Revolade

U trombocytopenických pacientů s HCV a s pokročilým jaterním onemocněním, které je definováno
hladinami albuminu ≤35 g/l nebo modelem pro konečné stadium onemocnění jater ≥10, existuje zvýšené riziko nežádoucích účinků včetně potenciálně fatální jaterní dekompenzace a
tromboembolických příhod, pokud jsou léčeni eltrombopagem v kombinaci s terapií založenou na
interferonu. Navíc byl přínos léčby vyjádřený jako poměr dosažené setrvalé virologické odpovědi
pacientů s výchozí hladinou albuminu ≤35g/leltrombopagem má být u těchto pacientů zahájena pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou
pokročilé HCV, a pouze v případě, že riziko trombocytopenie nebo nemožnost antivirové terapie
vyžadují zásah. Pokud je léčba považována za klinicky indikovanou, je zapotřebí tyto pacienty pečlivě
sledovat.

Kombinace s přímo působícími antivirotiky

Bezpečnost a účinnost v kombinaci s přímo působícími antivirotiky schválenými pro léčbu chronické
hepatitidy C nebyly stanoveny.


Riziko hepatotoxicity

Podávání eltrombopagu může způsobit abnormality jaterních funkcí a těžkou hepatotoxicitu, která
může být život ohrožující
Sérové hladiny alaninaminotrasferázy stanovují před zahájením terapie eltrombopagem, poté každé 2 týdny v průběhu fáze úpravy
dávkování a následně jednou za měsíc po stabilizaci dávky. Eltrombopag inhibuje UGT1A1 a
OATP1B1, což může vést k nepřímé hyperbilirubinemii. Při zvýšení bilirubinu by se mělo rozlišovat,
zda se jedná o přímý či nepřímý bilirubin. Abnormální hladiny jaterních testů je nutno opakovaně
zhodnotit v průběhu 3 až 5 dnů. Pokud jsou abnormality potvrzeny, monitorují se sérové hladiny
jaterních testů až do doby vymizení abnormálních hodnot, jejich následné stabilizace nebo návratu
k výchozím hodnotám. Terapie eltrombopagem by se měla přerušit, pokud se hladiny ALT zvýší
funkcemi nebo ≥3násobek výchozí hodnoty nebo >5násobek ULN, podle toho, která hodnota je nižší,
u pacientů s transaminázami zvýšenými již před léčbou• stále stoupají, nebo
• přetrvávají po dobu ≥4 týdnů, nebo
• jsou doprovázeny zvýšením hladiny přímého bilirubinu, nebo
• jsou doprovázeny klinickými příznaky jaterního poškození nebo průkazem jaterní
dekompenzace.

Pokud je eltrombopag podáván pacientům s jaterním onemocněním, je vyžadováno zvýšené
pozornosti. Pacientům s ITP a SAA s poruchou jaterních funkcí má být podávána nižší úvodní dávka
eltrombopagu. Vyžaduje se pečlivé sledování pacientů s poruchou jaterních funkcí
Jaterní dekompenzace
Jaterní dekompenzace u pacientů s chronickou hepatitidou C: doporučuje se sledovat pacienty
s nízkou hladinou albuminu
U pacientů s chronickou HCV s jaterní cirhózou může být riziko jaterní dekompenzace při podání
interferonu alfa. Ve dvou kontrolovaných klinických studiích u trombocytopenických pacientů s HCV
nastala jaterní dekompenzace bakteriální peritonitidapacientů s nízkými hladinami albuminu 3krát vyšší riziko jaterní dekompenzace a zvýšené riziko fatálních nežádoucích účinků v porovnání
s pacienty s méně pokročilým jaterním onemocněním. Navíc byl přínos léčby vyjádřený jako poměr
dosažené SVR v porovnání s placebem u těchto pacientů omezený hladinou albuminu ≤35 g/lpodán pouze po pečlivém posouzení očekávaného přínosu v porovnání s riziky. Pacienti s těmito
charakteristikami mají být pečlivě sledováni, zda se u nich nevyskytují známky a příznaky jaterní
dekompenzace. Kritéria k vysazení léčby je třeba vyhledat v odpovídajícím souhrnu údajů o přípravku
být léčba eltrombopagem ukončena.

Trombotické/tromboembolické komplikace

V kontrolovaných studiích u trombocytopenických pacientů s HCV, kteří dostávali terapii založenou
na interferonu trombotické/tromboembolické komplikace zahrnovaly jak venózní, tak arteriální příhody. Většina
TEE nebyla závažná a byla vyřešena před ukončením studie. Trombóza portální žíly byla nejčastější
TEE v obou skupinách s placebemPacienti s nízkými hladinami albuminu pacienti s vyššími hladinami albuminu; pacienti ve věku ≥60 let měli 2krát vyšší riziko TEE
v porovnání s mladšími pacienty. Eltrombopag má být těmto pacientům podán pouze po pečlivém
posouzení očekávaného přínosu v porovnání s riziky. Pacienti mají být pečlivě sledováni, zda se u
nich nevyskytují známky a příznaky TEE.

U pacientů s chronickým onemocněním jater jednou denně po dobu 2 týdnů před plánovanými lékařskými zákroky invazivního charakteru, bylo
zjištěno zvýšené riziko vzniku tromboembolických příhod pacientů s chronickým onemocněním jater, kterým byl podáván eltrombopag, se vyskytly
tromboembolické příhody pacientů ve skupině dostávající placebo se vyskytly tromboembolické příhody venózního systému a jeden infarkt myokardupočtu krevních destiček >200 000/μl vyskytly tromboembolické komplikace do 30 dní po podání
poslední dávky eltrombopagu. Eltrombopag není indikován k léčbě trombocytopenie u pacientů
s chronickým jaterním onemocněním připravovaným na invazivní zákrok.

V klinických studiích s eltrombopagem u pacientů s ITP byly tromboembolické příhody pozorovány
při nízkých nebo normálních počtech krevních destiček. Při podávání eltrombopagu pacientům se
známými rizikovými faktory tromboembolismu, které zahrnují, ale nejsou omezeny na vrozené Leidenská mutace faktoru Vantifosfolipidový syndromantikoncepce a hormonální substituční terapie, operace/úraz, obezita, kouření, je zapotřebí opatrnost.
Počet krevních destiček má být pečlivě sledován a při zvýšení nad stanovenou cílovou hodnotu má být
zváženo snížení dávky nebo ukončení léčby eltrombopagem jakéhokoli původu má být zvážen poměr rizika a přínosu léčby.

V klinických studiích u pacientů s refrakterní SAA nebyly identifikovány žádné případy TEE,
nicméně riziko vzniku těchto nežádoucích účinků nelze vyloučit z důvodu omezeného počtu
exponovaných pacientů. Vzhledem k povaze vzniku TEE a vzhledem k nejvyšší indikované dávce pro
pacienty s SAA
Eltrombopag nemá být podáván pacientům s ITP s poruchou funkce jater pokud očekávaný přínos nepřevýší identifikované riziko trombózy portální žíly. Pokud je léčba
považována za odpovídající, je při podávání eltrombopagu pacientům s poruchou funkce jater
zapotřebí opatrnost
Krvácení po přerušení léčby eltrombopagem

Při přerušení léčby eltrombopagem se pravděpodobně znovu objeví trombocytopenie. Po přerušení
léčby eltrombopagem se počet krevních destiček vrátí u většiny pacientů k výchozím hodnotám
v průběhu 2 týdnů, což zvyšuje riziko krvácení a v některých případech to ke krvácení může vést. Toto
riziko se zvyšuje, pokud je léčba eltrombopagem přerušena při současném podávání antikoagulačních
nebo antiagregačních přípravků. Při přerušení léčby eltrombopagem se doporučuje znovu zahájit léčbu
ITP v souladu se současnými léčebnými postupy. Další léčebný postup může zahrnovat přerušení
antikoagulační a/nebo antiagregační terapie; změnu antikoagulační léčby nebo podání krevních
destiček. Počet krevních destiček musí být monitorován jednou týdně po dobu 4 týdnů od přerušení
léčby eltrombopagem.

V klinických studiích s HCV byl po vysazení peginterferonu, ribavirinu a eltrombopagu hlášen vyšší
výskyt gastrointestinálního krvácení, včetně závažných a fatálních případů. Po ukončení léčby mají
být pacienti sledováni, zda se u nich nevyskytují známky nebo příznaky gastrointestinálního krvácení.

Tvorba retikulinových vláken v kostní dřeni a riziko fibrózy kostní dřeně

Eltrombopag může zvyšovat riziko rozvoje nebo progrese tvorby retikulinových vláken v kostní dřeni.
Význam tohoto nálezu, stejně jako u jiných agonistů trombopoetinového receptoru zatím stanoven.

Před zahájením léčby eltrombopagem by měl být pečlivě vyšetřen nátěr z periferní krve k výchozímu
stanovení morfologických abnormalit krevních buněk. Po nastavení stabilní dávky eltrombopagu se
celkový krevní obraz včetně počtu bílých krvinek a diferenciálního rozpočtu bílých krvinek provádí
jednou měsíčně. Pokud jsou zpozorovány nezralé nebo dysplastické buňky, je nutné další vyšetření
nátěru z periferní krve ke zhodnocení nových nebo zhoršení se stávajících morfologických abnormalit
pacienta objeví nové morfologické abnormality, nebo se zhorší ty stávající, nebo se rozvine cytopenie,
je nutné léčbu eltrombopagem přerušit a zvážit biopsii kostní dřeně, včetně zhodnocení fibrotizace
kostní dřeně.

Progrese již přítomného myelodysplastického syndromu
Existuje teoretické riziko, že agonisté TPO-R mohou stimulovat progresi již existujících
hematologických malignit jako je MDS. Agonisté TPO-R jsou růstové faktory, které vedou k expanzi
trombopoetických progenitorových buněk, jejich diferenciaci a produkci krevních destiček. TPO-R je
exprimován převážně na povrchu buněk myeloidní řady.

V klinických studiích s TPO-R agonisty u pacientů s MDS byly pozorovány případy přechodného
zvýšení počtu blastů a byly zaznamenány případy progrese MDS do akutní myeloidní leukemie

Diagnóza idiopatické trombocytopenické purpury měla být potvrzena vyloučením přítomnosti jiných onemocnění, u kterých je jedním z příznaků rovněž
výskyt trombocytopenie, zejména je zapotřebí vyloučit diagnózu MDS. V průběhu léčby ITP by se u
pacientů mělo zvážit provedení aspirace kostní dřeně a provedení trepanobiopsie, a to obzvláště u
pacientů starších 60 let a u pacientů se systémovými projevy onemocnění nebo abnormálními příznaky
choroby, jako je zvýšení počtu blastů v periferní krvi.

Účinnost a bezpečnost přípravku Revolade nebyla stanovena pro léčbu trombocytopenie způsobené
MDS. Přípravek Revolade nemá být mimo klinické studie používán k léčbě trombocytopenie
způsobené MDS.

Cytogenetické abnormality a progrese do MDS/AML u pacientů s SAA

Je známo, že se u pacientů s SAA vyskytují cytogenetické abnormality. Není však známo, jestli
eltrombopag zvyšuje riziko cytogenetických odchylek u pacientů s SAA. V klinické studii fáze II u
pacientů s refrakterní SAA s eltrombopagem s počáteční dávkou 50 mg/den do maximální dávky 150 mg/denodchylek u 17,1 % dospělých pacientů [7/41 času účasti ve studii do výskytu cytogenetické odchylky byl 2,9 měsíce.

V klinické studii fáze II u pacientů s refrakterní SAA s eltrombopagem při dávce 150 mg/den
cytogenetických abnormalit u 22,6 % dospělých pacientů [7/31 chromozomu 73. měsíci terapie eltrombopagem byla cytogenetická abnormalita pozorována u 6 pacientů, u
pacienta byla pozorována v 6. měsíci terapie eltrombopagem.

V klinických studiích s eltrombopagem u SAA pacientů byl u 4 % pacientů MDS. Medián času do diagnózy byl 3 měsíce od začátku léčby eltrombopagem.

U pacientů s SAA neodpovídajích na léčbu nebo těžce předléčených imunosupresivní terapií se
doporučuje provést před zahájením a dále po 3 a 6 měsících léčby eltrombopagem cytogenetické
vyšetření kostní dřeně. Pokud se objeví nové cytogenetické odchylky, musí se zvážit, zda je vhodné
pokračovat v léčbě eltrombopagem.

Oční změny

V toxikologických studiích s eltrombopagem u hlodavců byla pozorována katarakta V kontrolovaných studiích u trombocytopenických pacientů s HCV léčených interferonem byla hlášena progrese katarakt, které byly přítomny již před léčbou, nebo výskyt katarakt u 8 %
pacientů ve skupině s eltrombopagem a u 5 % ve skupině s placebem. Krvácení ze sítnice, většinou
stupně 1 nebo 2, bylo hlášeno u pacientů s HCV léčených interferonem, ribavirinem a eltrombopagem
povrchu sítnice oftalmologické sledování pacientů.

Prodloužení intervalu QT/QTc

Studie QTc u zdravých dobrovolníků, kterým byl podáván eltrombopag v dávce 150 mg denně,
neprokázaly klinicky významný vliv na srdeční repolarizaci. Prodloužení QTc intervalu bylo hlášeno
v klinických studiích u pacientů s ITP a u trombocytopenických pacientů s HCV. Klinický význam
těchto prodloužení QTc intervalu není znám.

Ztráta odpovědi na eltrombopag

Ztráta odpovědi nebo selhávání v udržení odpovědi krevních destiček na léčbu eltrombopagem při
doporučeném dávkovacím rozmezí by měly vést k pátrání po vyvolávajících faktorech, včetně zvýšené
tvorby retikulinových vláken v kostní dřeni.

Pediatrická populace

Výše uvedená upozornění a opatření pro ITP se uplatňují i u pediatrické populace.

Interference s laboratorními testy

Eltrombopag je velice zbarvující a proto má potenciál interferovat s určitými laboratorními testy. U
pacientů užívajících Revolade byly hlášeny případy změny zbarvení séra a interference s testy na
stanovení celkového bilirubinu a kreatininu. Pokud jsou laboratorní výsledky a klinická pozorování
nekonzistentní, může při stanovení platnosti výsledku pomoci opětovné testování užitím jiné testovací
metody.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.