AMIODARONE ACCORD -

Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Amiodarone Accord 30 mg/ml koncentrát pro injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje amiodaroni hydrochloridum 30 mg.

Každá injekční stříkačka o obsahu 10 ml obsahuje amiodaroni hydrochloridum 300 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna injekční stříkačka obsahuje
• 20 mg/ml benzylalkoholu

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro injekční/infuzní roztok

Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok bez viditelných částic.

pH 3,0 – 5,

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Amiodarone Accord je indikován k léčbě u dospělých pacientů.

Léčba má být zahájena a normálně monitorována pouze pod dohledem nemocnice nebo odborníka.

• Těžké, symptomatické, tachykardické komorové arytmie.

• Symptomatické tachykardické supraventrikulární arytmie vyžadující léčbu
- AV junkční tachykardie
- Supraventrikulární tachykardie spojená s Wolff-Parkinson-White syndromem nebo
- paroxysmální fibrilací síní.

Tato indikace se vztahuje na pacienty, kteří nereagují na léčbu jinými antiarytmiky nebo pro které jiná
antiarytmika nejsou indikována.

Léčba má být zahájena a normálně monitorována pouze pod dohledem nemocnice nebo odborníka.

Injekční roztok lze obvykle použít pouze v nemocnici, kdy je nutná rychlá reakce nebo kdy není možné
perorální podání. Injekční roztok smí být použit pouze k zahájení terapie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pro náhlá nebo úvodní léčbu je možná intravenózní injekce nebo intravenózní infuze. Intravenózní
injekce se obecně nedoporučuje. Pokud je to možné, je třeba dát přednost intravenózní infuzi (viz také
bod 4.4).

Intravenózní infuze

Počáteční nebo náhlá dávka: Standardní doporučená dávka je 5 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná
intravenózní infuzí v rozmezí 20 minut až 2 hodin. Dávka se podává jako zředěný roztok v 250 ml 5 %
dextrosy.

Terapeutické účinky lze pozorovat během několika minut a pak postupně slábnou. Proto by léčba měla
pokračovat udržovací infuzí.

Udržovací dávka: Infuze maximálně do 1200 mg (přibližně 10–20 mg/kg tělesné hmotnosti) ve 500 ml 5% dextrosy za 24 hodin; rychlost infuze se upravuje na základě klinické odpovědi (viz bod 4.4).

Přechod z intravenózní na perorální terapii
Jakmile je dosaženo adekvátní odpovědi, je třeba zahájit perorální léčbu souběžně v obvyklé základní
dávce. Přípravek Amiodarone Accord má být postupně ukončen.

Intravenózní injekce (viz bod 4.4)

V krajní klinické nouzi může být lék podle uvážení lékaře podáván jako pomalá injekce 150-300 mg (mg/kg tělesné hmotnosti) v 10 - 20ml 5 % dextrosy po dobu minimálně 3 minut. To by se nemělo
opakovat po dobu nejméně 15 minut, i když maximální dávka nebyla podána při první injekci. Pacienti
léčení tímto způsobem amiodaronem musí být pečlivě sledováni, např. na jednotce intenzivní péče (viz
bod 4.4).

Kardiopulmonální resuscitace při léčbě defibrilačně rezistentní fibrilace komor: Počáteční i.v. dávka je
300 mg (nebo 5 mg/kg) naředěná ve 20 ml 5% dextrosy a rychle aplikovaná injekcí. Pokud fibrilace
komor přetrvává, je třeba zvážit podání další i.v. dávky 150 mg (nebo 2,5 mg/kg).

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost nebyla u dětí stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech
5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Vzhledem k přítomnosti benzylalkoholu je intravenózní amiodaron se nesmí používat u předčasně
narozených novorozenců, kojenců a dětí do 3 let věku (viz bod 4.3).

Starší pacienti:
Stejně jako u všech pacientů je důležité používat minimální účinnou dávku. I když není prokázáno, že
by se požadavky na dávkování u této skupiny pacientů lišily, mohou být při použití příliš vysoké dávky
náchylnější k bradykardii a poruchám vedení. Zvláštní pozornost je třeba věnovat monitorování funkce
štítné žlázy (viz body 4.3, 4.4 a 4.8).

Porucha funkce jater a ledvin
Ačkoli během chronické léčby perorálním amiodaronem nebyla definována žádná úprava dávkování u
pacientů s poruchami funkce ledvin nebo jater, je u starších pacientů vhodné pečlivé klinické sledování,
např. na jednotce intenzivní péče.

Způsob podání
U intravenózních infuzí musí být amiodaron před použitím naředěn podle výše uvedených pokynů.

U pomalých intravenózních injekcí (pouze v případě klinické pohotovosti) musí být amiodaron dále
ředěn 10 nebo 20ml 5% dextrózy v závislosti na podané dávce a indikaci. Např. pro kardiopulmonální
resuscitaci zřeďte obsah stříkačky (300 mg/10 ml) dále 20 ml 5% dextrózy.
Pouze k jednorázovému použití.

Pro infuzi lze použít pouze 5% roztok dextrosy (viz bod 6.2).
Návod k naředění přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Aby se předešlo flebitidě, je třeba během kontinuální infuze zavést centrální žilní katetr.
Injekční roztok amiodaronu se obvykle podává pouze na zahájení terapie, ne déle než jeden týden.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku, jód nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.(jedna injekční stříkačka obsahuje přibližně 112 mg jódu).
- Sinusová bradykardie a sinoatriální blok.
- U pacientů s těžkou poruchou vedení (AV blokáda vysokého stupně, bifascikulární nebo
trifascikulární blokáda) nebo onemocněním sinusových uzlin má být amiodaron používán pouze
na specializovaných jednotkách ve spojení s kardiostimulátorem.
- Pacienti s Brugadovým syndromem.
- Porucha funkce štítní žlázy. U všech pacientů je třeba před léčbou v případě potřeby provést funkční
testy štítné žlázy.
- Těžká respirační selhání, cirkulační kolaps nebo těžká arteriální hypotenze; hypotenze, srdeční
selhání a kardiomyopatie jsou rovněž kontraindikací při použití amiodaronu jako bolusové injekce.
- Kombinace amiodaronu s léky, které mohou způsobit arytmii torsades de pointes (viz bod 4.5).
- Preexistující prodloužení QT intervalu.
- Hypokalémie.
- Anamnéza angioneurotického edému (herediální nebo idiopatický, např. v důsledku předchozí
léčby amiodaronem).
- Současná léčba IMAO inhibitory.
- Vzhledem k přítomnosti benzylalkoholu je intravenózní podání amiodaronu kontraindikováno u
nedonošenců, novorozenců, kojenců a dětí do 3 let.
- Těhotenství jen při výjimečných případech a pokud to nebude nezbytně nutné (viz bod 4.6)
- Kojení (viz bod 4.6).

Žádná z výše uvedených kontraindikací neplatí při použití amiodaronu při kardiopulmonální resuscitaci
komorové fibrilace rezistentní na elektrickou kardioverzi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Viz také bod 4.3.

Intravenźní injekce se obecně nedoporučuje z důvodu hemodynamických rizik (těžká hypotenze,
cirkulační kolaps), proto je pokud možno vhodnější podání intravenózní infuzí.

Intravenózní injekce má být omezena na naléhavé situace, kdy jiné terapeutické alternativy selhaly. Má
být používána pouze na jednotkách intenzivní péče a při průběžném sledování (EKG, krevní tlak).

Dávka je přibližně 5 mg/kg tělesné hmotnosti. S výjimkou kardiopulmonální resuscitace při léčbě
komorové fibrilace rezistentní vůči defibrilaci musí být amiodaron podán minimálně po 3 minutách a
druhá intravenózní injekce nesmí být podána dříve než 15 minut po první injekci, a to ani v případě, že
maximální dávka nebyla podána jednou injekcí (riziko nevratného kolapsu).

Ostatní přípravky se nesmí míchat ve stejné injekční stříkačce. Nepodávejte další přípravky ve stejnou
dobu. Pokud by měla být léčba prodloužena, je třeba to provést intravenózní infuzí (viz bod 4.2).

Srdeční poruchy:
- Může se vyskytnout sinusová bradykardie, která může být závažnější u starších pacientů nebo
u pacientů s poruchou funkce sinusových uzlin.
- Léčba má být přerušena v případě těžké bradykardie nebo srdeční blokády.
- V důsledku proarytmogenních účinků amiodaronu byly hlášeny nové arytmie nebo zhoršení
epizod léčených arytmií, v některých případech s fatálními následky. V těchto případech je třeba
posoudit nutnost ukončení léčby amiodaronem. Je také důležité, i když obtížné, odlišit
nedostatečnou účinnost léku od proarytmického účinku, ať už je či není spojen se zhoršením
srdečního onemocnění. Proarytmické účinky jsou u amiodaronu hlášeny vzácněji než u jiných
antiarytmik a obecně se vyskytují v souvislosti s faktory, které prodlužují QT interval, jako jsou
lékové interakce a/nebo poruchy elektrolytů (viz body 4.5 a 4.8). I přes prodloužení QT
intervalu vykazuje amiodaron nízkou torsadogenní aktivitu.
- Během dlouhodobé léčby (např. po přechodu na perorální terapii) mají být prováděny
kardiologické kontroly v pravidelných intervalech během léčby (např. v intervalech jednoho
měsíce standardním EKG nebo tří měsíců dlouhodobým EKG a v případě potřeby EKG
cvičením). Pokud se jednotlivé parametry zhorší, např. prodlouží-li se QRS čas nebo QT čas o
více než 25 %, nebo prodlouží-li se PQ čas o více než 50 %, prodlouží-li se QT na více než ms nebo dojde-li ke zvýšení počtu nebo závažnosti srdečních arytmií, je třeba léčbu přehodnotit.

Primární dysfunkce štěpu (PGD) po transplantaci srdce:
V retrospektivních studiích bylo použití amiodaronu u příjemce transplantátu před transplantací srdce
spojeno se zvýšeným rizikem PGD.
PGD je život ohrožující komplikace transplantace srdce, která se projevuje jako dysfunkce levého,
pravého nebo biventrikulárního traktu, k níž dochází během prvních 24 hodin po transplantaci a u níž
není zjistitelná sekundární příčina (viz bod 4.8). Závažná PGD může být nevratná.
U pacientů, kteří jsou na čekací listině pro transplantaci srdce, je třeba zvážit co nejrychlejší použití
alternativního antiarytmického léku před transplantací.

Těžká bradykardie a srdeční blokáda (viz bod 4.5):

Při použití léčivých přípravků obsahujících sofosbuvir v kombinaci s amiodaronem byly pozorovány
život ohrožující případy bradykardie a srdeční blokády.

Bradykardie se obvykle objevila během hodin až dní, ale později byly většinou pozorovány až 2 týdny
po zahájení léčby hepatitidy C (HCV).

Amiodaron má být používán pouze u pacientů při použití léčivých přípravků obsahujících sofosbuvir,
pokud jiná alternativní antiarytmická léčba není tolerována nebo je kontraindikována.

Pokud se současnému podávání s amiodaronem nelze vyhnout, doporučuje se, aby pacientům po dobu
prvních 48 hodin monitorovat srdce a poté by měli každý den absolvovat buď ambulantní nebo vlastní
monitorování srdeční frekvence až do nejméně první 2 týdny léčby.

Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu má být prováděno vhodné monitorování srdce u pacientů,
kteří v posledních měsících přerušili léčbu amiodaronem a u kterých je zahájena léčba samotným
sofosbuvirem nebo v kombinaci s dalšími přímými léčivými přípravky.

Všichni pacienti užívající amiodaron v kombinaci se sofosbuvirem mají být upozorněni na příznaky
bradykardie a srdečního bloku a mají být poučeni, aby v případě jejich výskytu okamžitě vyhledali
lékařskou pomoc.

Hypertyreóza a hypotyreóza:
Hypertyreóza se může objevit v průběhu léčby nebo až několik měsíců po ukončení léčby amiodaronem.
Lékař má zvážit následující, obvykle mírné příznaky:
Pokles tělesné hmotnosti, tachykardie, třes, nervozita, zvýšené pocení a intolerance tepla, opětovný
výskyt arytmií nebo anginy pectoris, srdeční selhání.

Klinická diagnóza hypertyreózy je potvrzena průkazem významně sníženého ultracitlivého TSH a
zvýšených hodnot T3 a T4.

Pokud se hypertyreóza prokáže, léčba přípravkem Amiodarone Accord má být přerušena. Zlepšení
nastane během několika měsíců po ukončení léčby a je doprovázeno normalizací funkčních testů štítné
žlázy.

V závažných případech (některé končící úmrtím) je nutné zahájit neodkladnou léčbu léky proti štítné
žláze, betablokátory a/nebo kortikosteroidy.

Štítná žláza:
Vzhledem k riziku rozvoje dysfunkce štítné žlázy (hyper- nebo hypotyreózy) během léčby přípravkem
Amiodarone Accord mají být před zahájením léčby provedeny testy funkce štítné žlázy.

V průběhu léčby a až asi rok po jejím ukončení se mají tato vyšetření pravidelně opakovat a pacienti
mají být vyšetřeni na klinické příznaky hyper- nebo hypotyreózy.

Amiodaron obsahuje jód, a proto může interferovat s absorpcí radiojódu. Test funkce štítné žlázy (bez-
T3, bez T4, usTSH) však zůstává interpretovatelný. Amiodaron inhibuje přeměnu tyroxinu (T4) na
trijodtyronin (T3) a může vést ke zvýšeným hodnotám T4 a sníženým hodnotám T3 u klinicky
nevýznamných (eutyroidních) pacientů. Tato konstelace nálezů sama o sobě by neměla vést k přerušení
léčby.
Následující příznaky mohou naznačovat hypotyreózu:
Zvýšení tělesné hmotnosti, citlivost na chlad, únava, extrémní bradykardie přesahující účinky, které lze
očekávat při léčbě přípravkem Amiodarone Accord.

Klinická diagnóza hypotyreózy je potvrzena průkazem významně zvýšeného ultracitlivého TSH a
sníženého T4. Eutyreóza se obvykle objevuje během 1-3 měsíců po ukončení léčby.

Pokud se prokáže hypotyreóza, má být dávka amiodaronu pokud možno snížena a/nebo má být zahájena
substituce levothyroxinem. V některých případech může být nutné léčbu přípravkem Amiodarone
Accord přerušit.


Poruchy plic:
- Nástup dušnosti nebo neproduktivního kašle může souviset s plicní toxicitou, jako je
intersticiální pneumonitida.
- Proto má být, pokud možno, proveden před zahájením léčby rentgenový snímek hrudníku a test
plicních funkcí. V průběhu dlouhodobé léčby (např. po přechodu na perorální amiodaron) mají
být tato vyšetření opakována v intervalech 3–6 měsíců. U pacientů se závažným plicním
onemocněním mají být plicní funkce vyšetřovány častěji, protože tito pacienti mají horší
prognózu v případě toxicity plic vyvolané amiodaronem.
- Velmi vzácně byly hlášeny případy intersticiální pneumonitidy s intravenózním amiodaronem.
- U pacientů, u kterých se při námaze objeví příznaky plicní toxicity, jako je ojedinělá dušnost
nebo u kterých dojde k celkovému zhoršení zdravotního stavu (únava, úbytek hmotnosti,
horečka), je třeba provést rentgen hrudníku.
- V případě intersticiální pneumonie, léčba amiodaronem má být přehodnocena, protože
intersticiální pneumonitida je obvykle reverzibilní po časném vysazení amiodaronu (klinické
příznaky obvykle vymizí do 3 nebo 4 týdnů, poté následuje pomalé radiologické zlepšení a
plicní funkce v několika měsících, kdy se uvažuje o léčbě kortikosteroidy (viz bod 4.8).
- V případě hypersenzitivní pneumonitidy je třeba léčbu amiodaronem ukončit a zahájit léčbu
kortikosteroidy.
- Byly pozorovány velmi vzácné případy závažných respiračních komplikací, někdy fatálních,
obvykle v období bezprostředně po operaci (syndrom akutní respirační tísně dospělých); může
se jednat o možnou interakci s vysokou koncentrací kyslíku (viz bod 4.5 a bod 4.8).

Poruchy funkce jater (viz bod 4.8):
- Jakmile je léčba amiodaronem zahájena a pravidelně během ní, doporučuje se pečlivé sledování
testů jaterních funkcí (transamináz).
- Během perorálního nebo intravenózního podání se mohou objevit akutní jaterní poruchy (včetně
závažného hepatocelulárního selhání nebo někdy fatálního selhání jater) a chronické jaterní
poruchy (v případě intravenózního podání v prvních 24 hodinách po podání). Z tohoto důvodu
má být dávka amiodaronu snížena nebo léčba přerušena, pokud nárůst transamináz překročí
trojnásobek referenčních hodnot.
- Klinické a biologické příznaky chronických jaterních poruch způsobených perorálním
podáváním amiodaronu mohou být minimální (cholestatická žloutenka, hepatomegalie, zvýšení
transamináz až na pětinásobek referenčních hodnot) a reverzibilní po ukončení léčby, ale
některé fatální případy byly zjištěny.

Poruchy oka (viz bod 4.8):
Během léčby amiodaronem jsou indikována pravidelná oftalmologická vyšetření včetně fundoskopie a
vyšetření štěrbinovou lampou.
Je třeba rychle provést kompletní oftalmologické vyšetření, včetně fundoskopie v případě rozmazaného
vidění nebo sníženého vidění. V případě výskytu optické neuropatie a/nebo optické neuritidy má být
léčba amiodaronem ukončena z důvodu možné progrese do slepoty.

Těžké bulózní reakce:
Život ohrožující nebo dokonce smrtelné kožní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom (SSJ),
toxická epidermální nekrolýza (TEN) (viz bod 4.8). Pokud se objeví příznaky SSJ, TEN (např.
progresivní kožní vyrážka často s puchýři nebo slizničními lézemi) léčba amiodaronem má být okamžitě
ukončena.

Neuromuskulární poruchy (viz bod 4.8):
Amiodaron může způsobovat periferní neuropatie a/nebo myopatie. Ty obvykle odezní několik měsíců
po odstavení, ale v některých případech nemusí být zcela reverzibilní.

Kůže:
Během léčby amiodaronem je třeba se vyvarovat vystavení slunci; to platí i pro aplikace UV záření a
solarií. Pokud to není možné, nekrytá místa kůže, zejména obličej, mají být chráněna krémem proti
slunečnímu záření s vysokým ochranným faktorem. I po vysazení přípravku Amiodarone Accord je po
určitou dobu stále nutná ochrana před sluncem.

Farmakologické interakce (viz bod 4.5):
- Současné užívání amiodaronu s následujícími léky se nedoporučuje: betablokátory, inhibitory
kalciových kanálů, které snižují srdeční frekvenci (verapamil, diltiazem), stimulační laxativa,
která mohou způsobit hypokalémii.
- Amiodaron má být podáván intravenózně pouze na jednotce intenzivní péče a pod kontinuálním
monitorováním (EKG, krevní tlak).

Aby nedošlo k reakcím v místě vpichu, amiodaron i.v. má být podáván, pokud možno centrální žilní
cestou (viz bod 4.8).

Opatrnosti je třeba v případech hypotenze, závažného respiračního selhání, závažného nebo
nekompenzovaného srdečního selhání.

V poslední době byly hlášeny případy hepatotoxicity amiodaronu po i.v. podání, které by mohly být
způsobeny emulgátorem polysorbátem 80 (rozpouštědlo), které jej nese, namísto samotného léku.

•

Pediatrická populace: bezpečnost a účinnost amiodaronu u dětských pacientů nebyla stanovena. Z

tohoto důvodu se použití amiodaronu u těchto pacientů nedoporučuje.

Injekce amiodaronu obsahuje benzylalkohol (20 mg/ml) (viz bod 2). Benzylalkohol může u dětí
mladších 3 let způsobit toxické a anafylaktické reakce.

U novorozenců byly po intravenózním podání roztoků obsahujících tento konzervační prostředek
hlášeny případy fatálního "syndromu dýchání bez dechu". Příznaky zahrnují prominentní nástup
dechového syndromu, hypotenzi, bradykardii a kardiovaskulární kolaps.
Minimální množství benzylalkoholu, při kterém může dojít k toxicitě, není známo.

• Anestezie: před operací je třeba anesteziologa informovat, že pacient je léčen amiodaronem (viz
bod 4.5).

• Monitorování: během léčby je nutné sledovat hladiny draslíku a transaminázy v séru (viz bod 4.4).

• Poruchy elektrolytů: hypokalémie může modifikovat účinky amiodaronu a zvýšit prodloužení QT
intervalu a riziko torsades de pointes. Před zahájením léčby amiodaronem je třeba upravit sérový
deficit draslíku.

Upozornění na pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 200 mg benzylalkoholu v jedné 10ml injekční stříkačce, což odpovídá
20 mg/ml.

Benzylalkohol může způsobit toxické reakce.

Velké objemy benzylalkoholu se musí podávat s opatrností a pouze pokud je to nezbytné, zejména
v případě, že pacient má poruchu funkce ledvin nebo jater, protože existuje riziko kumulace a toxické
reakce (metabolická acidóza).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léky vyvolávající “Torsade de points”.
Kombinovaná léčba s následujícími léky, které zvyšují riziko torsades de pointes je kontraindikována
(viz bod 4.3); například:

- Antiarytmika třídy Ia, např. chinidin, prokainamid, disopyramid
- Antiarytmika třídy III, např. sotalol, bretylium
- Antiarytmika, jako je vinkamin
- Intravenózní injekce erythromycinu, kotrimoxazolu nebo pentamidinu
- Některá antipsychotika, např. chlorpromazin, levomepromazin, thioridazin, flufenazin, sulpirid,
tiaprid, pimozid, haloperidol, amisulprid a sertindole, vzhledem k tomu, že tyto léky mají
arytmogenní účinek a/nebo inhibují aktivitu CYP3A4 a mohou zvyšovat plazmatické hladiny
amiodaronu.
- Lithium a tricyklická antidepresiva, např. doxepin, maprotilin, amitriptylin
- Některá antihistaminika, např. terfenadin, astemizol, mizolastin
- Antimalarika např. chinin, meflochin, chlorochin, halofantrin
- Moxifloxacin
- IMAO inhibitory

Léky, které prodlužují QT interval
Podávání amiodaronu spolu s léky, které prodlužují QT interval, má být založeno na pečlivém
zhodnocení rizik a přínosů pro každého pacienta, protože riziko torsades de pointes může být zvýšeno.
Je třeba monitorovat prodloužení QT intervalu.

Fluorochinolony
U pacientů užívajících amiodaron s fluorochinolony byly vzácně hlášeny případy prodloužení QTc
intervalu s torsade de points nebo bez něj. Je třeba se vyvarovat současného podávání amiodaronu a
fluorochinolonů (současné užívání s moxifloxacinem je kontraindikováno, viz výše).

Léky snižující tepovou frekvenci, způsobující poruchy automatizace nebo vedení
Kombinovaná léčba s následujícími léky se nedoporučuje: mohou se objevit betablokátory a některé
blokátory kalciových kanálů (diltiazem, verapamil); zesílení negativních chronotropních vlastností a
zpomalení vodivých účinků.

Léky způsobující hypokalemii
Stimulační laxativa mohou způsobit hypokalémii, čímž se zvyšuje riziko torsades de pointes; je třeba
použít jiné typy laxativ.

Opatrnosti je třeba při kombinované léčbě s následujícími léky, které mohou také způsobit hypokalémii
a/nebo hypomagnesémii: diuretika samostatně nebo v kombinaci (např. hydrochlorothiazid, furosemid),
systémové kortikosteroidy (glukokortikoidy, mineralní-kortikoidy), tetrakosaktrid, intravenózní
amfotericin B.

V případech hypokalémie je třeba přijmout nápravná opatření a sledovat QT interval. V případě torsades
de pointes antiarytmika nemají být podávána; lze zavést pacing a použít i.v. hořčík.

Celková anestezie (viz bod 4.4 a 4.8)
Opatrnost se doporučuje u pacientů v celkové anestezii nebo při léčbě vysokými dávkami kyslíku.

U pacientů užívajících amiodaron v celkové anestezii byly hlášeny potenciálně závažné komplikace:
bradykardie neodpovídající na atropin, hypotenze, poruchy vedení vzruchu, snížený srdeční výdej.

Bylo pozorováno několik případů syndromu dechové tísně dospělých, nejčastěji v období bezprostředně
po operaci. Může se jednat o možnou interakci s vysokou koncentrací kyslíku. Anesteziolog má být
informován, že pacient užívá amiodaron.

Účinek amiodaron hydrochloridu na jiné léčivé přípravky
Amiodaron a/nebo jeho metabolit, desethylamiodaron inhibuje CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9,
CYP2D6 a P-glykoprotein a může zvyšovat expozici jejich substrátů. Vzhledem k dlouhému poločasu
amiodaronu mohou být interakce pozorovány po dobu několika měsíců po vysazení amiodaronu.

Substráty protokolu Pgp
Amiodaron je inhibitor glykoproteinu P. Očekává se, že současné podávání se substráty P-gp povede ke
zvýšení jejich expozice.

Digoxin
Podání amiodaronu pacientovi, který již užívá digoxin, vyvolá zvýšení plazmatické koncentrace
digoxinu a tím vyvolá příznaky a příznaky spojené s vysokou hladinou digoxinu; mohou se objevit
poruchy automatizace (nadměrná bradykardie) a vedení. Ke sledování příznaků digitalisové toxicity se
doporučuje klinické vyšetření EKG a biologické monitorování a dávkování digoxinu by se mělo snížit
na polovinu. Možný je také synergický účinek na srdeční frekvenci a atrioventrikulární vedení.

Dabigatran
Při současném podávání amiodaronu s dabigatranem je třeba opatrnosti vzhledem k riziku krvácení.
Může být nezbytné upravit dávkování dabigatranu podle jeho etikety.

Substráty CYP2CAmiodaron zvyšuje plazmatické koncentrace substrátů CYP2C9, jako jsou perorální antikoagulancia
(warfarin, fenprokumon) a fenytoin inhibicí cytochromu P450 2C9.

Warfarin a fenprokumon
Kombinace warfarinu a fenprokumon s amiodaronem může zesílit účinek perorálních antikoagulancií,
a proto zvyšuje riziko krvácení. Doporučuje se častější monitorování protrombinového času jak během
léčby amiodaronem, tak i po ní. Dávka perorálních antikoagulancií (warfarinu a fenprokumonu) má být
odpovídajícím způsobem snížena.

Fenytoin
Kombinace fenytoinu s amiodaronem může vést k předávkování fenytoinem, což vede k neurologickým
příznakům. Dávkování fenytoinu má být sníženo, pokud se objeví příznaky předávkování (např. poruchy
zraku, třes, závratě) a lze měřit plazmatické hladiny.

Substráty CYP2D
Flekainid
Vzhledem k tomu, že flekainid je metabolizován především CYP 2D6, inhibicí tohoto izoenzymu může
amiodaron zvyšovat plazmatické hladiny flekainidu; doporučuje se snížit dávku flekainidu o 50 % a
pečlivě sledovat pacienta kvůli nežádoucím účinkům. Za těchto okolností se důrazně doporučuje
sledování plazmatických hladin flekainidu.

Substráty CYP 3AAmiodaron je inhibitor izoenzymu jaterního mikrozomálního cytochromu 3A4 (CYP 3A4). Tato
inhibice může vést k neočekávaně vysokým plazmatickým hladinám jiných léků, které jsou
metabolizovány enzymy CYP3A4.

- Cyklosporin: plazmatické hladiny cyklosporinu se mohou zvýšit až dvojnásobně, je-li užíván v
kombinaci. Snížení dávky cyklosporinu může být nezbytné pro udržení plazmatické koncentrace
v terapeutickém rozmezí.
- Statiny: riziko svalové toxicity (myopatie/rhabdomyolýza) se zvyšuje současným podáváním
amiodaronu se statiny metabolizovanými CYP 3A4, jako je simvastatin atorvastatin a lovastatin.
Při podávání s amiodaronem se doporučuje používat statin, který není metabolizován CYP3A4.
- Ostatní léky metabolizované cytochromem P450 3A4: příklady takových léků jsou lidokain,
sirolimus, takrolimus, sildenafil, fentanyl, midazolam, triazolam, makrolidová antibiotika
(klarithromycin), dihydroergotamin, ergotamin a kolchicin.

Interakce se substráty jiných izoenzymů CYP Studie in vitro ukazují, že amiodaron má také potenciál inhibovat CYP1A2, CYP2C19, CYP2Dprostřednictvím svého hlavního metabolitu. Při současném podávání amiodaronu lze očekávat, že zvýší
plazmatickou koncentraci léků, jejichž metabolismus je závislý na CYP 1A2, CYP 2C19 a CYP 2D6.

Účinek jiných přípravků na amiodaron-hydrochlorid
Inhibitory CYP3A4 a inhibitory CYP2C8 mohou mít potenciál inhibovat metabolismus amiodaronu a
zvyšovat jeho expozici. Během léčby amiodaronem se doporučuje vyhnout se inhibitorům CYP 3A(např. grapefruitový džus a některé léčivé přípravky). Během léčby perorálním amiodaronem je třeba se
vyhnout grapefruitové šťávě.

Další lékové interakce s amiodaronem (viz bod 4.4)
Současné podávání amiodaronu se sofosbuvirem může vést k závažné symptomatické bradykardii.
Mechanismus tohoto bradykardiálního účinku není znám.
Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, doporučuje se monitorovat srdeční činnost (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
K dispozici jsou údaje o omezeném počtu exponovaných těhotenství. Amiodaron a N-
desethylamiodaron procházejí placentární bariérou a dosahují 10-25 % plazmatických koncentrací
matky u kojence. Nejčastější komplikace zahrnují poruchu růstu, předčasný porod a poruchu funkce
štítné žlázy u novorozenců. Hypotyreóza, bradykardie a prodloužené QT intervaly byly pozorovány
přibližně u 10 % novorozenců. V ojedinělých případech byla zjištěna zvýšená funkce štítné žlázy nebo
srdeční šelest. Zdá se, že počet malformací se nezvyšuje. Je však třeba mít na paměti možnost vzniku
srdečních vad. Proto nesmí být amiodaron během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné a
skutečné riziko opětovného výskytu život ohrožujících arytmií by mělo být zváženo proti možnému
riziku pro plod. Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu by ženy v plodném věku musely plánovat
těhotenství nejméně půl roku po ukončení léčby, aby se vyhnuly expozici embrya/plodu v časném
těhotenství.

Amiodaron je kontraindikován během těhotenství, s výjimkou výjimečných okolností (viz bod 4.3).

Kojení
Amiodaron a jeho aktivní metabolit jsou vylučovány do mateřského mléka ve významném množství.
Kojení je během léčby amiodaronem kontraindikováno. Pokud je léčba nutná během laktace nebo pokud
byl amiodaron užíván během těhotenství, je třeba kojení ukončit.

Fertilita
Zvýšené sérové hladiny LH a FSH byly zjištěny u mužů po dlouhodobé léčbě ukazující na testikulární
dysfunkce.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Amiodaron-hydrochlorid může ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba tímto přípravkem
vyžaduje pravidelný lékařský dohled. Tento léčivý přípravek, i když je používán podle pokynů, může
měnit reakční dobu do té míry, že je narušena schopnost aktivně se účastnit silničního provozu,
obsluhovat stroje nebo pracovat bez bezpečné přilnavosti. To platí zejména při zahájení léčby, zvýšení
dávky a změně léčivého přípravku, stejně jako v kombinaci s alkoholem.

4.8 Nežádoucí účinky

Prezentace nežádoucích účinků amiodaronu je častá, zejména srdeční, plicní a jaterní toxicita. Někdy
jsou tyto projevy závislé na dávce a po snížení dávky reverzibilní.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny v sestupném pořadí závažnosti v každém frekvenčním rozsahu.

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována podle následující konvence:

Velmi časté (≥1/10);
Časté (≥1/100 až <1/10);
Méně časté (≥1/1,000 až <1/100);
Vzácné (≥ 1/10,000 až <1/1,000);
Velmi vzácné (<1/10,000);
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy krve a lymfatického systému
• Velmi vzácné
- thrombocytopenie
- hemolytická nebo aplastická anémie
• Není známo:
- neutropenie
- agranulocytóza

Poruchy imunitního systému
• Velmi vzácné: anafylactický šok
• Není známo: angioneurotický edém (Quickeho edém)

Endokrinní poruchy
• Časté: hyper- a hypotyreóza. Byla hlášena závažná hypertyreóza (v jednotlivých případech s
fatálními následky) (viz bod 4.4).
Velmi vzácné: syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH).

Psychiatrické poruchy
• Časté: snížené libido
• Není známo: delirium (včetně zmatenosti), halucinace

Poruchy centrálního nervového systému
• Časté:
- extrapyramidový třes
- noční můry
- poruchy spánku
• Méně časté:
- periferní senzorické neuropatie a/nebo myopatie, obvykle reverzibilní po vysazení léku
(viz bod 4.4)
- závratě
- problémy s koordinací
- parestézie
• Velmi vzácné:
- benigní intrakraniální hypertenze (pseudotumor cerebri)
- cerebrální ataxie
- bolest hlavy

Poruchy oka
• Velmi časté: mikrodepozita na předním povrchu rohovky oka (může se nazývat také rohovka
verticillata), která jsou obvykle omezena na oblast pod zornicí a mohou způsobit poruchy vidění
(rozostřené vidění, barevné kruhy kolem světelných zdrojů). Mikrosklady se skládají z
komplexních lipidových depozit a obvykle ustupují 6-12 měsíců po vysazení léku.
• Velmi vzácné: neuropatie/neuritida optiku, které mohou vést k rozvoji slepoty (viz bod 4.4)

Srdeční poruchy
• Časté: bradykardie, převážně středně závažná
• Méně časté
- Poruchy vedení (blok SA, blok AV)
- začátek nebo zhoršení arytmie, někdy následované srdeční zástavou (viz body 4.4 a 4.5)
• Velmi vzácné:
- Závažná bradykardie, sinusová zástava, vyžadující přerušení podávání amiodaronu,
zvláště u pacientů s dysfunkcí sinusového uzlu a/nebo u starších pacientů
• Není známo: torsade de pointes (viz body 4.4 a 5.1). Byly hlášeny jednotlivé případy komorové
fibrilace/flutteru.

Cévní poruchy
• Časté: pokles krevního tlaku, obvykle středně závažný a přechodný. Případy těžké hypotenze
nebo oběhového selhání se vyskytly po předávkování nebo příliš rychlé aplikaci injekce.
• Vzácné: vaskulitida
• Velmi vzácné: zčervenání.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
• Časté:
- hypersenzitivní pneumonitida, alveolární pneumonitida nebo intersticiální pneumonitida
nebo fibróza, někdy fatální (viz bod 4.4)
- pleurisy, bronchiolitis obliterans organizující pneumonii/BOOP
• Velmi vzácné:
- vážné respirační komplikace (akutní syndrom respirační tísně dospělých), někdy fatální,
obvykle v období bezprostředně po operaci; může se jednat o možnou interakci s vysokou
koncentrací kyslíku (viz body 4.4 a 4.5)
- bronchospasmus a/nebo apnoe u pacientů s vážnou respirační nedostatečností, zvláště u
astmatických pacientů.

Gastrointestinální poruchy
• Velmi časté
- nauzea, zvracení
- poruchy chuti při zahájení léčby (během podávání nasycovací dávky; vymizí po snížení
dávky)
• Časté:
- bolesti břicha, nadýmání
- zácpa
- anorexie
• Není známo: pankreatitida /akutní pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest
• Velmi časté:
- izolovaný vzestup sérových aminotransferáz, který je obvykle středně závažný (1,5x až
3x nad normální rozsah hodnot) objevující se v začátku léčby. Návrat k normě nastává po
snížení dávky nebo dokonce spontánně.
• Časté:
- akutní onemocnění jater s vysokými aminotransferázami a/nebo žloutenkou, včetně
jaterního selhání, které někdy bývá fatální (viz bod 4.4)
• Velmi vzácné: chronické onemocnění jater (v individuálních případech s fatálními následky),
jaterní cirhóza

Poruchy kůže a podkožní tkáně
• Velmi časté: fotosenzibilizace se zvýšenou tendencí ke spálení na slunci, které může vést k
erytému a kožní vyrážce (viz bod 4.4)
• Časté:
- ekzém
- dlouhodobá léčba amiodaronem (po přechodu na perorální léčbu) může vést k
hyperpigmentaci s černofialovou až břidlicově šedou barvou kůže (pseudocyanóza),
zejména v oblastech těla vystavených slunečnímu záření. Přebarvení pomalu vymizí
během 1 až 4 let po vysazení přípravku.
• Velmi vzácné:
- pocení
- erytém při ozařování
- erythema nodosum
- exfoliativní dermatitida
Johnsonův syndrom (SJS), bulózní dermatitida, léková reakce s eosinofilií a systémovými
příznaky (DRESS).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
• Časté: svalová slabost
• Není známo: bolest zad.

Poruchy ledvin a močových cest
• Vzácné: dočasně snížená funkce ledvin

Poruchy reprodukčního systému a prsu
• Velmi vzácné:
- epididymitida
- erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
• Časté: reakce v místě vpichu injekce, jako např. bolest, zarudnutí kůže, otok, nekróza, extravazát,
infiltrace, zánět, zatvrdnutí, tromboflebitida, flebitida, celulitida, infekce, změna pigmentace
• Méně časté: únava

Vyšetření:
• Velmi vzácné: zvýšení sérového kreatininu

Poranění, otravy a procedurální komplikace
• Není známo: primární dysfunkce štěpu po transplantaci srdce (viz bod 4.4)

Další možné nežádoucí účinky:
Vzácně může dojít k hypersenzitivním reakcím způsobeným benzylalkoholem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48,
100 41 Praha webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné informace týkající se předávkování intravenózním amiodaronem.

V případech akutního předávkování nebo příliš rychlého intravenózního podání lze pozorovat
následující: nauzeu, zvracení, zácpu, pocení, bradykardii, poruchy vedení a prodloužený QT interval.
Po výrazném předávkování lze očekávat nástup hypotenze, srdeční blokády a torsades de pointes. Ve
výjimečných případech se může objevit hypertyreóza.

Po výrazném předávkování je nutné provádět dlouhodobé EKG monitorování. Je třeba zvážit přijetí na
jednotku intenzivní péče. Hypotenzi lze léčit infuzními tekutinami nebo vasopressory. Může být
indikováno použití alfa- nebo beta adrenergních látek nebo dočasný pacing. Antiarytmika třídy Ia a III
nemá být podávána, protože jsou spojena s prodloužením QT intervalu a indukcí Torsades de Pointes.
Další léčba by měla být podpůrná a symptomatická. Pacienta je třeba sledovat a pokud se objeví
bradykardie, je možné podat beta-adrenostimulanty nebo glukagon. Mohou se také vyskytnout
spontánně odeznívající záchvaty ventrikulární tachykardie. Byly hlášeny případy selhání krevního
oběhu a jaterního selhání. Bradykardie způsobená amiodaronovou injekcí je rezistentní na atropin.

Vzhledem k farmakokinetice amiodaronu se doporučuje adekvátní a dlouhodobé sledování pacienta,
zejména jeho srdečního stavu. Ani amiodaron, ani jeho metabolity nejsou dialyzovatelné.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kardiaka, antiarytmetikum, III. třída, ATC kód: C01BD
Mechanismus účinku
Amiodaron je diodinovaný benzofuranový derivát a je klasifikován jako antiarytmikum třídy III díky
své schopnosti zvýšit délku trvání srdečního akčního potenciálu jak u atriálních, tak i ventrikulárních
myocytů prostřednictvím bloku srdečních K+ kanálů (hlavně rychlé složky zpožděného usměrňovače
K+ proudu, IKr). Prodlužuje tedy refrakterní období akčního potenciálu, což vede k depresi ektopií a
opakovaným arytmiím a k prodloužení QTc intervalu na EKG. Kromě toho amiodaron také blokuje
srdeční Na+ proudy (efekt třídy I) a Ca2+ proudy (efekt třídy IV). Ta může vést ke zpomalení vedení v
sinoatriálních a atrioventrikulárních uzlinách.

Zdá se, že při dlouhodobém podávání amiodaron také inhibuje obchodování s iontovými kanály z
endoplazmatického retikula do plazmatické membrány srdečních myocytů a tyto účinky mohou
přispívat k srdečnímu elektrofyziologickému působení amiodaronu při chronickém podávání.

Farmakodynamické účinky
Amiodaron je nekompetitivní antagonista ß- i α-adrenoceptorů, a proto má hemodynamické účinky:
dilataci koronárních tepen a periferní vazodilataci vedoucí ke snížení systémového krevního tlaku.
Negativní inotropní, negativní chronotropní a negativní dromotropické účinky jsou zřejmě vyvolány ß-
adrenergními antagonistickými účinky vyvolanými amiodaronem.

Některé účinky amiodaronu jsou srovnatelné s hypotyreózou, což může být způsobeno inhibicí syntézy
hormonů štítné žlázy. Amiodaron je silný inhibitor jodothyronin-5 ́-monodeiodinázové aktivity (hlavní
enzym konvertující T4-T3). U potkanů bylo pozorováno zvýšení sérového hormonu stimulujícího
štítnou žlázu (TSH), tyroxinu (T4) a reverzního triiodothyroninu (rT3) a snížení sérového
trijodothyroninu (T3) v důsledku inhibice deiodinace T4 na T3. Tyto antityreoidní účinky amiodaronu
mohou přispívat k jeho elektrofyziologickým účinkům na srdce.

Hlavní metabolit N-desethylamiodaron má podobné účinky na elektrofyziologii srdce jako mateřská
sloučenina.

Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost i.v. amiodaronu u pacientů se srdeční zástavou mimo nemocnici v důsledku
šokově rezistentní fibrilace komor byla hodnocena ve dvou dvojitě zaslepených studiích: ve studii
ARREST, která srovnávala amiodaron s placebem, a ve studii ALIVE, která srovnávala amiodaron s
lidokainem. Primárním cílovým parametrem obou studií byl počet pacientů, kteří přežili do přijetí do
nemocnice.

Ve studii ARREST bylo 504 pacientům se zástavou srdce mimo nemocnici v důsledku fibrilace komor
nebo pulsní komorovou tachykardií refrakterní na 3 nebo více šoků defibrilátorem a epinefrinem –
podáno buď 300 mg amiodaronu naředěného ve 20 ml 5% glukózy jako rychlá injekce do periferní žíly
(246 pacientů) nebo placebo (258 pacientů). Ze 197 pacientů (39 %), kteří přežili cestu do nemocnice,
amiodaron významně zvýšil šance na resuscitaci a hospitalizaci: 44 % ve skupině léčené amiodaronem
oproti 34 % ve skupině léčené placebem (p = 0,03). Po úpravě u dalších nezávislých prediktorů byl
upravený poměr přežití k hospitalizaci 1,6 (95 % interval spolehlivosti, 1,1 až 2,4; p = 0,02) ve skupině
léčené amiodaronem ve srovnání se skupinou léčenou placebem. Incidence hypotenze (59 % versus %, p = 0,04) a bradykardie (41 % versus 25 %, p = 0,004) byla častější u pacientů užívajících amiodaron
než u pacientů užívajících placebo.

Ve studii ALIVE bylo 347 pacientů – s fibrilací komor odolnou vůči třem defibrilačním šokům, s
intravenózním epinefrinem a dalším defibrilačním šokem nebo s opětovným výskytem fibrilace komor
po původně úspěšné defibrilaci, randomizováno k rychlému podání periferním žilním podáním
amiodaronu (5 mg/kg odhadované tělesné hmotnosti naředěné v 30 ml 5% glukózy) a lidokainu
odpovídajícího placebu nebo lidokainu (1,5 mg/kg v koncentraci 10 mg/ml) a amiodaron-odpovídající
placebo obsahující stejné ředidlo (polysorbát 80). Amiodaron významně zvýšil šance na resuscitaci a
přijetí do nemocnice: z 347 zařazených pacientů přežilo do hospitalizace 22,8 % ve skupině s
amiodaronem (41 pacientů ze 180) oproti 12 % ve skupině s lidokainem (20 pacientů ze 167), p = 0,009.
Po úpravě s ohledem na další faktory, které mohou ovlivnit pravděpodobnost přežití, byl upravený
poměr šancí na přežití k hospitalizaci 2,49 (95 % interval spolehlivosti 1,28 až 4,85; p = 0,007). Nebyly
žádné rozdíly mezi skupinou amiodaronu a lidokainu v poměru pacientů, kteří potřebovali léčbu
bradykardie atropinem nebo vasopresorickou léčbu dopaminem, nebo v poměru pacientů, kteří dostávali
otevřenou léčbu lidokainem. Podíl pacientů, u kterých došlo k asystolaci Po podání úvodního
studovaného léku došlo po defibrilačním šoku k významně vyššímu výskytu ve skupině s lidokainem
(28,9 %) než ve skupině s amiodaronem (18,4 %), p = 0,04.

Pediatrická populace

Nebyly provedeny žádné kontrolované pediatrické studie.

V publikovaných studiích byla bezpečnost amiodaronu hodnocena u 1118 dětských pacientů s různými
arytmiemi. V pediatrických klinických studiích byly použity následující dávky:

Perorálně
- Úvodní dávka: 10 až 20 mg/kg/den po dobu 7 až 10 dní (nebo 500 mg/m2/den, pokud je vyjádřeno
na čtverečný metr)
- Udržovací dávka: má být použita minimální účinná dávka; podle individuální odpovědi se může
pohybovat mezi 5 až 10 mg/kg/den (nebo 250 mg/m2/den, pokud je vyjádřeno na metr čtverečný)

Intravenózní podání
- Úvodní dávka: 5 mg/kg tělesné hmotnosti po dobu 20 minut až 2 hodin
- Udržovací dávka: 10 až 15 mg/kg/den od několika hodin po několik dní

V případě potřeby může být perorální léčba zahájena souběžně obvyklou nasycovací dávkou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika amiodaronu je neobvyklá a složitá a nebyla zcela objasněna.

Intravenózní podání

Absorpce
Po injekci je maximálního účinku dosaženo po 15 minutách.

Distribuce
Po této době dochází k distribuci do tkáně a k rychlému poklesu plazmatické hladiny během 4 hodin.

K dosažení saturace tkáně je třeba v léčbě pokračovat intravenózně nebo perorálně. Během nasycení se
amiodaron hromadí zejména v tukové tkáni a ustáleného stavu je dosaženo během jednoho až několika
měsíců.

Vzhledem k těmto vlastnostem by měla být podávána doporučená dávka k nasycení, aby se dosáhlo
rychlého nasycení tkáně, což je předpokladem terapeutické účinnosti. Amiodaron se silně váže na
proteiny (> 95 %).

Studie u zdravých dobrovolníků i pacientů po intravenózním podání amiodaronu uvedla, že vypočtené
distribuční objemy za použití dvoukompartmentového otevřeného modelu jsou u obou skupin podobné.
Eliminace amiodaronu po intravenózní injekci byla zřejmě biexponenciální s distribuční fází trvající asi
hodiny. Velmi vysoký distribuční objem v kombinaci s relativně nízkým zdánlivým objemem pro
centrální kompartment naznačuje rozsáhlou distribuci do tkání.

Průměrné hodnoty distribuce amiodaronu po jednorázové dávce amiodaronu i.v. (5 mg/kg za 15 minut)
jsou následující: objem centrální distribuce 0,2 l/kg a ve stacionární fázi: 40-84 l/kg. Pro jeho aktivní
metabolit distribuční objem ve stacionární fázi: 68-168 l/kg.)

Biotransformace
Amiodaron je metabolizován primárně prostřednictvím CYP 3A4 a také prostřednictvím CYP P2C8.
Amiodaron a jeho metabolit desetylamiodaron vykazují in vitro potenciál inhibovat CYP 1A1, CYP
1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2A6, CYP 2B6 a 2C8. Amiodaron a
desetylamiodaron mají také potenciál inhibovat některé transportéry, jako je Gp-P a transportér
organických kationtů (OCT2). (Jedna studie ukazuje 1,1% zvýšení koncentrace kreatininu substrátu
OCT2). Údaje in vivo popisují interakce se substráty CYP 3A4, CYP2C9, CYP 2D6 a Gp-P.

Hlavním aktivním metabolitem amiodaronu v lidském organismu je desethylamiodaron (DEA).
Předpokládá se, že enzym zodpovědný za desetylaci je cytochrom P450 3A4.

Eliminace
Amiodaron-hydrochlorid má dlouhý poločas rozpadu, který se interindividuálně pohybuje mezi 20 a
100 dny.

Hlavní cestou eliminace jsou játra a žluč. 10 % látky se vyloučí ledvinami.

Vzhledem k nízké renální eliminaci lze pacientům s renální insuficiencí podávat obvyklé dávky.

Po ukončení léčby se amiodaron vylučuje po dobu několika měsíců.

Průměrné hodnoty eliminace amiodaronu po jednorázové dávce amiodaronu v i.v. (5 mg/kg za 15 minut)
jsou následující: clearance: 90-158 ml/h/kg a t½: 20-47 dní. Pro jeho aktivní metabolit clearance: 290 ml/h/kg a t½ =t½ amiodaronu.

Studie na zdravých dobrovolnících i pacientech po intravenózním podání amiodaronu uvedla, že
vypočtená celková clearance krve za použití otevřeného dvoukompartmentového modelu byla u obou
skupin podobná. Eliminace amiodaronu po intravenózní injekci se jevila jako biexponenciální. Bolusová
i.v. injekce 400 mg způsobila terminální T½ přibližně 11 hodin.

Věk, pohlaví, změny funkce ledvin nebo jater nemají výrazný vliv na dispozici amiodaronu nebo jeho
aktivního metabolitu.

Pediatrická populace

Nebyly provedeny žádné kontrolované pediatrické studie. V omezených publikovaných údajích
dostupných u pediatrických pacientů nebyly zaznamenány žádné rozdíly oproti dospělým.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání vedl amiodaron k plicnímu poškození (fibróza,
fosfolipidóza; u křečků, potkanů a psů). Zdá se, že plicní toxicita je důsledkem tvorby radikálů a
narušení buněčné výroby energie. Kromě toho amiodaron způsobil poškození jater u potkanů, psů, prasat
a paviánů. Amiodaron měl nepřímé účinky na sérové lipidy se změnami plazmatických koncentrací
hormonů štítné žlázy.

Pokud jde o aspekty genotoxicity, byl proveden Amesův test in vitro a mikronukleární test kostní dřeně
myší in vivo. Obě studie přinesly negativní výsledky.

Amiodaron-hydrochlorid je vysoce fototoxická látka. Je prokázáno, že za přítomnosti amiodaron-
hydrochloridu vznikají při UV ozařování cytotoxické volné radikály. To nemůže vést pouze k akutním
fototoxickým reakcím, ale také k poškození DNA (fotomutagenita) a následným fotokarcinogenním
účinkům. Doposud nebyly tyto potenciálně závažné nežádoucí účinky amiodaronu hydrochloridu
zkoumány experimentálně. Proto není fotomutagenní a fotokarcinogenní potenciál amiodaronu znám.

Ve dvouleté studii karcinogenity u potkanů způsobil amiodaron při klinicky relevantních expozicích
zvýšení folikulárních nádorů štítné žlázy (adenomů a/nebo karcinomů) u obou pohlaví. Vzhledem k
tomu, že mutagenní nálezy byly negativní, je pro tento typ indukce nádoru navržen spíše epigenní než
genotoxický mechanismus. U myší nebyl pozorován karcinom, ale na dávce závislá hyperplazie folikulů
štítné žlázy. Tyto účinky na štítnou žlázu u potkanů a myší jsou s největší pravděpodobností způsobeny
účinky amiodaronu na syntézu a/nebo uvolňování hormonů štítné žlázy. Význam těchto zjištění pro
člověka je nízký.

Ve studiích reprodukční toxicity u potkanů prokázal amiodaron možné nežádoucí účinky na fertilitu a
postnatální vývoj. Amiodaron byl v klinicky relevantních dávkách embryotoxický, nikoli však
teratogenní u potkanů a králíků.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Benzylalkohol
Polysorbát Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Amiodaron není kompatibilní se solným roztokem.

Použití aplikačních zařízení nebo přístrojů obsahujících změkčovadla, jako je DEHP (di-ethylhexyftalát) za přítomnosti amiodaronu, může vést k vyplavování DEHP. Pro tominimalizaci
expozice pacienta DEHP by měla být konečná naředěná dávka amiodaronu pro infuzi podávána
přednostně v setech neobsahujících DEHP.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Po naředění byla prokázána chemická a fyzikální stabilita před použitím po dobu 3 hodin, 48 hodin a minut při koncentraci 1,2 mg/ml, 2,4 mg/ml a 15 mg/ml při teplotě 20-25 °C. Z mikrobiologického
hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání
přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte injekční stříkačku v původním obalu, aby byl přípravek
chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

10ml injekční stříkačka ze skla třídy I s brombutylovou pístovou zátkou a polypropylenovou pístovou
tyčinkou.

Skleněná injekční stříkačka má stupnici od 1 ml do 10 ml.

Velikost balení: 1 injekční stříkačka



6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Před použitím sterilní koncentrát vizuálně zkontrolujte, zda je čirý, neobsahuje pevné částice a zda je
obal neporušený. Roztok má být použit pouze v případě, že je čirý, bezbarvý až světle žlutý a obal je
nepoškozený a neporušený.

Návod k zacházení a podávání



• Odšroubujte skleněné víčko stříkačky otočením proti směru hodinových ručiček (jak je
znázorněno na obrázku -1)
•
• Jehlu k injekční stříkačce připevněte jemným připojením náboje jehly k adaptéru luer lock a otočte
o čtvrt otáčky ve směru hodinových ručiček, dokud neucítíte, že se uzamkla (jak je znázorněno
na obrázku -2).
• Opatrně sejměte kryt jehly tahem přímo dolů.
Dále nařeďte ( viz bod 4.2) 5% dextrózou dle instrukcí pro intravenózní injekce.

Před podáním intravenózní infuze musí být přípravek Amiodarone Accord 30 mg/ml koncentrát pro
injekční/infuzní roztok v injekční stříkačce naředěn podle návodu 5% dextrosou. Jedna injekční
stříkačka přípravku Amiodarone Accord 30 mg/ml koncentrát pro injekční/infuzní roztok naředěný dle
doporučení v 500 ml 5% dextrosy má za následek koncentraci 0,6 mg/ml amiodaron-hydrochloridu. Z
důvodu stability roztoku nepoužívejte koncentrace nižší než 0,6 mg/ml a nepřidávejte do infuzního
roztoku další léčivé přípravky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pouze k jednorázovému použití.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. Z.o.o.
ul. Taśmowa 02-677 Varšava
Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

13/037/19-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. 12.
10. DATUM REVIZE TEXTU

23. 2. Jehla
Obrázek - 2 Obrázek - Injekční stříkačka
Ochrana jehly
Usazení jehly
Píst stříkačky Objem stříkačky Kryt stříkačky