Revolade

Farmakokinetika

Údaje plazmatických koncentrací eltrombopagu v čase shromážděné u 88 pacientů s ITP ve studiích
TRA100773A a TRA100773B byly kombinovány s údaji od 111 zdravých dospělých osob
v populační farmakokinetické analýze. Odhady plazmatické AUCs ITP jsou uvedeny níže
Tabulka 9 Geometrický průměr plazmatických farmakokinetických parametrů eltrombopagu u dospělých pacientů
s ITP

Dávka eltrombopagu,
jednou denně
N AUC30 mg 28 47 50 mg 34 108 75 mg 26 168 a AUC
Údaje o plazmatické koncentraci eltrombopagu v závislosti na čase získané u 590 pacientů s HCV
zařazených do studií fáze III TPL103922/ENABLE 1 a TPL108390/ENABLE 2 byly zkombinovány
s údaji od pacientů zařazených do studie fáze II TPL102357 a zdravých dospělých subjektů za účelem
vytvoření populační farmakokinetické analýzy. Odhady plazmatických hodnot Cmax a AUCeltrombopagu u pacientů s HCV zařazených do studií fáze III jsou pro jednotlivé dávky uvedeny
v tabulce 10.

Tabulka 10 Geometrický průměr v ustáleném stavu u pacientů s chronickou HCV

Dávka
eltrombopagu
N AUCCmax
25 mg 330 6,50 mg 119 9,75 mg 45 16,100 mg 96 19,Údaje jsou prezentovány jako geometrický průměr AUCjednotlivého pacienta.

Absorpce a biologická dostupnost

Eltrombopag je vstřebáván s vrcholovou koncentrací objevující se 2 až 6 hodin po perorálním podání.
Podání eltrombopagu společně s antacidy nebo dalšími produkty obsahujícími polyvalentní kationty,
jako jsou mléčné výrobky a minerální doplňky, významně redukuje expozici eltrombopagu bod 4.2suspenzi o 22 % větší plazmatickou AUCperorální biologická dostupnost eltrombopagu po podání u lidí zatím nebyla stanovena. Na základě
exkrece močí a vylučování metabolitů stolicí byla perorální absorpce materiálu souvisejícího s lékem
po podání jednotlivé dávky 75 mg roztoku eltrombopagu stanovena na nejméně 52 %.

Distribuce

Eltrombopag je vysoce vázán na lidské plazmatické proteiny Eltrombopag je substrátem BCRP, ale není substrátem P-glykoproteinu ani AOTP1B1.

Biotransformace

Eltrombopag je primárně metabolizován štěpením, oxidací a konjugací s glukuronovou kyselinou,
glutathionem nebo cysteinem. V radioaktivně značené studii u člověka tvořil eltrombopag přibližně
64 % plazmatické radioaktivně značené AUC0-∞. Menšinové metabolity byly vzhledem ke
glukuronidaci a oxidaci rovněž detekovány. Studie in vitro naznačují, že CYP1A2 a CYP2C8 jsou
zodpovědné za oxidativní metabolismus eltrombopagu. Uridindifosfoglukuronyltransferáza UGT1Aa UGT1A3 jsou zodpovědné za glukuronidaci a bakterie v dolním gastrointestinálním traktu mohou
být zodpovědné za řetězec štěpení.

Eliminace

Absorbovaný eltrombopag je významně metabolizován. Hlavní cesta exkrece eltrombopagu je stolicí
odpovídajícím přibližně 20 % dávky. Plazmatický eliminační poločas eltrombopagu je přibližně
21-32 hodin.

Farmakokinetické vztahy

Na základě humánní studie s radioaktivně značeným eltrombopagem hraje v metabolismu
eltrombopagu glukuronidace menší roli. Studie lidských jaterních mikrozomů označily UGT1A1 a
UGT1A3 jako enzymy zodpovědné za glukuronidaci eltrombopagu. Eltrombopag byl inhibitorem
značného počtu UGT enzymů in vitro. Klinicky významné lékové interakce zahrnující glukuronidaci
se vzhledem k omezenému podílu jednotlivých UGT enzymů v glukuronidaci eltrombopagu
nepředpokládají.

Přibližně 21 % dávky eltrombopagu může projít oxidativním metabolismem. Studie na lidských
jaterních mikrozomech identifikovaly CYP1A2 a CYP2C8 jako enzymy zodpovědné za oxidaci
eltrombopagu. Na základě údajů in vitro a in vivo eltrombopag neinhibuje ani neindukuje enzymy
CYP
In vitro studie prokazují, že eltrombopag je inhibitorem OATP1B1 transportéru a inhibitorem BCRP
transportéru a eltrombopag zvyšoval expozici OATP1B1 a BCRP substrátu rosuvastatinu v klinické
studii lékové interakce dávky statinů o 50 %.

Eltrombopag vytváří cheláty s polyvalentními kationty, jako je železo, kalcium, magnézium, hliník,
selen a zinek
In vitro studie prokázaly, že eltrombopag není substrátem transportního polypeptidu organických
aniontů OATP1B1, ale je jeho inhibitorem prokázaly, že eltrombopag je substrát a inhibitor proteinu rezistence karcinomu prsu IC50 2,7 μM [1,2 μg/ml]
Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika eltrombopagu byla studována po podání eltrombopagu dospělým pacientům
s poruchou funkce ledvin. Po podání jednotlivé dávky 50 mg byla AUC0-∞ eltrombopagu o 32 % až
36 % nižší u pacientů s mírnou a středně závažnou poruchou funkce ledvin a o 60 % nižší u pacientů
se závažnou poruchou funkce ledvin v porovnání se zdravými dobrovolníky. Mezi jednotlivými
pacienty s poruchou funkce ledvin a zdravými dobrovolníky byla značná variabilita a významný
přesah v expozici. Koncentrace nevázaného vázaného léčivého přípravku nebyla měřena. Pacienti s poruchou funkce ledvin by měli užívat
eltrombopag s opatrností a za pečlivého sledování, např. sledováním sérové koncentrace kreatininu
a/nebo rozbory moči se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin a současně poruchou funkce jater.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika eltrombopagu byla studována po podání eltrombopagu dospělým pacientům
s poruchou funkce jater. Po podání jednotlivé dávky 50 mg byla AUC0-∞ eltrombopagu o 41 % vyšší u
pacientů s mírnou poruchou funkce jater a o 80 % až 93 % vyšší u pacientů se středně závažnou až
závažnou poruchou funkce jater v porovnání se zdravými dobrovolníky. Mezi pacienty s poruchou
funkce jater a zdravými dobrovolníky byla značná variabilita a významný přesah v expozici.
Koncentrace nevázaného přípravku nebyla měřena.

Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku eltrombopagu po opakovaném podávání byl hodnocen
s využitím populační farmakokinetické analýzy u 28 zdravých dospělých a 714 pacientů s poruchou
funkce jater Z těchto 714 pacientů mělo 642 mírnou poruchu funkce jater, 67 středně závažnou poruchu funkce
jater a 2 závažnou poruchu funkce jater. V porovnání se zdravými dobrovolníky měli pacienti
s mírnou poruchou funkce jater přibližně o 111% AUC
Eltrombopag by proto neměl být podáván pacientům s ITP, kteří mají poruchu funkce jater
portální žíly jednou denně
Rasa

Vliv východoasijské rasy na farmakokinetiku eltrombopagu byl hodnocen za použití populačních
farmakokinetických analýz u 111 zdravých dospělých pacienti z východní Asie s ITP přibližně o 49 % vyšší plazmatické hodnoty AUCporovnání s pacienty mimo východní Asii, což byli převážně běloši
Vliv východo- a jihovýchodoasijského původu na farmakokinetiku eltrombopagu byl hodnocen
s využitím populační farmakokinetické analýzy u 635 pacientů s HCV jihovýchodoasijští pacienti přibližně o 55 % vyšší plazmatické hodnoty AUCv porovnání s pacienty jiných ras, kteří byli především běloši
Pohlaví

Vliv pohlaví na farmakokinetiku eltrombopagu byl hodnocen v populační farmakokinetické analýze u
111 zdravých dospělých měly pacientky s pacienty
Vliv pohlaví na farmakokinetiku eltrombopagu byl hodnocen s využitím populační farmakokinetické
analýzy u 635 pacientů s HCV přibližně o 41 % vyšší plazmatické hodnoty AUC
Věk

Vliv věku na farmakokinetiku eltrombopagu byl hodnocen s využitím populační farmakokinetické
analýzy u 28 zdravých dobrovolníků, 673 pacientů s HCV a 41 pacientů s chronickým onemocněním
jater jiné etiologie ve věkovém rozmezí od 19 do 74 let. O použití eltrombopagu u pacientů ≥ 75 let
nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Podle odhadů vycházejících z modelu mají starší
pacienti s mladšími pacienty
Pediatrická populace
Farmakokinetika eltrombopagu byla hodnocena ve dvou studiích TRA108062/PETIT a
TRA115450/PETIT2 u 168 pediatrických pacientů s ITP, kteří dostávali eltrombopag jednou denně.
Po perorálním podání se plazmatická clearance eltrombopagu hmotností. Odhaduje se, že vliv rasy a pohlaví na plazmatický eltrombopag pediatrických a dospělých pacientů. Východo- a jihovýchodoasijští pediatričtí pacienti s ITP měli
přibližně o 43 % vyšší plazmatické hodnoty AUCpůvodu. Pediatričtí pacienti s ITP ženského pohlaví měli přibližně o 25 % vyšší plazmatickou hodnotu
AUC
Farmakokinetické parametry eltrombopagu u pediatrických pacientů s ITP jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11 Geometrický průměr farmakokinetické parametry u pediatrických pacientů s ITP jednou denně
Věk Cmax
AUC12 až 17 let až 11 let až 5 let Data prezentována jako geometrický průměr post-hoc odhadech