Orladeyo

Absorpce

Po perorálním podávání berotralstatu v dávce 150 mg jednou denně činí Cmax 158 ng/ml 110 až 234 ng/mlangioedémem je podobná jako u zdravých osob.

Expozice berotralstatu dosaženo do 6. až 12. dne.

Účinek jídla
Nebyly pozorovány žádné rozdíly v Cmax a AUC berotralstatu po podání s jídlem s vysokým obsahem
tuků. Medián tmax se nicméně zpozdil o 3 hodiny, a sice ze 2 hodin rozmezí: 1 až 8 hodingastrointestinální účinky.

Distribuce

Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 99%. Po podání jednorázové dávky 300 mg radioaktivně
značeného berotralstatu byl poměr koncentrace v krvi ku koncentraci v plazmě přibližně 0,92.
V ustáleném stavu činil u berotralstatu v dávce 150 mg jednou denně geometrický průměr koeficient v %
Biotransformace

Berotralstat je metabolizován CYP2D6 a CYP3A4 s nízkým obratem in vitro. Po podání jednorázové
perorální dávky 300 mg radioaktivně značeného berotralstatu představoval berotralstat 34 % celkové
plazmatické radioaktivity, přičemž se jednalo o 8 metabolitů, z nichž každý představoval od 1,8 do
7,8 % celkové radioaktivity. Je známa struktura 5 z těchto 8 metabolitů. Není známo, zda jsou nějaké
metabolity farmakologicky aktivní.

Berotralstat v dávce 150 mg jednou denně je středně silný inhibitor CYP2D6 a CYP3A4 a slabý
inhibitor CYP2C9. Berotralstat není inhibitorem CYP2C19.
Berotralstat je při dvojnásobku doporučené dávky slabým inhibitorem P-gp a není inhibitorem BCRP.

Eliminace

Po jednorázové dávce 150 mg byl medián poločasu berotralstatu přibližně 93 hodin 152 hodin
Po jednorázové perorální dávce 300 mg radioaktivně značeného berotralstatu bylo přibližně 9 %
vyloučeno močí Z dalších analýz vyplynulo, že přibližně 50 % frakce získané ze stolice představoval berotralstat
v nezměněné podobě.

Zvláštní populace

Z populačních farmakokinetických analýz vyplynulo, že věk, pohlaví a rasa nemají na
farmakokinetiku berotralstatu významný vliv. Tělesná hmotnost byla identifikována jako kovariát
popisující variabilitu clearance a distribučního objemu, což vede k vyšší expozici u pacientů s nižší tělesnou hmotností. Tento rozdíl se však nepovažoval za klinicky významný
a u žádné z uvedených demografických charakteristik se nedoporučují žádné úpravy dávky.

Pediatrická populace
Na základě populačních farmakokinetických analýz, které zahrnovaly pediatrické pacienty ve věku od
12 do 18 let o tělesné hmotnosti nejméně 40 kg, byla expozice v ustáleném stavu po perorálním
podávání berotralstatu v dávce 150 mg jednou denně mírně vyšší u dospělých, přičemž odhadovaný geometrický průměr 515 pacientů ve věku od 12 do 18 let s tělesnou hmotností od 40 kg se nedoporučují žádné úpravy dávky.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin farmakokinetika jednorázové 200mg perorální dávky berotralstatu. V porovnání se souběžnou
kohortou s normální funkcí ledvin u AUC nebyl pozorován žádný rozdíl. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin
není úprava dávky nutná. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin mohou být vystaveni riziku
prodloužení QT intervalu. Podávání berotralstatu těmto pacientům se nedoporučuje.

U pacientů se selháním ledvin vyžadujících hemodialýzu nebyla farmakokinetika berotralstatu
hodnocena. Vzhledem k tomu, že se berotralstat ve vysoké míře váže na plazmatické proteiny, je
nepravděpodobné, že by se odstranil hemodialýzou.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou dysfunkcí jater byla hodnocena farmakokinetika jednorázové perorální dávky 150 mg berotralstatu. V porovnání
s pacienty s normální funkcí jater se farmakokinetika berotralstatu nezměnila u pacientů s lehkou
poruchou funkce jater. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater byla Cmax zvýšena o 77 %
a AUC0-inf o 78 %. U subjektů s těžkou poruchou funkce jater byla Cmax zvýšena o 27 %, zatímco
AUC0-inf se snížila o 6 %. Odhadované zvýšení průměrné hodnoty QTcF u pacientů se středně těžkou
až těžkou jaterní dysfunkcí činilo až 8,8 ms středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater podávat.

Starší pacienti
U pacientů starších 75 let nebyl berotralstat hodnocen, nepředpokládá se však, že by věk měl vliv na
expozici berotralstatu.