib AUC ↑3,7krát Cmax ↑2,2krát
Verapamil AUC ↑3,5krát (rozmezí 2,2-6,3)
Cmax ↑2,3krát (rozmezí 1,3-3,8)
Cyklosporin perorální AUC ↑2,7krát (rozmezí 1,5-4,7)
Cmax ↑1,8krát (rozmezí 1,3-2,6)
Kanabidiol (P-gp inhibitor) AUC ↑ 2,5krát
Cmax ↑ 2,5krát
Flukonazol Nebylo studováno.
Očekává se zvýšená expozice. Diltiazem,
nikardipin
Dronedaron Nebylo studováno.
Očekává se zvýšená expozice.
Amprenavir,
fosamprenavir
Nebylo studováno.
Očekává se zvýšená expozice.
Grapefruitový džus nebo
jiné jídlo s vlivem na
CYP3A4/PgP
Nebylo studováno. Očekává se
zvýšená expozice (se širokým
rozmezím účinků).
Současnému podávání je třeba se
vyhnout.

Silné a středně silné CYP3A4 induktory


Rifampicin AUC ↓63% (rozmezí 0-80%)
Cmax↓58% (rozmezí 10-70%)
Současné podávání se silnými induktory
CYP3A4/PgP se nedoporučuje, pokud
přínosy nepřeváží rizika. Rifabutin Nebylo studováno.
Očekává se snížená expozice.
Karbamazepin Nebylo studováno.
Očekává se snížená expozice.
Fenytoin Nebylo studováno.
Očekává se snížená expozice.
Fenobarbital Nebylo studováno.
Očekává se snížená expozice.
Minimální koncentrace everolimu v plné
krvi mají být monitorovány vždy, když
jsou současně podáváni induktory
CYP3A4 a po jejich vysazení.
Efavirenz, nevirapin Nebylo studováno.
Očekává se snížená expozice.
Třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum)
Nebylo studováno.
Očekává se velké snížení expozice.
Během léčby everolimem nemají být
užívány přípravky obsahující třezalku
tečkovanou.


Látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny everolimem:

Okreotid
Při současném podávání everolimu (10 mg denně) s depotním okreotidem byla Cmin okreotidu zvýšena
1,47krát (geometrický střední poměr everolimus/placebo).

Cyklosporin
U pacientů dostávajících po transplantaci ledvin a srdce cyklosporin pro emulzi měl Everolimus Sandoz s.r.o.
minimální klinický vliv na farmakokinetiku cyklosporinu.

Atorvastatin (CYP3A4-substrát) a pravastatin (PgP-substrát)
Jednorázová aplikace přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. společně s atorvastatinem nebo
pravastatinem zdravým jedincům neměla klinicky významný vliv na farmakokinetiky atorvastatinu,
pravastatinu a everolimu, ani na biologickou reaktivitu HMG-CoA reduktázu v plazmě. Tyto
výsledky však nemohou být extrapolovány na jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy. Pacienti musí
být sledováni pro možnost vývoje rhabdomyolýzy a jiných nežádoucích účinků popsaných v souhrnu
údajů o přípravku inhibitorů HMG-CoA reduktázy.

Perorální substráty CYP3ANa základě výsledků in vitro je inhibice PgP, CYP3A4 a CYP2D6 při systémové koncentraci dosažené
po perorální dávce 10 mg denně nepravděpodobná. Nicméně nelze vyloučit inhibici CYP3A4 a PgP ve
střevě. Studie interakce u zdravých dobrovolníků prokázaly, že současné perorální podávání
midazolamu, substrátu CYP3A4, s everolimem vede ke zvýšení Cmax midazolamu o 25 % a zvýšení
AUC midazolamu o 30 %. To je pravděpodobně způsobeno inhibicí intestinálního CYP3Aeverolimem. Tak může everolimus ovlivnit biologickou dostupnost perorálně podávaných substrátů
CYP3A4. Klinicky významné účinky na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 se však
neočekávají. Pokud je everolimus užíván současně s perorálními substráty CYP3A4 s úzkým
terapeutickým indexem (např. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty
námelových alkaloidů), mají být pacienti sledováni pro výskyt nežádoucích účinků popsaných
v informaci o přípravku perorálně podávaných substrátů CYP3A4.

Očkování
Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na očkování a očkování během léčby přípravkem
Everolimus Sandoz s.r.o. může být méně účinné. Je nutné se vyvarovat používání živých vakcín.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O podávání přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. těhotným ženám nejsou odpovídající údaje. Ve
studiích na zvířatech byly zjištěny reprodukční toxické účinky včetně embryo/fetotoxických účinků
(viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Everolimus Sandoz s.r.o. nemá být podáván
těhotným ženám, pokud jeho přínos nepřeváží možné riziko pro plod. Ženám ve fertilním věku musí
být po dobu kdy užívají Everolimus Sandoz s.r.o. a ještě dalších 8 týdnů po skončení léčby
doporučena účinná kontracepce.

Kojení
Není známo, zda je everolimus vylučován do mateřského mléka žen. Ve studiích na zvířatech bylo
zjištěno, že everolimus a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic. Proto
ženy, které užívají Everolimus Sandoz s.r.o., nemají kojit.

Fertilita
V literatuře existují zprávy o reverzibilní azoospermii a oligospermii u pacientů léčených inhibitory
mTOR (viz body 4.4, 4.8 a 5.3). Není znám potenciál everolimu způsobit u pacientů a pacientek
infertilitu, byla však pozorována infertilita u mužů a sekundární amenorea.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

a) Souhrn bezpečnostního profilu
Frekvence výskytu níže uvedených nežádoucích účinků jsou odvozeny z analýzy 12měsíčního výskytu
příhod hlášených v multicentrických randomizovaných kontrolovaných studiích s přípravkem Everolimus
Sandoz s.r.o. v kombinaci s inhibitory kalcineurinu (CNI) a kortikosteroidy u dospělých
transplantovaných pacientů. Všechny studie kromě dvou (u transplantace ledvin) zahrnovaly non-
everolimus standardní terapeutickou větev založenou na CNI. Everolimus Sandoz s.r.o. v kombinaci s
cyklosporinem byl sledován v pěti studiích u příjemců renálních transplantátů, celkem 2 497 pacientů
(včetně dvou studií bez non-everolimus kontrolní skupiny), a ve třech studiích u příjemců srdečních
transplantátů s celkovým počtem 1531 pacientů (ITT populace, viz bod 5.1).

Everolimus Sandoz s.r.o. v kombinaci s takrolimem byl sledován v jedné studii, která zahrnovala 719 pacientů
po transplantaci jater (ITT populace, viz bod 5.1).

Nejčastější účinky jsou: infekce, anemie, hyperlipidemie, nově vzniklý diabetes mellitus, insomnie,
bolest hlavy, hypertenze, kašel, zácpa, nauzea, periferní edém, zhoršené hojení (včetně pleurálních a
perikardiálních výpotků).

Výskyt nežádoucích účinků může záviset na imunosupresivním režimu (tj. na stupni a délce trvání). Ve
studiích kombinujících Everolimus Sandoz s.r.o. a cyklosporin bylo zvýšení kreatininu v séru častěji
pozorováno ve studiích u pacientů, kterým byl podáván Everolimus Sandoz s.r.o. v kombinaci s plnou
dávkou cyklosporinu pro emulzi, než u kontrolních pacientů. Celkový výskyt nežádoucích účinků byl
nižší se sníženou dávkou cyklosporinu pro mikroemulzi (viz bod 5.1).

Bezpečnostní profil přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. podávaného s cyklosporinem ve snížené dávce
byl podobný tomu, jaký byl popsán ve 3 úvodních studiích, ve kterých byla podávána plná dávka
cyklosporinu, avšak s výjimkou méně častého zvýšení hladin kreatininu v séru. Průměrné hodnoty a
medián sérového kreatininu byly nižší než ve studiích fáze III.

b) Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce 4 jsou uvedeny nežádoucí účinky, které možná nebo pravděpodobně souvisejí s léčbou
přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. a byly pozorovány v klinických studiích fáze III. Pokud není
uvedeno jinak, tyto poruchy byly identifikovány s vyšší incidencí ve studiích fáze III srovnávajících
pacienty léčené přípravkem Everolimus Sandoz s.r.o. s pacienty léčenými standardním režimem nebo se


stejnou incidencí v případě známých nežádoucích účinků komparátoru MPA ve studiích po transplantaci
ledvin a srdce (viz bod 5.1). Pokud není uvedeno jinak, profil nežádoucích účinků je relativně
konzistentní ve všech transplantačních indikacích. Tabulka je sestavena podle tříd orgánových systémů
databáze MedDRA.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny dle frekvencí výskytu, které jsou definované jako: velmi časté
≥ 1/10, časté ≥ 1/100 až < 1/10, méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100, vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000,
velmi vzácné <1/10000.

Tabulka 4 Nežádoucí účinky potenciálně či pravděpodobně spojené s přípravkem Everolimus
Sandoz s.r.o.




























































Časté po transplantaci ledvin a jater
Časté po transplantaci srdce a jater
Po transplantaci srdce
Po transplantaci ledvin a srdce
Třída orgánového systému Frekvence Nežádoucí účinky
Infekce a infestace Velmi časté Infekce (virové, bakteriální a mykotické), infekce
horních cest dýchacích, infekce dolních cest dýchacích
a plic (včetně pneumonie) 1, infekce močového ústrojí Časté Sepse, infekce ran
Novotvary benigní, maligní
a blíže neurčené
Časté Maligní nebo nespecifické tumory, maligní a
nespecifické novotvary kůže
Méně časté Lymfomy/posttransplantační lymfoproliferativní
porucha (PTLD)
Poruchy krve a
lymfatického systému
Velmi časté Leukopenie, anemie/erytropenie, trombocytopenieČasté Pancytopenie, trombotická mikroangiopatie (včetně
trombotické trombocytopenické purpury/hemolyticko-
uremického syndromu)
Endokrinní poruchy Méně časté Hypogonadismus mužů (testosteron snížen, FSH a LH
zvýšeny)
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Hyperlipidemie (cholesterol a triacylglyceroly),
nově vzniklý diabetes mellitus, hypokalemie
Psychiatrické poruchy Velmi časté Insomnie, úzkost
Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy
Srdeční poruchy Velmi časté Perikardiální výpotekČasté Tachykardie
Cévní poruchy Velmi časté Hypertenze, žilní tromboembolismus
Časté Lymfokéla4, epistaxe, trombóza renálního štěpu
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Pleurální výpotek1, kašel1, dysponoeMéně časté Instersticiální onemocnění plic (ILD)Gastrointestinální poruchy Velmi časté Bolest břicha, průjem, nauzea, zvracení
Časté Pankreatitida, stomatitida/ulcerace úst, orofaryngeální
bolest
Poruchy jater a žlučových
cest
Méně časté Neinfekční hepatitida, žloutenka
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté Angioedém6, akné, vyrážka
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Časté Myalgie, artralgie
Poruchy ledvin a močových
cest
Časté Proteinurie2, nekróza tubulů ledvinPoruchy reprodukčního
systému a prsu
Časté Erektilní dysfunkce, poruchy menstruačního cyklu
(včetně amenorey a menoragie)
Méně časté Ovariální cysta
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Velmi časté Periferní edém, bolest, zhoršené hojení, pyrexie
Časté Incisionální hernie
Vyšetření







í
Časté Abnormální hodnoty jaterních enzymů


Vyhledávání pomocí SMQ ukázalo frekvenci výskytu ILD v klinických studiích. Toto široké
vyhledávání zahrnovalo také případy způsobené souvisejícími příčinami, jako je infekce. Frekvence
výskytu uvedená zde je odvozená z lékařských hodnocení známých případů.
Zejména u pacientů současně léčených ACE inhibitory
Po transplantaci ledvin
Zvýšení ɣ-GT, AST, ALT

c) Popis vybraných nežádoucích účinků
Preklinické toxikologické studie ukázaly, že everolimus může snižovat spermatogenezi, proto musí
být mužská infertilita považována za možné riziko dlouhodobé léčby přípravkem Everolimus Sandoz
s.r.o. V literatuře existují popisy případů reverzibilní azoospermie a oligospermie u pacientů
léčených inhibitory mTOR.

V kontrolovaných klinických studiích zahrnujících celkem 3 256 pacientů léčených přípravkem
Everolimus Sandoz s.r.o. v kombinaci s jiným imunosupresivem sledovaných alespoň jeden rok
došlo u celkem 3,1 % k rozvoji malignit, u 1,0 % se jednalo o kožní maligní onemocnění, u 0,60 % o
lymfom nebo lymfoproliferativní poruchu.

U pacientů léčených rapamycinem a deriváty včetně everolimu se vyskytly případy, některé fatální,
intersticiální plicní nemoci, která naznačovala zánět intersticiálního plicního parenchymu
(pneumonitida) a/nebo fibrózu neinfekčního původu. Ve většině případů příznaky odezněly po
vysazení přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. a/nebo přidání glukokortikoidů. Objevily se však i
fatální případy.

d) Nežádoucí účinky ze spontánních postmarketingových hlášení
Následující nežádoucí účinky byly odvozeny ze spontánních hlášení a případů z literatury podle
postmarketingových zkušeností s přípravkem Everolimus Sandoz s.r.o. Protože byly tyto nežádoucí
účinky hlášeny spontánně z populace o neznámé velikosti, není vždy možné spolehlivě určit jejich
frekvenci, která je proto kategorizována jako není známo. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd
orgánových systémů MedDRA. V rámci každé třídy jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti.

Tabulka 5 Nežádoucí účinky ze spontánních hlášení a z literatury (frekvence není
známo)

Třída orgánového systému Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy metabolismu a
výživy
Není známo Nedostatek železa
Cévní poruchy Není známo Leukocytoklastická vaskulitida,
lymfedém

Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Není známo Pulmonární alveolární proteinóza
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Není známo Erytrodermie

Pediatrická populace

Bezpečnostní informace u dětí a dospívajících jsou založeny na datech získaných z 36měsíčního
sledování pediatrických pacientů po transplantaci ledvin a 24měsíčního sledování pediatrických
pacientů po transplantaci jater (viz bod 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:



Státní ústav pro kontrolu
léčiv Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Ve studiích na zvířatech byl pro everolimus zjištěn nízký akutní toxický potenciál. Žádná úmrtí
nebo závažná toxicita nebyly pozorovány po jednorázovém perorálním podání dávky 2 mg/kg (limitní test) myším nebo potkanům.

Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Existuje jeden případ
náhodného pozření everolimu v dávce 1,5 mg dítětem ve věku 2 let, kdy nebyly pozorovány
nežádoucí účinky. Jednotlivé dávky až do 25 mg byly podávány pacientům po transplantaci s
akceptovatelnou akutní snášenlivostí.

U všech případů předávkování musí být zahájena obvyklá podpůrná léčebná opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Selektivní imunosupresivum, ATC kód: L04AA18.
Mechanismus účinku
Everolimus, inhibitor signálu proliferace, brání v modelech alotransplantace u hlodavců a
primátů rejekci alograftu. Jeho imunosupresivní účinek se projevuje inhibicí proliferace, a tím
klonální expanze, antigenem aktivovaných T buněk, které jsou řízeny interleukiny specifickými
pro T buňky, např. interlukinem-2 a interleukinem-15. Everolimus inhibuje intracelulární
signální cestu, která je spouštěna navázáním růstových faktorů těchto T buněk na jejich
receptory, což má normálně za následek buněčnou proliferaci. Blokáda tohoto signálu
everolimem má za následek zablokování buněk ve stádiu G1 buněčného cyklu.

Everolimus tvoří komplex s proteinem cytoplazmy FKBP-12 na molekulární úrovni. Za
přítomnosti everolimu je inhibována růstovým faktorem stimulovaná fosforylace p70 S6 kinázy.
Protože fosforylace p70 S6 kinázy je pod kontrolou FRAP (také nazývaný m-TOR), naznačují
tyto nálezy, že komplex everolimus-FKBP-12 se váže, a tak interferuje s funkcí FRAP. FRAP je
klíčovým regulátorem proteinu, který reguluje buněčný metabolismus, růst a proliferaci; pak
zablokování funkce FRAP vysvětluje blokádu buněčného cyklu způsobenou everolimem.

Everolimus má tedy jiný mechanismus účinku než cyklosporin. V předklinických modelech
alotransplantací byla kombinace everolimu s cyklosporinem účinnější než jednotlivé látky
samotné.

Účinek everolimu není omezen na T buňky. Obecně inhibuje růstovým faktorem
stimulovanou proliferaci hemopoetických i ne-hemopoetických buněk, stejně jako buněk
hladkého svalstva cév. Růstovým faktorem stimulovaná proliferace buněk hladkého svalstva
cév spouštěná poškozením endoteliálních buněk, která vede k tvorbě neointimy, hraje
klíčovou úlohu v patogenezi chronické rejekce. V předklinických studiích s everolimem
byla u potkanů, v modelu alotransplantace aorty, zjištěna inhibice tvorby neointimy.

Klinická účinnost a bezpečnost
Transplantace ledvin
Ve třetí fázi klinického hodnocení (B201 a B251) byl u dospělých pacientů po de novo
transplantaci ledvin zkoumán Everolimus Sandoz s.r.o. ve fixních dávkách 1,5 mg /den a 3,mg/den v kombinaci se standardními dávkami cyklosporinu pro mikroemulzi a kortikosteroidů.
Mofetil-mykofenolát (MMF) v dávce 1 g 2x denně byl použit jako srovnávací přípravek.


Primárními parametry bylo selhání účinnosti (biopsií potvrzená akutní rejekce, ztráta štěpu, úmrtí
nebo ztráta dalšího sledování pacienta) v 6 měsících; ztráta štěpu, úmrtí nebo ztráta dalšího
sledování pacienta ve 12 měsících. Everolimus Sandoz s.r.o. nebyl v těchto studiích celkově
horší než MMF. Výskyt biopsií potvrzené akutní rejekce po 6 měsících byl ve studii B201 po
dávce přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. 1,5 mg/den 21,6 %, po dávce 3,0 mg/den 18,2 % a po
MMF 23,5 %. Ve studii B251 byly incidence 17,1 %, 20,1 % a 23,5 % pro Everolimus Sandoz
s.r.o. 1,5 mg/den, Everolimus Sandoz s.r.o. 3,0 mg/den a pro MMF.

Snížená funkce alograftu se zvýšením hladiny kreatininu v séru byla pozorována častěji mezi
jedinci, kteří dostávali Everolimus Sandoz s.r.o. v kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu pro
mikroemulzi, než u pacientů užívajících MMF. Tento účinek předpokládá, že Everolimus
Sandoz s.r.o. zvyšuje nefrotoxicitu cyklosporinu.
Farmakodynamická analýza koncentrace léčiv ukázala, že renální funkce nebyla narušena
snížením expozice cyklosporinu při zachování účinnosti za podmínky, že jsou koncentrace
přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. udrženy nad 3 ng/ml. Tento koncept byl dále potvrzen ve
dvou studiích fáze IIIb (A2306 a A2307, zahrnujících 237 a 256 pacientů), ve kterých byla
hodnocena účinnost a bezpečnost everolimu v denních dávkách 1,5 mg a 3,0 mg (počáteční
dávkování, následné dávkování bylo vedeno tak, aby minimální koncentrace byla ≥ 3 ng/ml) v
kombinaci se sníženou expozicí k cyklosporinu. V obou studiích byla renální funkce zlepšena
bez snížení účinnosti. V těchto studiích nicméně nebyla žádná non- Everolimus Sandoz s.r.o.
srovnávací větev. Byla dokončena multicentrická randomizovaná otevřená kontrolovaná studie
fáze III A2309, ve které bylo randomizováno 833 příjemců de-novo renálních transplantací buď
do jednoho ze dvou režimů zahrnujících Everolimus Sandoz s.r.o., které se lišily dávkou a byly
kombinovány se sníženou dávkou cyklosporinu, nebo do standardního režimu natrium-
mykofenolátu (MPA) a cyklosporinu. Pacienti byli léčeni po 12 měsíců. Všem pacientům byla
podána indukční terapie basiliximabem před transplantací a 4. den po transplantaci. Po
transplantaci byly dle potřeby podávány kortikosteroidy.

Úvodní dávky ve dvou skupinách léčených přípravkem Everolimus Sandoz s.r.o. byly 1,5 mg/d a
mg/d, podávány ve dvou dílčích dávkách, následně upraveno od 5. dne dále k udržení cílových
koncentrací everolimu 3-8 ng/ml a 6-12 ng/ml. Dávka natrium-mykofenolátu byla 1,44 g/d.
Dávky cyklosporinu byly upraveny k udržení cílových minimálních koncentrací dle tabulky 6.
Skutečné naměřené hodnoty krevních koncentrací everolimu a cyklosporinu (C0 a C2) jsou
uvedeny v tabulce 7.

Přestože režim s vyšší dávkou přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. byl stejně účinný jako režim s
nižší dávkou, celková bezpečnost byla slabší, a proto není režim s vyšší dávkou doporučován.

Doporučen je režim s nižší dávkou přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. (vid bod 4.2).

Tabulka 6 Studie A2309: Rozsah cílových minimálních koncentrací cyklosporinu v krvi

Cílová C0 cyklosporinu
(ng/ml)
Měs 1 Měs 2-3 Měs 4-5 Měs 6-Skupiny Everolimus Sandoz
s.r.o.
100-200 75-150 50-100 25-



Skupina MPA 200-300 100-250 100-250 100-

Tabulka 7 Studie A2309: Naměřené minimální krevní koncentrace cyklosporinu a
everolimu

Minimální
koncentrace (ng/ml)
Skupiny Everolimus Sandoz s.r.o.
(nízkodávkovaný)
cyklosporin)
MPA (standardní
cyklosporin)


Everolimus Sandoz
s.r.o. 1,5 mg
Everolimus Sandoz
s.r.o. 3,0 mg
Myfortic 1,44 g
Cyklosporin C0 C2 C0 C2 C0 CDen 7 195 ± 106 847 ± 412 192 ± 104 718 ± 319 239 ± 130 934 ± Měsíc 1 173 ± 84 770 ± 364 177 ± 99 762 ± 378 250 ± 119 992 ± Měsíc 3 122 ± 53 580 ± 322 123 ± 75 548 ± 272 182 ± 65 821 ± Měsíc 6 88 ± 55 408 ± 226 80 ± 40 426 ± 225 163 ± 103 751 ± Měsíc 9 55± 24 319 ± 172 51 ± 30 296 ± 183 149 ± 69 648 ± Měsíc 12 55 ± 38 291 ± 155 49 ± 27 281 ± 198 137 ± 55 587± Everolimus (Cílová C0 3-8) (Cílová C0 6-12)
Den 7 4,5 ± 2,3 8,3 ± 4,8 -
Měsíc 1 5,3 ± 2,2 8,6 ± 3,9 -
Měsíc 3 6,0 ± 2,7 8,8 ± 3,6 -
Měsíc 6 5,3 ± 1,9 8,0 ± 3,1 -
Měsíc 9 5,3 ± 1,9 7,7 ± 2,6 -
Měsíc 12 5,3 ± 2,3 7,9 ± 3,5 -

Čísla jsou průměry ± standardní odchylky naměřených hodnot, C0 = minimální koncentrace,
C2 = hodnota 2 hodiny po podání dávky.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla kombinovaná hodnota selhání (biopsií
prokázaná akutní rejekce [BPAR], ztráta štěpu, smrt nebo ztráta pro sledování). Výsledek je
uveden v tabulce 8.

Tabulka 8 Studie A2309: Kompositní a jednotlivé cílové parametry účinnosti po 6 a měsících (incidence v ITT populaci)

Everolimus Sandoz
s.r.o. 1,5 mg n=% (n)
Everolimus Sandoz
s.r.o. 3,0 mg n=% (n)
MPA 1,44 g n=% (n)
měs 12 měs 6 měs 12 měs 6 měs 12 měs
Kompositní cílové parametry (1o
kritérium)
19,1 (53) 25,3 (70) 16,(47)
21,5 (60) 18,(52)
24,2 (67)
Rozdíl % (Everolimus Sandoz s.r.o. -
MPA)
95% CI
0,4%
(-6,2;
6,9)
1,1%
(-6,1;
8,3)
-1,9%
(-8,3;
4,4)
-2,7%
(-9,7;
4,3)
Jednotlivé cílové parametry (2o
kritéria)

Léčená BPAR 10,8 (30) 16,2 (45) 10,(28)
13,3 (37) 13,(38)
17,0 (47)
Ztráta štěpu 4,0 (11) 4,3 (12) 3,9 (11) 4,7 (13) 2,(8)
3,2 (9)
Smrt 2,2 (6) 2,5 (7) 1,8 (5) 3,2 (9) 1,(3)
2,2 (6)
Ztráta pro sledování

3,6 (10) 4,3 (12) 2,5 (7) 2,5 (7) 1,(5)
3,2 (9)
Kombinované cílové parametry (2o
kritéria)

Ztráta štěpu / Smrt 5,8 (16) 6,5 (18) 5,(16)
7,5 (21) 4,(11)
5,4 (15)


Ztráta štěpu / Smrt / Ztráta
sledování
9,4 (26) 10,8 (30) 8,(23)
10,0 (28) 5,(16)
8,7 (24)
měs = měsíc, 10 = primární, 20 = sekundární, CI = interval spolehlivosti, míra non-inferiority
byla 10 %
Kompositní cílový parametr: léčená biopsií prokázaná akutní rejekce (BPAR), ztráta štěpu, smrt,
nebo ztráta sledování

V tabulce 9 jsou uvedeny změny renálních funkcí demonstrované glomerulární filtrací (GFR)
pomocí MDRD vzorce.

Proteinurie byla hodnocena při plánovaných návštěvách kapkovou analýzou močových
bílkovin/kreatininu a kategorizována dle klinického významu, jak je uvedeno v tabulce 10. Byl
prokázán vliv minimálních koncentrací everolimu, především Cmin nad 8 ng/ml, na míru
proteinurie.

Nežádoucí účinky hlášené častěji v doporučeném (nízkodávkovaném) režimu přípravku
Everolimus Sandoz s.r.o. ve srovnání s kontrolní skupinou léčenou MPA byly uvedeny v
tabulce 4. Nižší frekvence virových infekcí byla hlášena u pacientů léčených přípravkem
Everolimus Sandoz s.r.o., což bylo způsobeno především nižší mírou hlášených případů CMV
infekce (0,7 % versus 5,95 %) a infekce BK virem (1,5 % versus 4,8 %).

Tabulka 9 Studie A2309: Renální funkce (MDRD vypočítaná GFR) po 12 měsících (ITT
populace)
Everolimus
Sandoz s.r.o.
1,5 mg n=Everolimus Sandoz
s.r.o. 3,0 mg
n=MPA 1,44 g
n=12měsíční průměrná GFR (ml/min/1,73 m2) 54,6 51,3 Rozdíl průměrů (everolimus - MPA)
95% CI
2,(-1,7; 6,4)
-0,(-5,0; 3,2)
Dopočet chybějících hodnot 12měsíční GFR : ztráta štěpu = 0; smrt nebo ztráta sledování renální
funkce = LOCF1 (přenesení poslední zaznamenané hodnoty 1: Konec léčby (po Měsíc 12)).
MDRD: dietní úprava při onemocnění ledvin

Tabulka 10 Studie A2309: Poměr bílkoviny a kreatininu v moči

Kategorie proteinurie (mg/mmol)


Léčba
normální
%(n)
(<3,39)

mírná %(n)
(3,39-<33,9)
sub-nefrotická
%(n)
(33,9-<339)

nefrotická
%(n) (>339)
Měsíc (TED)
Everolimus
Sandoz s.r.o.
1,5 mg
0,4 (1) 64,2 (174) 32,(88)
3,0 (8)
Everolimus
Sandoz s.r.o. 3 mg
0,7 (2) 59,2 (164) 33,(94)
5,8 (16)
MPA 1,44 g 1,8 (5) 73,1 (198) 20,(56)
4,1 (11)
mg/mmol = 8,84 mg/g
TED: Cílový parametr léčby (hodnota ve 12. měsíci nebo poslední pozorovaná hodnota přenesená dále)

Transplantace srdce
Ve fázi III klinického hodnocení (B253) po transplantaci srdce byly studovány obě dávky


přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. 1,5 mg/den a 3,0 mg/den v kombinaci se standardními
dávkami cyklosporinu pro mikroemulzi a kortikosteroidů ve srovnání s azathioprinem (AZA)
v dávkách 1 - 3 mg/kg/den. Primární cílový parametr se skládal z výskytu akutní rejekce ≥
ISHLT stupeň 3A, akutní rejekce spojené s hemodynamickou zátěží, ztráta štěpu, úmrtí
pacienta nebo ztráta jeho sledování v 6, 12 nebo 24 měsících. Po podání obou dávek přípravku
Everolimus Sandoz s.r.o. bylo jak po 6, tak i 12 a 24 měsících, dosaženo lepších výsledků než
po podání AZA. Incidence biopsií prokázané akutní rejekce, ≥ ISHLT stupeň 3A v 6. měsíci
byla 27,8 % po dávce everolimu 1,5 mg/den; 19,0 % po dávce 3,0 mg/den a 41,6 % ve skupině
léčených AZA (p = 0,003 pro 1,5 mg ve srovnání s kontrolní skupinou a < 0,001 pro dávku 3,mg proti kontrole).

Na základě výsledků intravaskulárního vyšetření koronárních arterií ultrazvukem získaných u
podskupiny studované populace byly obě dávky přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. statisticky
významně účinnější v prevenci vaskulopatie alograftu než AZA. Vaskulopatie alograftu je
důležitý rizikový faktor dlouhodobé ztráty štěpu (byla definována jako zvýšení maximální
tloušťky intimy o nejméně ≥ 0,5 mm od výchozí hodnoty odpovídající plátu).

Zvýšení kreatininu v séru bylo častěji pozorováno mezi jedinci, kteří užívali Everolimus
Sandoz s.r.o. v kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu pro mikroemulzi, než u pacientů,
kterým byl podáván AZA. Tyto výsledky ukazují, že Everolimus Sandoz s.r.o. zvyšuje
cyklosporinem indukovanou nefrotoxicitu.

Studie A2411 byla randomizovaná, 12měsíční otevřená studie srovnávající Everolimus Sandoz
s.r.o. v kombinaci se sníženou dávkou mikroemulze cyklosporinu a kortikosteroidů s mofetil-
mykofenolátem (MMF) a standardní dávkou mikroemulze cyklosporinu a kortikosteroidů u
pacientů po de novo transplantaci srdce. Úvodní dávka přípravku Everolimus Sandoz s.r.o.
byla 1,5 mg/den a byla upravena tak, aby udržovací cílové minimální koncentrace everolimu v
krvi byly v rozmezí 3-8 ng/ml. Počáteční dávka MMF byla 1 500 mg 2x denně. Dávky
cyklosporinu pro mikroemulzi byly upraveny s cílem dosáhnout následujících minimálních
koncentrací (ng/ml):

Tabulka 11 Cílové měsíční minimální koncentrace cyklosporinu

Cílová koncentrace
cyklosporinu C0 měsíc 1 měsíc 2 měsíc 3-4 měsíc 5-6 měsíc 7-Skupina Everolimus
Sandoz s.r.o.
200-350 150-250 100-200 75-150 50-MMF skupina 200-350 200-350 200-300 150-250 100-
Skutečné naměřené koncentrace v krvi jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12 Studie A2411: Přehled statistiky koncentrací CsA v krvi* (mean ± SD)
skupina Everolimus
Sandoz s.r.o.
(n=91)
MMF skupina
(n=83)
Návštěva C0 C4.den 154 ± n=155 ± n=1.měsíc 245 ± n=308 ± n=3.měsíc 199 ± n=256 ± n=6.měsíc 157 ± n=219 ± n=

9.měsíc 133 ± n=187 ± n=12.měsíc 110 ± n=180 ± n=* minimální koncentrace (C0) v celé krvi

Změny funkce ledvin jsou uvedeny v tabulce 13. Výsledný účinek je uveden v tabulce 14.

Tabulka 13 Studie A2411: Změny clearance kreatininu během studie (pacienti s
párovanými hodnotami)

Stanovená clearance kreatininu (Cockroft-Gault)*
ml/min
Průměrná výchozí
hodnota (± SD)
Průměrná hodnota
v době podání
(± SD)
Průměrné rozdíly mezi
skupinami (95% CI)
1. měsíc Everolimus Sandoz s.r.o. (n=87) 73,8 (± 27,8) 68,5 (± 31,5) -7,3 (-18,1; 3,4)
MMF (n=78) 77,4 (± 32,6) 79,4 (± 36,0)
6. měsíc Everolimus Sandoz s.r.o. (n=83) 74,4 (± 28,2) 65,4 (± 24,7) -5,0 (-13,6; 2,9)
MMF (n=72) 76,0 (± 31,8) 72,4 (± 26,4)
12. měsíc Everolimus Sandoz s.r.o. (n=71) 74,8 (± 28,3) 68,7 (± 27,7) -1,8 (-11,2; 7,5)
MMF (n=71) 76,2 (± 32,1) 71,9 (± 30,0)
* zahrnuje pacienty s oběma výchozími hodnotami a návštěvami

Tabulka 14 Studie A2411: Účinnost – poměr příhod (výskyt u ITT
populace)

Parametr účinnosti Everolimus
Sandoz
s.r.o. n=MMF
n=Rozdíly v poměru příhod
mean (95% CI)
za 6 měsíců
Biopsií potvrzená akutní
rejekce
≥ ISHLT stupeň 3A

18 (19,6 %)

23 (27,4 %)

-7,8 (-20,3; 4,7)
Souhrn selhání účinnosti* 26 (28,3 %) 31 (36,9 %) -8,6 (-22,5; 5,2)
za 12 měsíců
Biopsií potvrzená akutní
rejekce
≥ ISHLT stupeň 3A

21 (22,8 %)

25 (29,8 %)

-6,9 (-19,9; 6,1)
Souhrn selhání účinnosti* 30 (32,6 %) 35 (41,7 %) -9,1 (-23,3; 5.2)


Úmrtí nebo ztráta štěpu/
retransplantace 10 (10,9 %) 10 (11,9 %) -
* Souhrn selhání účinnosti: jakákoli následná akutní rejekce ≥ stupeň 3A, akutní rejekce
s hemodynamickým postižením, ztráta štěpu, úmrtí nebo ztráta dalšího sledování.

Studie A2310 je multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze III srovnávající 2 větve,
Everolimus Sandoz s.r.o. v kombinaci se sníženou dávkou cyklosporinu proti standardní dávce
mofetil-mykofenolátu (MMF) v kombinaci s dávkou cyklosporinu za 24 měsíců. Použití indukční
terapie bylo specifické dle jednotlivého centra (žádná indukce nebo basiliximab nebo
thymoglobulin). Všichni pacienti obdrželi kortikosteroidy.

Počáteční dávky ve skupinách s přípravkem Everolimus Sandoz s.r.o. byly 1,5 mg/den a mg/den a byly upraveny tak, aby udržovací cílové minimální koncentrace everolimu v krvi
byly v rozmezí 3-8 ng/ml a 6-12 ng/ml. MMF dávka byla 3 g/den. Dávky cyklosporinu pro
mikroemulzi byly upraveny s cílem dosáhnout koncentrací (ng/ml) uvedených ve studii
A2411. Koncentrace everolimu a cyklosporinu v krvi jsou uvedeny v tabulce 15.

Nábor pacientů pro léčbu vyššími dávkami přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. byl předčasně
ukončen z důvodů zvýšeného výskytu úmrtí způsobených infekcí a kardiovaskulárními nemocemi
vyskytujícími se během prvních 90 dní po první dávce.

Tabulka 15 Studie A2310: Naměřené minimální koncentrace cyklosporinu (CsA) a
everolimu v krvi (průměr ± SD)

Návštěva Everolimus Sandoz s.r.o. 1,mg/snížená dávka CsA
(n=279)
MMF 3,g/ std.dávka CsA
(n=268)
everolimus (C0 ng/ml) cyklosporin (C0 ng/ml)
Den 4 5,7 (4,6) 153 (103) 151 (101)
Měsíc 1 5,2 (2,4) 247 (91) 269 (99)
Měsíc 3 5,4 (2,6) 209 (86) 245 (90)
Měsíc 6 5,7 (2,3) 151 (76) 202 (72)
Měsíc 9 5,5 (2,2) 117 (77) 176 (64)
Měsíc 12 5,4 (2,0) 102 (48) 167 (66)
Čísla jsou průměry ± standardní odchylky naměřených hodnot s C0 = minimální koncentrací
Výsledek po 12 měsících je uveden v tabulce 16.
Tabulka 16 Studie A2310: Výskyt parametrů účinností (poměru příhod) během studie
(ITT populace – analýza 12 měsíců)



Parametry účinnosti
Everolimus
Sandoz s.r.o.
1,5 mg n=MMF
n=n (%) n (%)
Primární: Souhrn selhání účinnosti 99 (35,1) 91 (33,6)
- Akutní rejekce související s HDC 11 (3,9) 7 (2,6)
- Biopsií potvrzená akutní rejekce ≥ ISHLT stupeň 3A 63 (22,3) 67 (24,7)
- Úmrtí 22 (7,8) 13 (4,8)
- Ztráta štěpu/ retransplantace 4 (1,4) 5 (1,8)
- Ztráta pro sledování 9 (3,2) 10 (3,7)
Kompozitní parametr selhání účinnosti: epizoda biopsií prokázané akutní rejekce [BPAR] >=
ISHLT stupeň 3A, Akutní rejekce (AR) s hemodynamickým postižením (HDC), ztráta štěpu,
smrt nebo ztráta pro sledování.



Vyšší úmrtnost v rameni s přípravkem Everolimus Sandoz s.r.o. oproti rameni s MMF byla
především výsledkem zvýšeného výskytu úmrtí způsobených infekcí vyskytující se během
prvních 3 měsíců u pacientů užívajících Everolimus Sandoz s.r.o. s thymoglobulinovou
indukční terapií. Nerovnováha úmrtnosti v thymoglobulinové podskupině byla zaznamenána
zvláště u pacientů hospitalizovaných před transplantací a pacientů s levostrannou mechanickou
srdeční podporou (viz bod 4.4).

V průběhu studie A2310 byly renální funkce vyhodnoceny podle glomerulární filtrace
(GFR) vypočítané s použitím MDRD vzorce, hodnota GFR ve 12 měsíci byla nižší ve
skupině s 1,5 mg everolimu a činila 5,5 ml/min/1,73 m2 (97,5% CI -10,9; -0,2).

Tento rozdíl byl především pozorován v centrech, kde průměrné koncentrace cyklosporinu
byly v průběhu celého studijního období podobné u pacientů užívajících Everolimus
Sandoz s.r.o. a pacientů randomizovaných do kontrolní větve. Tento nález zdůrazňuje
význam ke snížení koncentrace cyklosporinu, pokud je kombinován s everolimem, jak je
uvedeno v tabulce 17 (viz také bod 4.2):

Tabulka 17 Cílové měsíční minimální koncentrace cyklosporinu
Cílové koncentrace
cyklosporinu C0 Měsíc 1 Měsíc 2 Měsíc 3-4 Měsíc 5-6 Měsíc 7-skupina přípravku Everolimus
Sandoz s.r.o.
200-350 150-250 100-200 75-150 50-MMF skupina 200-350 200-350 200-300 150-250 100-
Dále, rozdíl byl způsoben především rozdílem vzniklým během 1. měsíce po transplantaci, kdy
jsou pacienti ještě v nestabilní hemodynamické situaci, která může zkreslovat analýzy
renálních funkcí. Poté pokles průměrné GRF (glomerulární filtrace) od měsíce 1 do měsíce byl podstatně menší ve skupině s everolimem než v kontrolní skupině (-6,4 vs -13,7 ml/min,
p=0,002).

Proteinurie vyjádřená naměřenými hladinami kreatininu (proteinu v moči) ve vzorku moči
vykazovala u pacientů užívajících Everolimus Sandoz s.r.o. zvýšení hodnot. Subnefrotické
hodnoty byly zaznamenány u 22 % pacientů užívajících Everolimus Sandoz s.r.o. ve srovnání s
pacienty užívajícími MMF (8,6 %). Byly také hlášeny nefrotické hodnoty (0,8 %), což
představuje 2 pacienty v každé léčené skupině (viz bod 4.4).

Nežádoucí reakce pro pacienty užívající everolimus 1,5 mg ve studii A2310 jsou v souladu
s nežádoucími reakcemi uvedenými v tabulce 4. Nižší výskyt virových infekcí byl hlášen u
pacientů užívajících Everolimus Sandoz s.r.o. a vyplývá především z nižších frekvencí hlášení pro
CMV infekce ve srovnání s MMF (7,2 % vs 19,4 %).

Transplantace jater
Ve třetí fázi studie (H2304) u dospělých pacientů po transplantaci jater byla podávána
redukovaná dávka takrolimu a přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. 1,0 mg dvakrát denně
pacientům s první dávkou přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. podanou 4 týdny po
transplantaci a byla sledována oproti standardní dávce takrolimu. Ve větvi everolimus +
redukovaná dávka takrolimu byla dávka přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. upravena tak,
aby bylo dosaženo cílové koncentrace everolimu v krvi mezi 3-8 ng/ml. Ve větvi Everolimus
Sandoz s.r.o. + redukovaná dávka takrolimu byly dávky takrolimu následně upraveny tak,
aby bylo dosaženo cílových koncentrací mezi 3-5 ng/ml během 12 měsíců.

Pouze 2,6 % účastníků studie H2304 byli černoši, proto tato studie poskytuje pouze
omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti u této populace (viz bod 4.2).

Ve 12měsíční analýze byla celková incidence souborného koncového parametru (tBPAR,
ztráta štěpu nebo smrt) nižší ve větvi Everolimus Sandoz s.r.o. + redukovaná dávka takrolimu


(6,7 %) v porovnání s kontrolní skupinou s takrolimem (9,7 %) a po 24 měsících byly
pozorovány obdobné výsledky (viz tabulka 18).

Výsledky jednotlivých složek souborného koncového parametru jsou uvedeny v tabulce 19.







Tabulka 18 Studie H2304: Srovnání léčebných skupin podle Kaplan-Meier (KM) poměru
incidence primárních parametrů účinnosti (ITT populace – 12 a 24měsíční analýza)


Statistika
EVR+redukovaný TAC
n=
Kontrolní TAC
n=
12 měsíců 24 měsíců 12 měsíců 24 měsíců
Počet souborného selhání účinnosti (tBPAR,
ztráta štěpu nebo úmrtí) od randomizace do
24/12 měsíců




KM odhad poměru incidence souborného
selhání účinnosti (tBPAR*, ztráta štěpu nebo
úmrtí) ve 24./12. měsíci

6,7 %

10,3 %

9,7 %

12,5 %
Rozdíl v KM odhadech (vs. kontrola) -3,0 % 2,2 %
97,5% interval spolehlivosti (CI) pro rozdíl (-8,7 %, 2,6 %) (-8,8 %, 4,4 %)
P-hodnota Z-test (EVR+redukovaný TAC -
kontrola = 0)
(No difference test)

0,
0,
P-hodnota* Z-test (EVR+redukovaný TAC -
kontrola ≥0,12)
(Non-inferiority test)

<0,
<0,
* tBPAR = léčená biopsií prokázaná akutní rejekce


Tabulka 19 Studie H2304: Srovnání léčebných skupin podle poměru incidence
sekundárních parametrů účinnosti (ITT populace – 12 a 24měsíční analýza)



Parametry
účinnosti
EVR/redukovaný
TAC
n=n (%)

Kontrolní TAC
n=n (%)


Rozdíl rizika
(95% CI)

P-hodnota*
Ztráta štěpu
12 měsíců 6 (2,4) 3 (1,2) 1,2 (-7,8; 10,2) 0,24 měsíců 9 (3,9) 7 (3,2) 0,8 % (-3,2; 4,7) 0,Úmrtí
12 měsíců 9 (3,7) 6 (2,5) 1,2 (-7,8; 10,1) 0,24 měsíců 12 (5,2) 10 (4,4) 0,8 % (-3,7; 5,2) 0,BPAR1
12 měsíců 10 (4,1) 26 (10,7) -6,6 (-11,2; -2,0) 0,24 měsíců 14 (6,1) 30 (13,3) -7,2 % (-13,5; -0,9) 0,tBPAR2
12 měsíců 7 (2,9) 17 (7,0) -4,1 (-8,0; -0,3) 0,24 měsíců 11 (4,8) 18 (7,7) -2,9 % (-7,9; 2,2) 0,


BPAR = biopsií prokázaná akutní rejekce
tBPAR = léčená biopsií prokázaná akutní rejekce
* Všechny P-hodnoty jsou pro dvoustranný test a byly porovnávány s 0,05 hladinou významnosti.

Srovnání léčebných skupin podle změn v eGFR (MDRD4) [ml/min/1,73 m2] od randomizace
(den 30) do 12. a 24. měsíce prokázalo lepší renální funkce ve větvi přípravku Everolimus
Sandoz s.r.o. + redukovaná dávka takrolimu (viz tabulka 20).



Tabulka 20 Studie H2304: Srovnání léčebných skupin podle eGFR (MDRD 4) ve 12.
měsíci
(ITT populace – 12 a 24měsíční analýza)

Rozdíl vs kontrola


Léčba


n

LS průměr
(SE)
LSM
průměr
(SE)


97,5% CI

P-
hodnota(1)

P-
hodnota(2)
EVR+redukovaný
TAC

12 měsíců 244 -2,23 (1,54) 8,50 (2,12) (3,74; 13,27) <0,001 <0,24 měsíců 245 -7,94 (1,53) 6,66 (2,12) (1,9; 11,42) <0,0001 0,Kontrolní TAC
12 měsíců 243 -10,73 (1,54)
24 měsíců 243 -14,60 (1,54)
Průměry nejmenších čtverců (LS), 97,5% interval spolehlivosti (CI) a p-hodnoty pocházejí
z ANCOVA modelu obsahujícího léčbu a HCV stav jako faktory a výchozí hodnotu eGFR jako
kovariát.
P-hodnota(1): test non-inferiority s hranicí NI = -6 ml/min/1,73m2 (jednostranná 0,hladina).
P-hodnota(2): test superiority (dvoustranné 0,025 hladiny).

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů po transplantaci ledvin a jater se Everolimus Sandoz s.r.o. nemá používat.
Evropská léková agentura netrvá na povinnosti podat výsledky ze studií u pediatrických pacientů
po transplantaci srdce (viz bod 4.2).


Everolimus Sandoz s.r.o. byl zkoumán u pediatrických příjemců alogenního transplantátu ledvin
(1-18 let; n=106) v 12měsíční studii s dalším 24měsíčním sledováním. Tato multicentrická
randomizovaná otevřená studie se dvěma paralelními skupinami (1:1) hodnotila používání
přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. v kombinaci se sníženou dávkou takrolimu a vysazením
kortikosteroidů 6 měsíců po transplantaci ve srovnání s mofetilem-mykofenolátem se standardní
dávkou takrolimu.
Jako primární kompozitní parametr (CEF) selhání účinnosti složený z BPAR, ztráty štěpu a úmrtí
po dobu sledování 12 měsíců byla účinnost přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. se sníženou
dávkou takrolimu a vysazením kortikosteroidů srovnatelná s mofetilem-mykofenolátem se
standardní dávkou takrolimu [9,6% (5/52) vs 5,6% (3/54)] . Všechny příhody, ke kterým došlo,
byly BPAR, nedošlo k úmrtí ani ztrátě štěpu.
Po 36 měsících sledování byl koncový CEF parametr podobný v obou léčebných skupinách,
zatímco léčený BPAR se vyskytl u pěti pacientů v každé skupině. Ztráta štěpu byla hlášena u
jednoho pacienta (2,1%) ve skupině užívající everolimus se sníženým obsahem takrolimu oproti
dvěma pacientům (3,8%) ve skupině užívající mykofenolát mofetil se standardním takrolimem.
Během studie nebyla hlášena žádná úmrtí.
Extrapolace údajů dospělých pacientů užívajících Everolimus Sandoz s.r.o. po transplantaci ledvin
na data z pediatrických studií a literatury ukázala, že kompozitní cílový parametr účinnosti byl
nižší než u dospělých. Renální funkce stanovené pomocí odhadované glomerulární filtrace


(eGFR) byly srovnatelné mezi oběma studovanými skupinami.

Celkem 35 % (18/52) pacientů ze skupiny přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. vs. 17 % (9/54)
pacientů z kontrolní skupiny bylo vyřazeno ze studie z důvodu výskytu nežádoucích účinků/infekcí.
Většina nežádoucích účinků/infekcí vedoucích k předčasnému ukončení užívání studijní medikace
byly ojedinělé příhody, které nebyly pozorovány u více než jednoho pacienta. Ve skupině everolimu
se sníženým obsahem takrolimu byla u dvou pacientů hlášena post-transplantační lymfoproliferativní
porucha a u jednoho pacienta byl hlášen hepatocelulární karcinom.



Everolimus Sandoz s.r.o. v kombinaci se sníženou dávkou takrolimu nebo cyklosporinem byl u
pediatrických příjemců transplantátu jater (1 měsíc – 18 let; n=56), kteří dostali buď jaterní štěp v
plné velikosti nebo technicky modifikovaný jaterní štěp od zemřelého či živého dárce, hodnocen v
24měsíční multicentrické jednoramenné studii.
Selhání účinnosti bylo definováno jako kombinovaný cílový parametr (tBPAR, ztráta štěpu nebo
úmrtí po 12 měsících). Z celkového počtu 56 pacientů, 2 pacienti dosáhli primárního
kombinovaného selhání účinnosti nebo některé z jeho složek. Za dobu 24 měsíců nebyly
zaznamenány žádné případy ztráty štěpu nebo úmrtí pacienta. Zlepšení renální funkce, měřené jako
zvýšení eGFR od randomizace do 12 měsíců bylo 6,3 ml/min/1,73 m2. Zlepšení renální funkce
bylo také pozorováno po 24 měsících, kde zvýšení průměrné eGFR od základní hladiny dosáhlo
hodnoty 4,5 ml/min/1,73 m2.

U pediatrických pacientů s transplantací jater nebyl pozorován žádný negativní vliv na růst nebo
sexuální zrání. Nicméně z analýzy bezpečnosti u pediatrických pacientů po transplantaci jater v
porovnání s dospělými a publikovanou literaturou byla identifikována 3 hlavní bezpečnostní rizika:
byl zde vyšší poměr předčasného ukončení užívání studijní medikace, výskytu závažných infekcí,
vedoucích k hospitalizaci a PTLD. Poměr výskytu PTLD ve skupině 2 - <18 let, a zejména u EBV
negativních dětí mladších 2 let, byl vyšší v porovnání s dospělými a publikovanou literaturou. Na
základě údajů o bezpečnosti poměr rizika a přínosu nepodporuje doporučení k užívání.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání bylo vrcholu koncentrace everolimu dosaženo mezi 1. a 2. hodinou po
podání. U pacientů po transplantaci byla v rozmezí dávek 0,25 až 15 mg koncentrace everolimu v
krvi úměrná dávce. Podle poměru AUC je relativní biologická dostupnost dispergovatelných tablet,
ve srovnání s tabletami 0,90 (90 % CI 0,76 - 1,07).

Vliv potravy
Pokud jsou tablety podávány s potravou s vysokým obsahem tuků, může být Cmax everolimu
sníženo o 60 % a AUC o 16 %. Aby se minimalizovalo toto kolísání, má být Everolimus
Sandoz s.r.o. stabilně užíván buď s jídlem, nebo nalačno.

Distribuce
Poměr krev/plazma pro everolimus je závislý na koncentraci a pohybuje se v rozmezí od 17 % do
73 % při rozmezí 5 až 5 000 ng/ml. Vazba na proteiny plazmy je 74 % u zdravých dobrovolníků a
u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Distribuční objem sdružený s terminální fází
(Vz/F) je u pacientů po transplantaci ledvin při udržovací léčbě 342 ± 107 l.

Biotransformace
Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a P-glykoprotein. Po perorálním podání je hlavní cirkulující
složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo identifikováno šest hlavních metabolitů everolimu, včetně
tří monohydroxylovaných metabolitů, dvou produktů s hydrolýzou rozpojenou cyklickou vazbou a
fosfatidylcholinového konjugátu everolimu. Tyto metabolity byly rovněž identifikovány u zvířecích
druhů použitých v toxikologických studiích a prokazovaly přibližně 100krát menší aktivitu než
samotný everolimus. Z toho důvodu je mateřská látka považována za hlavní zdroj celkového
farmakologického účinku everolimu.



Eliminace
Po jednorázovém podání značeného everolimu pacientům po transplantaci, kteří užívali také
cyklosporin, byla většina (80 %) nalezena ve stolici a pouze minimální množství (5 %) bylo
vyloučeno močí. Výchozí mateřská látka nebyla nalezena ani v moči ani ve stolici.

Farmakokinetika v rovnovážném stavu
U pacientů po transplantaci ledvin a srdce, kteří užívali everolimus 2x denně společně
s cyklosporinem pro mikroemulzi, byly farmakokinetiky srovnatelné. Rovnovážného stavu je
dosaženo 4. den a ve srovnání s expozicí po první dávce je kumulace v krvi 2–3x větší. Tmax je
dosaženo za 1 až 2 hodiny po podání dávky. Průměrné hodnoty Cmax byly po dávkách 0,75 mg a
1,5 mg dvakrát denně 11,1 ± 4,6 a 20,3 ± 8,0 ng/ml a průměrné hodnoty AUC byly po stejných
dávkách 75 ± 31 a 131,1 ± 59 ng·h/ml. Před podáním dávek 0,75 mg nebo 1,5 mg dvakrát denně
byly minimální průměrné koncentrace v krvi Cmin 4,1 ± 2,1 a 7,1 ± 4,6 ng/ml. Expozice everolimu
zůstává stabilní po dobu jednoho roku po transplantaci. Minimální koncentrace Cmin signifikantně
koreluje s AUC, s korelačním koeficientem mezi 0,86 a 0,94. Na základě populačních analýz
farmakokinetiky po perorálním podání je clearance (Cl/F) 8,8 l/h (variabilita mezi pacienty 27 %) a
centrální distribuční objem (Vc/F) je 110 l (variabilita mezi pacienty 36 %). Variabilita reziduálních
koncentrací v krvi je 31 %. Poločas vylučování je 28 ± 7 hodin.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
V porovnání s AUC everolimu u subjektů s normální funkcí jater byla průměrná hodnota AUC u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) 1,6krát vyšší; ve dvou nezávisle
sledovaných skupinách s 8 a 9 pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B)
byla průměrná hodnota AUC 2,1krát, resp. 3,3krát vyšší; a u 6 pacientů s těžkou poruchou funkce
jater (Child-Pugh třída C) byla průměrná hodnota AUC 3,6krát vyšší. Průměrný poločas byl 52, 59 a
78 hodin u lehké, středně těžké a těžké poruchy funkce jater. Prodloužený poločas oddaluje dobu
dosažení ustáleného stavu koncentrace everolimu v krvi.

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin po transplantaci (Ccr rozmezí 11 – 107 ml/min) neovlivňuje farmakokinetiku
everolimu.

Pediatrická populace

Čtrnáct pediatrických pacientů po de novo transplantaci ledvin (2-16 let) dostávalo Everolimus
Sandoz s.r.o. ve formě dispergovatelných tablet v počáteční dávce 0,8 mg/m2 (maximum 1,5 mg)
dvakrát denně s cyklosporinem pro mikroemulzi. Jejich dávka byla následně individualizována na
základě monitorování koncentrace léku v krvi k udržení minimální koncentrace everolimu ≥3 ng/ml
před podáním dávky. V rovnovážném stavu byly minimální koncentrace everolimu 6,2 ± 2,4 ng/ml,
Cmax byla 18,2 ± 5,5 ng/ml, a AUC byla 118 ± 28 ng.h/ml, což bylo podobné jako u dospělých, kteří
dostávali Everolimus Sandoz s.r.o. při podobných minimálních koncentracích před podáním dávky.
U pediatrických pacientů byl Cl/F v rovnovážném stavu 7,1 ± 1,7 l/h/m2 a poločas vylučování byl ± 11 hodin.

Starší pacienti
U dospělých (věkové rozmezí 16-70 let) bylo stanoveno omezené snížení clearance everolimu po
perorálním podání o 0,33 % za rok. Není nutné uvažovat o úpravě dávky.

Etnická příslušnost
Na základě populačních analýz farmakokinetiky je po perorálním podání clearance (Cl/F) v průměru
o 20 % vyšší u pacientů černé pleti po transplantaci. Viz bod 4.2.

Vztah expozice-odpověď
Průměrné dolní hodnoty koncentrace everolimu během prvních 6 měsíců u pacientů po transplantaci
ledvin a srdce souvisely s incidencí biopsií prokázané akutní rejekce a trombocytopenie (viz tabulka
21). U pacientů po transplantaci jater není vztah mezi průměrnými hodnotami minimální koncentrace
everolimu a incidencí biopsií prokázané akutní rejekce moc dobře definován. Nebyl pozorován


vzájemný vztah mezi vyšší expozicí everolimu a nežádoucími účinky jako je trombocytopenie (viz
tabulka 21).

Tabulka 21 Vztah expozice-odpověď pro everolimus u pacientů po transplantaci

Transplantace ledvin
Minimální koncentrace
(ng/ml)
≤ 3,4 3,5 - 4,5 4,6 - 5,7 5,8 - 7,7 7,8 - 15,Bez rejekce 68 % 81 % 86 % 81 % 91 %
Trombocytopenie
(<100x109/l)
10 % 9 % 7 % 14 % 17 %
Transplantace srdce
Minimální koncentrace
(ng/ml)
≤ 3,5 3,6 - 5,3 5,4 - 7,3 7,4 - 10,2 10,3 - 21,Bez rejekce 65 % 69 % 80 % 85 % 85 %
Trombocytopenie
(<75x109/l)
% 5 % 6 % 8 % 9 %
Transplantace jater
Minimální koncentrace
(ng/ml)
≤ 3 3 - 8 ≥ Bez léčené BPAR 88 % 98 % 92 %
Trombocytopenie
(≤75x109/l)
35 % 13 % 18 %

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický profil bezpečnosti everolimu byl stanoven na myších, potkanech, miniprasatech,
opicích a králících. Hlavními cílovými orgány byly u některých druhů reprodukční orgány samců a
samic (degenerace testikulárních tubulů, snížení obsahu spermií v nadvarlatech, atrofie uteru) a
pouze u potkanů plíce (zvýšení alveolárních makrofágů) a oči (zákal přední části čočky). U potkanů
byly pozorovány malé změny v ledvinách s věkem související exacerbace ukládání lipofuscinu v
tubulárním epitelu) a u myší exacerbace základních lézí. U miniprasat a opic nebyly projevy toxicity
ledvin.

Spontánně se vyskytující základní onemocnění (chronická myokarditida u potkanů, infekce virem
Coxsackie v plazmě a srdci opic, kokcidióza, parazitární onemocnění zažívacího traktu miniprasat,
kožní léze myší a opic) mohou při léčbě everolimem exacerbovat. Tyto nálezy byly obvykle
pozorovány při systémové expozici v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u
potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytovaly pod terapeutickou expozicí.

Cyklosporin v kombinaci s everolimem způsobil vyšší systémovou expozice everolimu a zvýšenou
toxicitu. U potkanů nebyly další nové cílové orgány. U opic se v některých orgánech objevily
hemoragie a arteritidy.

Při studiu fertility potkaních samců byla morfologie testes ovlivněna dávkami 0,5 mg/kg a vyššími.
Motilita spermií, počet spermií a hladina testosteronu v plazmě byly po dávce 5,0 mg/kg sníženy,
což je v rozmezí terapeutické expozice, a způsobily pokles samčí fertility. V tomto případě byla
prokázána reverzibilita. Fertilita samic nebyla ovlivněna, ale everolimus přestupoval přes placentu a
byl toxický pro zárodek. U potkanů byl everolimus příčinou embryo/fetotoxicity při systémové
expozici nižší, než je terapeutická, což se projevilo mortalitou a sníženou hmotností plodů. Při
dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg byl zvýšen výskyt změn skeletu a malformací (např. rozštěp sterna). U
králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních resorpcí.

Studie genotoxicity, pokrývající relevantní parametry genotoxicity, neprokázaly klastogenní nebo
mutagenní účinek. Podávání everolimu po dobu dvou let v nejvyšších dávkách, které odpovídaly 8,a 0,3násobku klinické expozice, neindikovalo u myší a potkanů onkogenní potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Butylhydroxytoluen (E 321)
Magnesium-stearát (E 470 B)
Monohydrát laktosy
Hypromelosa Krospovidon typ A
Laktosa.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky pro uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Polyamid/Al/ PVC-Al blistr.
Balení obsahuje 50, 60, 100, 250 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 - Nusle, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Everolimus Sandoz s.r.o. 0,25 mg tablety: 59/472/22-C
Everolimus Sandoz s.r.o. 0,75 mg tablety: 59/473/22-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU

30. 3.