Vidaculem

Absorpce
Po subkutánním podání jednorázové dávky 75 mg/m2 se azacitidin rychle vstřebával s maximální
plazmatickou koncentrací 750 ± 403 ng/ml po 0,5 h po aplikaci (první odběrový bod). Absolutní
biologická dostupnost azacitidinu po subkutánním podání v porovnání s intravenózním podáním
(jednorázové dávky 75 mg/m2) byla přibližně 89% na základě plochy pod křivkou (AUC).
Plocha pod křivkou a maximální plazmatická koncentrace (Cmax) po subkutánním podání azacitidinu byly
přibližně proporcionální v dávkovém rozmezí 25 až 100 mg/m2.

Distribuce
Po intravenózně podané dávce byl průměrný objem distribuce 76 ± 26 l a systémová clearance byla 147 ±
47 l/hod.

Biotransformace
Na základě in vitro údajů se metabolismus azacitidinu nezdá být zprostředkován izoenzymy cytochromu
P450 (CYP), UDP-glukuronosyltransferázou (UGT), sulfotransferázou (SULT) ani glutathiontransferázou
(GST).

Azacitidin podléhá spontánní hydrolýze a deaminaci zprostředkované cytidindeaminázou. U S9 frakcí z
lidských jater probíhala tvorba metabolitů nezávisle na NADPH, což naznačuje, že metabolismus
azacitidinu nebyl zprostředkován izoenzymy cytochromu P450. In vitro studie azacitidinu s kultivovanými
lidskými hepatocyty naznačuje, že v koncentracích 1,0 μM až 100 μM (tj. až asi 30násobně vyšší než
klinicky dosažitelné koncentrace) azacitidin neindukuje CYP 1A2, 2C19, 3A4 ani 3A5. Ve studiích
hodnotících inhibici sady izoenzymů P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4) azacitidin
v koncentracích až do 100 μM nezpůsoboval inhibici. Z tohoto důvodu je indukce či inhibice CYP
enzymů azacitidinem v klinicky dosažitelných plazmatických koncentracích nepravděpodobná.

Eliminace
Azacitidin se rychle ztrácí z plazmy s průměrným poločasem eliminace (t1/2) 41 ± 8 minut po
subkutánním podání. Po subkutánním podání 75 mg azacitidinu/m2 jednou denně po dobu 7 dní
nedochází k žádné kumulaci. Hlavní cestou eliminace azacitidinu a/nebo jeho metabolitů je vylučování
močí. Po intravenózním a subkutánním podání 14C-azacitidinu bylo 85, resp. 50 % podané radioaktivity
17
zjištěno v moči, zatímco ve stolici to bylo < 1 %.

Zvláštní populace
Vlivy poruch funkce jater (viz bod 4.2), pohlaví, věku nebo rasy na farmakokinetické vlastnosti
azacitidinu nebyly formálně zkoumány.

Pediatrická populace
Ve studii AZA-JMML-001 byla farmakokinetická analýza určena na základě 10 pediatrických pacientů s
MDS a 18 pediatrických pacientů s JMML v den 7 cyklu 1 (viz bod 5.1). Medián věku (rozpětí) pacientů s
MDS byl 13,3 (1,9 – 15) roku a 2,1 (0,2 – 6,9) roku u pacientů s JMML.

Po intravenózním podání dávky 75 mg/ m2, azacitidin rychle dosáhl Cmax během 0,083 hodiny jak v
populaci s MDS, tak v populaci s JMML. Geometrický průměr Cmax byl 1797,5 a 1066,3 ng/ml a
geometrický průměr AUC0-∞ byl 606,9 a 240,2 ng∙h/ml v daném pořadí u pacientů s MDS a JMML.
Geometrický průměr distribučního objemu u subjektů s MDS byl 103,9 a u subjektů s JMML 61,1 l.
Ukázalo se, že celková plazmatická expozice azacitidinu byla vyšší u subjektů s MDS; nicméně mírná až
vysoká variabilita mezi pacienty byla zaznamenána jak u AUC, tak u Cmax.

Geometrický průměr t½ byl 0,4 a 0,3 hodiny a geometrická průměrná hodnota clearance byla u MDS
166,4 a u JMML 148,3 l/h.

Farmakokinetické údaje ze studie AZA-JMML-001 byly spojeny a porovnány s farmakokinetickými údaji
od 6 dospělých subjektů s MSD, kterým bylo intravenózně podáváno 75 mg/ m2 azacitidinu ve studii
AZA-2002-BA-002. Průměrná hodnota Cmax a AUC0-t azacitidinu byla podobná mezi dospělými
pacienty a pediatrickými pacienty po intravenózním podání (2750 ng/ml versus 2841 ng/ml a ng∙h/ml versus 882,1 ng∙h/ml, v daném pořadí).

Ve studii AZA-AML-004 byla farmakokinetická analýza provedena u 6 ze 7 pediatrických pacientů, kteří
měli alespoň jednu měřitelnou farmakokinetickou koncentraci po podání dávky (viz bod 5.1). Medián
věku (rozmezí) pacientů s AML byl 6,7 (2–12) let.

Po opakovaných dávkách 100 mg/m2 byly geometrické průměry pro Cmax a AUC0-tau v cyklu 1, den rovny 1557 ng/ml a 899,6 ng∙h/ml, s vysokou interindividuální variabilitou (CV % 201,6 % a 87,8 %).
Azacitidin rychle dosáhl Cmax s mediánem doby po intravenózním podání 0,090 hodin, která klesala s
geometrickým průměrem t1/2 =0,380 hodin. Geometrické průměry pro clearance a distribuční objem
byly 127,2 l/h a 70,2 l.

Farmakokinetická expozice (azacitidinu) pozorovaná u dětí s AML při molekulárním relapsu po CR1 byla
srovnatelná s expozicí získanou ze souhrnných údajů 10 dětí s MDS a 18 dětí s JMML a rovněž
srovnatelná s expozicí azacitidinu u dospělých s MDS.

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin nemá žádný výrazný vliv na farmakokinetickou expozici azacitidinu po
jednorázovém ani po opakovaném subkutánním podání. Po subkutánním jednorázovém podání dávky mg/m2 byly průměrné hodnoty expozice (AUC a Cmax) u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou
poruchou funkce ledvin zvýšené o 11-21 %, 15-27 %, respektive 41-66 %, ve srovnání s pacienty s
normální funkcí ledvin. Expozice se však pohybovala ve stejném celkovém rozmezí expozic, jaké byly
pozorovány u pacientů s normální funkcí ledvin. Azacitidin lze podávat pacientům s poruchou funkce
ledvin bez počáteční úpravy dávek, pokud je u těchto pacientů sledována toxicita, protože azacitidin
a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány zejména ledvinami.
18

Farmakogenomika
Účinek známého polymorfismu cytidindeaminázy na metabolismus azacitidinu nebyl formálně zkoumán.