Ivemend

Fosaprepitant, proléčivo aprepitantu, se při intravenózním podání rychle přeměňuje na aprepitant.
Plazmatické koncentrace fosaprepitantu jsou do 30 minut po dokončení infuze pod
kvantifikovatelnými hladinami.
Aprepitant po podání fosaprepitantu
Po jedné intravenózní 150mg dávce fosaprepitantu podané ve formě 20minutové infuze zdravým
dospělým dobrovolníkům byla střední hodnota AUC0-∞ aprepitantu 35,0 μghod/ml a střední hodnota
maximální koncentrace aprepitantu byla 4,01 μg/ml.
Distribuce v organismu
Aprepitant se ve vysoké míře váže na proteiny, v průměru z 97 %. Střední geometrický zdánlivý
distribuční objem za ustáleného stavu intravenózní dávky fosaprepitantu přibližně 82 litrů.
Biotransformace
Fosaprepitant byl při in vitro inkubacích s lidskými jaterními preparáty rychle přeměněn na
fosaprepitant. Navíc fosaprepitant podstoupil rychlou a téměř úplnou konverzi na aprepitant
u preparátů S9 z jiných lidských tkání včetně ledvin, plic a ilea. Zdá se tedy, že ke konverzi
fosaprepitantu na aprepitant může vedle jater docházet v rozmanitých tkáních. U člověka byl
intravenózně podaný fosaprepitant rychle přeměněn na aprepitant do 30 minut po ukončení infuze.
Aprepitant prochází rozsáhlou biotransformací. Po jednorázovém intravenózním podání 100 mg
[14C]-fosaprepitantu, což je proléčivo aprepitantu, zdravým mladým dospělým jedincům činil po dobu
72 hodin po aplikaci podíl aprepitantu pouze 19 % z celkové radioaktivity v plazmě, což ukazuje na
značnou přítomnost metabolitů v plazmě. V lidské plazmě bylo zjištěno dvanáct metabolitů
aprepitantu. Metabolismus aprepitantu probíhá ve velké míře cestou oxidace v morfolinovém kruhu
a jeho postranních řetězcích a výsledné metabolity jsou pouze slabě aktivní. In vitro studie s lidskými
jaterními mikrosomy ukázaly, že aprepitant se metabolizuje primárně cestou CYP3A4, případně
s malým podílem CYP1A2 a CYP2CVšechny metabolity zjištěné v moči, stolici a plazmě po intravenózním podání 100 mg
[14C]-fosaprepitantu byly rovněž zjištěny po podání perorální dávky [14C]-aprepitantu. Po konverzi
245,3 mg dimegluminové soli fosaprepitantu uvolní 23,9 mg kyseliny fosforečné a 95,3 mg megluminu.
Eliminace z organismu
Aprepitant se nevylučuje močí v nezměněné podobě. Metabolity se vylučují močí a žlučí do stolice.
Po jednorázovém intravenózním podání dávky 100 mg [14C]-fosaprepitantu zdravým jedincům bylo
57 % radioaktivity zjištěno v moči a 45 % ve stolici.
Farmakokinetika aprepitantu je napříč rozpětím klinických dávek nelineární. Terminální biologický
poločas aprepitantu po podání 150mg intravenózní dávky fosaprepitantu je přibližně 11 hodin. Střední
geometrická plasmatická clearance aprepitantu po 150mg intravenózní dávce fosaprepitantu je
přibližně 73 ml/min.
Farmakokinetika u zvláštních populací
Porucha jaterních funkcí: Fosaprepitant je metabolizován v různých extrahepatálních tkáních; proto
se neočekává, že by porucha jaterních funkcí měnila konverzi fosaprepitantu na aprepitant. Mírná
porucha funkce jater neovlivňuje. U pacientů s mírnou poruchou jaterních funkcí není třeba dávkování nijak upravovat.
Z dostupných dat nelze činit žádné závěry ohledně vlivu středně těžké poruchy jaterních funkcí
farmakokinetické údaje od pacientů s těžkou poruchou jaterních funkcí Porucha funkce ledvin: Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin < 30 ml/mins potřebou hemodialýzy byla podána jednorázová 240mg dávka perorálního aprepitantu.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu i vázaného na proteinyo 32 %. U pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu
snížila o 42 % a hodnota Cmax se snížila o 32 %. Vzhledem k mírnému poklesu vazby aprepitantu
na proteiny u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla hodnota AUC farmakologicky aktivní části
nenavázaného aprepitantu u pacientů s renální nedostatečností ve srovnání se zdravými jedinci
významně ovlivněna. Hemodialýza prováděná 4 nebo 48 hodin po podání dávky neměla na
farmakokinetiku aprepitantu významný účinek; v dialyzátu bylo zjištěno méně než 0,2 % dávky.
U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu není úprava
dávky nutná.
Pediatrická populace: Jako součást třídenního režimu i.v/i.v./i.v. je v tabulce 9 uveden simulovaný
medián AUC0-24hod aprepitantu s mediánem maximálních plasmatických koncentrací medián koncentrací na konci 1., 2. a 3. dne u pediatrických pacientů Tabulka 9: Farmakokinetické parametry aprepitantu při třídenním intravenózním režimu
fosaprepitantu u pediatrických pacientů
Populace Třídenní
i.v/i.v./i.v. dávka
AUC 0-24 hod.
)
Cmax
CCC12 - 17 let 115 mg, 80 mg,
80 mg
21 172 2 475 454 424 6 - < 12 let
mg/kg, 2 mg/kg,
mg/kg
25 901 2 719 518 438 2 - < 6 let 20 568 2 335 336248 6 měsíců –
< 2 roky
16 979 1 916 256 179 V jednodenním uspořádání intravenózního podávání fosaprepitantu je v tabulce 10 uveden
simulovaný medián AUC0-24hod aprepitantu s mediánem maximálních plasmatických koncentrací 1. dne a medián koncentrací 1., 2. a 3. den u pediatrických pacientů a pozorovaná střední hodnota AUC0-24hod s mediánem maximálních plasmatických koncentrací 1. den a střední hodnota koncentrací na konci 1, 2. a 3. dne u pediatrických pacientů 17 letTabulka 10: Farmakokinetické parametry aprepitantu při jednodenním intravenózním režimu
fosaprepitantu u pediatrických pacientů
Populace Jednodenní
i.v. dávka
AUC 0-24 hod.
Cmax
CCC12 - 17 let 150 mg 30 400 3 500 735 NR* NR*
- < 12 let
mg/kg

35 766 3 637 746 227 69,2 - < 6 let 28 655 3 150494 108 23,6 měsíců –
< 2 roky
mg/kg 30 484 3 191 522 112 24,*NR = Nebylo hlášeno
Populační farmakokinetická analýza aprepitantu u pediatrických pacientů naznačuje, že pohlaví a rasa nemají na farmakokinetiku aprepitantu žádný klinicky významný vliv.
Vztah mezi koncentrací a účinkem
Zobrazovací studie využívající pozitronovou emisní tomografii značení receptorů NK1 u zdravých mladých mužů, kterým byla podávána jednorázová intravenózní
dávka 150 mg fosaprepitantu z > 100 % při Tmax za 24 hodin, > 97 % za 48 hodin a mezi 41 % a 75 % za 120 hodin po podání
dávky. V této studii dobře koreluje obsazení mozkových NK1 receptorů s koncentrací aprepitantu
v krevní plazmě.