Vidaculem

Souhrn bezpečnostního profilu
Dospělá populace s MDS, CMML a AML (20-30 % blastů v kostní dřeni)
Nežádoucí účinky považované za možné nebo pravděpodobně související s podáváním azacitidinu se
objevily u 97% pacientů.

Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky v pivotní studii (AZA PH GL 2003 CL 001), které
byly rovněž hlášeny v podpůrných studiích (CALGB 9221 a CALGB 8921), zahrnují febrilní neutropenii
(8 %) a anémii (2,3 %). Další závažné nežádoucí účinky z těchto 3 studií zahrnují infekce, jako je
neutropenická sepse (0,8 %) a pneumonie (2,5 %) (některé s fatálními následky), trombocytopenii (3,5 %),
hypersenzitivní reakce (0,25 %) a případy krvácení (např. cerebrální krvácení [0,5 %], gastrointestinální
krvácení [0,8 %] a intrakraniální krvácení [0,5 %]).

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly hematologické reakce
(71,4 %) zahrnující trombocytopenii, neutropenii a leukopenii (obvykle stupně 3-4), gastrointestinální
příhody (60,6 %) zahrnující nauzeu, zvracení (obvykle stupně 1-2) nebo reakce v místě aplikace injekce
(77,1 %, obvykle stupně 1-2).

Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni
Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky (≥ 10 %) ve studii AZA-AML-001 v léčebném
ramenu s azacitidinem zahrnují febrilní neutropenii (25,0 %), pneumonii (20,3 %) a pyrexii (10,6 %).
Další, méně často hlášené závažné nežádoucí účinky v léčebném ramenu s azacitidinem zahrnují sepsi
(5,1 %), anémii (4,2 %), neutropenickou sepsi (3,0 %), infekci močových cest (3,0 %), trombocytopenii
(2,5 %), neutropenii (2,1 %), celulitidu (2,1 %), závrať (2,1 %) a dyspnoe (2,1 %).

Nejčastěji hlášené (≥ 30%) nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly gastrointestinální
nežádoucí účinky zahrnující zácpu (41,9 %), nauzeu (39,8 %) a průjem (36,9 %; obvykle stupně 1-2),
celkové poruchy a reakce v místě aplikace zahrnující pyrexii (37,7 %; obvykle stupně 1-2) a
hematologické nežádoucí účinky zahrnující febrilní neutropenii (32,2 %) a neutropenii (30,1 %; obvykle
stupně 3-4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Tabulka 1 níže obsahuje nežádoucí účinky související s léčbou azacitidinem zaznamenané v hlavních
klinických studiích s MDS a AML a během sledování po uvedení přípravku na trh.

Četnosti jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně
časté (≥ 1/1 000 až < 1 /100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z
dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti. Nežádoucí účinky jsou v níže uvedené tabulce zařazeny podle nejvyšší frekvence, ve které
byly pozorovány v kterékoli z hlavních klinických studií.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s MDS nebo AML léčených azacitidinem (v
klinických studiích a po uvedení přípravku na trh)

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Infekce a infestace pneumonie*
(zahrnující
bakteriální, virovou
a mykotickou),
nasofaryngitida
sepse* (zahrnující
bakteriální, virovou
a mykotickou),
neutropenická
sepse*, infekce
respiračního traktu
(zahrnuje infekci
horních cest
dýchacích a
bronchitidu), infekce
močových cest,
celulitida
(flegmóna),
divertikulitida, orální
mykotická infekce,
sinusitida,
faryngitida, rinitida,
herpes simplex,
kožní infekce
nekrotizující
fasciitida*
Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
(zahrnující
cysty a polypy)
diferenciační
syndrom*,a
Poruchy krve a
lymfatického
systému
febrilní
neutropenie*,
neutropenie,
leukopenie,
trombocytopenie,
anémie
pancytopenie*,
selhání kostní dřeně

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivní
reakce

Poruchy
metabolismu a
výživy
anorexie, snížená
chuť k jídlu,
hypokalemie
dehydratace syndrom
nádorovéh
o rozpadu

Psychiatrické
poruchy
insomnie stav zmatenosti,
úzkost

Poruchy
nervového
systému
závrať, bolest hlavy intrakraniální
krvácení*, synkopa,
somnolence, letargie

Poruchy oka krvácení do oka,
krvácení do spojivky

Srdeční poruchy perikardiální výpotek perikarditida
Cévní poruchy hypotenze*,
hypertenze,
ortostatická
hypotenze, hematom

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dyspnoe, epistaxe pleurální efuze,
námahová
dyspnoe,
faryngolaryngeáln
í bolest
intersticiál
ní plicní
onemocně
ní

Gastrointestinál
ní poruchy
průjem, zvracení,
zácpa, nauzea, bolest
břicha
(zahrnuje
epigastrium a
abdominální
diskomfort)
gastrointestinální
krvácení* (včetně
krvácení z dutiny
ústní),
hemoroidální
krvácení,
stomatitida,
krvácení dásní,
dyspepsie

Poruchy jater a
žlučových cest
selhání jater*,
progresivní
hepatální
kóma

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
petechie, pruritus
(včetně
generalizovaného),
vyrážka,
ekchymóza
purpura,
alopecie,
kopřivka,
erytém,
makulózní
vyrážka
akutní
febrilní
neutrofilní
dermatóza,
pyoderma
gangrenosu
m

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
artralgie,
muskuloskeletální
bolest (zahrnuje
bolest zad, kostí a
bolest v končetině)
svalové
spasmy,
myalgie

Poruchy ledvin
a močových cest
selhání ledvin*,
hematurie,
zvýšená hladina
sérového
kreatininu
renální
tubulární
acidóza

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
pyrexie*, únava,
astenie, bolest na
hrudi, erytém v
místě aplikace
injekce, bolest v
místě aplikace
injekce, reakce v
místě aplikace
podlitina, hematom,
indurace, vyrážka,
pruritus, zánět, změny
barvy kůže, uzlíky a
krvácení (v místě
aplikace),
malátnost, zimnice,
krvácení v místě
nekróz
a v
místě
aplikac
e

injekce
(nespecifikovaná)
katetru
Vyšetření pokles tělesné
hmotnosti

* = vzácně byly hlášeny fatální případy
a = viz bod 4.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hematologické nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášené (≥ 10 %) hematologické nežádoucí účinky související s léčbou azacitidinem zahrnují
anémii, trombocytopenii, neutropenii, febrilní neutropenii a leukopenii, obvykle stupně 3 nebo 4. Větší
riziko vzniku těchto nežádoucích účinků je během prvních 2 cyklů, potom se u pacientů s úpravou
hematologické funkce objevují s menší četností. Většina hematologických nežádoucích účinků byla
kontrolována rutinním sledováním kompletního krevního obrazu a podle potřeby pozdějším podáním
azacitidinu v dalším cyklu, profylaktickými antibiotiky a/nebo podpůrnou léčbou růstovým faktorem
(např. G-CSF) v případě neutropenie, a transfuzemi v případě anémie nebo trombocytopenie.

Infekce
Myelosuprese může vést k neutropenii a zvýšenému riziku infekce. U pacientů léčených azacitidinem byly
hlášeny závažné nežádoucí účinky, jako například sepse, zahrnující neutropenickou sepsi, a pneumonie,
některé s fatálními následky. Infekce mohou být léčeny pomocí antiinfektiv spolu s podpůrnou léčbou
růstovým faktorem (např. G-CSF) v případě neutropenie.

Krvácení
U pacientů používajících azacitidin se může objevit krvácení. Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky,
jako například gastrointestinální krvácení a intrakraniální krvácení. U pacientů je nutné sledovat známky a
příznaky krvácení, a to zejména u pacientů s dříve existující nebo s léčbou související trombocytopenií.

Hypersenzitivita
U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce. V případě reakcí
podobných anafylaktickým reakcím je třeba léčbu azacitidinem okamžitě přerušit a zahájit příslušnou
symptomatickou léčbu.

Nežádoucí účinky týkající se kůže a podkoží
Většina nežádoucích účinků týkající se kůže a podkoží souvisela s místem aplikace injekce. Žádný z
těchto nežádoucích účinků nevedl v pivotních studiích k přerušení léčby azacitidinem, nebo ke snížení
dávek azacitidinu. Většina nežádoucích účinků se objevila v prvních 2 cyklech léčby s tendencí snižování
četnosti v dalších cyklech. Subkutánní nežádoucí účinky, jako je vyrážka/zánět/pruritus v místě aplikace
injekce, vyrážka, erytém a kožní léze mohou vyžadovat doprovodnou léčbu dalšími léčivými přípravky,
například antihistaminiky, kortikosteroidy a nesteroidními protizánětlivými léčivými přípravky (NSAID).
Tyto kožní reakce je nutné odlišit od infekcí měkkých tkání, které se občas vyskytnou v místě aplikace
injekce. Po uvedení přípravku na trh byly při podávání azacitidinu hlášeny infekce měkkých tkání,
zahrnující infekční celulitidu (flegmóna), a nekrotizující fasciitidu, které ve vzácných případech vedly k
úmrtí. Informace o klinické léčbě nežádoucích účinků infekčního charakteru jsou uvedeny v bodě 4.10
Infekce.

Gastrointestinální nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášené gastrointestinální nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem zahrnují zácpu,
průjem, nauzea a zvracení. Tyto nežádoucí účinky byly léčeny symptomaticky antiemetiky v případě
nauzey a zvracení, protiprůjmovými přípravky v případě průjmu a laxativy a/nebo přípravky na změkčení
stolice v případě zácpy.

Renální nežádoucí účinky
U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny renální abnormality v rozsahu od zvýšení hladiny sérového
kreatininu a hematurie po renální tubulární acidózu, selhání ledvin a úmrtí (viz bod 4.4).

Hepatální nežádoucí účinky
U pacientů s rozsáhlou nádorovou zátěží způsobenou metastazujícím onemocněním byl vzácně v průběhu
léčby azacitidinem zaznamenán výskyt jaterního selhání, progresivního jaterního kómatu a úmrtí (viz bod
4.4).

Srdeční příhody
Údaje z klinické studie umožňující účast pacientů se známou anamnézou kardiovaskulárního nebo
plicního onemocnění prokázaly statisticky významný nárůst srdečních příhod u pacientů s nově
diagnostikovanou akutní myeloidní leukemií léčenou azacitidinem (viz bod 4.4).

Starší populace
K dispozici je pouze omezené množství informací o použití azacitidinu u pacientů ve věku ≥ 85 let (se [5,9 %] pacienty ve věku ≥85 let léčenými ve studii AZA-AML-001).

Pediatrická populace
Ve studii AZA-JMML-001 bylo 28 pediatrických pacientů (ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let)
léčeno azacitidinem kvůli MDS (n = 10) nebo juvenilní myelomonocytární leukemií (JMML) (n = 18),
(viz bod 5.1).
Všech 28 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucím účinkem a 17 (60,7 %) se setkalo alespoň s účinkem spojeným s léčbou. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky u celé pediatrické populace
byly horečka, hematologické příhody, včetně anemie, trombocytopenie a febrilní neutropenie a
gastroinstestinální příhody, včetně zácpy a zvracení.
U 3 subjektů došlo v rámci léčby k náhlé příhodě, která vedla k přerušení podávání přípravku (horečka,
progrese onemocnění a bolest břicha).
Ve studii AZA-AML-004 bylo 7 pediatrických pacientů (ve věku od 2 do 12 let) léčeno azacitidinem pro
AML v molekulárním relapsu po první úplné remisi [CR1] (viz bod 5.1).
Všech 7 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucí příhodou související s léčbou. Nejčastěji hlášenými
nežádoucími příhodami byly neutropenie, nauzea, leukopenie, trombocytopenie, průjem a zvýšená
alaninaminotransferáza (ALT). U dvou pacientů došlo v souvislosti s léčbou k příhodě vedoucí k přerušení
podávání přípravku (febrilní neutropenie, neutropenie).
U omezeného počtu pediatrických pacientů léčených azacitidinem nebyly během klinické studie
identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. Celkový bezpečnostní profil byl konzsitentní s tím, který
se vyskytuje u dospělé populace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

11
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek