Ghryvelin

Farmakoterapeutická skupina: diagnostika, testy k vyšetření funkce hypofýzy, ATC kód: V04CD
Mechanismus účinku

Macimorelin je perorálně dostupné peptidomimetikum se sekretogenním působením na růstový
hormon podobným ghrelinu. Macimorelin stimuluje uvolnění růstového hormonu aktivací
sekretogenních receptorů růstového hormonu nacházejících se v hypofýze a hypotalamu.

Farmakodynamické účinky

Stimulace růstového hormonu
Ve studiích ke zjištění dávky u zdravých subjektů bylo dosaženo maximální stimulace sekrece
růstového hormonu po jednorázovém podání dávky 0,5 mg/kg macimorelinu. Maximální hladiny
růstového hormonu byly pozorovány přibližně 45 až 60 minut po podání macimorelinu.
V diagnostické studii porovnávající macimorelin s inzulinovým tolerančním testem stimulované koncentrace růstového hormonu po podání macimorelinu v průměru 1,4krát vyšší než
v případě testu ITT.

Elektrofyziologie srdce

Účinky macimorelinu na parametry EKG byly zkoumány v příslušné důkladné trojitě zkřížené studii
QT, která u 60 zdravých subjektů zkoumala účinky supraterapeutické dávky macimorelinu tj. 4násobek doporučené dávkyprůměrná změna intervalu QTcF korigovaná s ohledem na výchozí hodnotu a placebo jednostranný 95% interval spolehlivostipodání dávky koncentrace macimorelinu studii s jednorázovou vzestupnou dávkou, která zahrnovala tři síly dávky a 2 mg/kg podobný rozsah prodloužení intervalu QTcF v důkladné studii intervalu QT, což naznačuje neexistenci
změn v závislosti na dávce. Mechanismus pozorovaného prodloužení QTcF není znám.

Klinická účinnost a bezpečnost

Diagnostická účinnost přípravku GHRYVELIN byla stanovena v randomizované otevřené
jednodávkové zkřížené studii s macimorelinem subjektů: tři skupiny dospělých pacientů s různou pravděpodobností deficitu růstového hormonu před
testem pravděpodobnost
V obou testech po podání. Test se považoval za pozitivní maximální hladina růstového hormonu v séru pozorovaná po stimulaci byla menší než předem
stanovená mezní hodnota 2,8 ng/ml pro test MAC nebo 5,1 ng/ml pro test ITT.

Hladiny růstového hormonu byly stanoveny centrálně pomocí testu IDS-iSYS Systems Ltd., Velká Británie
K vyhodnocení účinnosti testu MAC se použila míra negativní a pozitivní shody mezi výsledky testů
ITT a MAC. Negativní shoda je procento subjektů, u nichž je test ITT negativní nevykazují deficit růstového hormonunegativní shody nebude test MAC chybně diagnostikovat jedince bez deficitu růstového hormonu dle
testu ITT jako subjekt, který deficit růstového hormonu má. Pozitivní shoda je procento subjektů,
u nichž je test ITT pozitivní pozitivní rovněž test s macimorelinem. Při vysoké míře pozitivní shody nebude test MAC chybně
diagnostikovat jedince s deficitem růstového hormonu dle testu ITT jako subjekt, který deficit
růstového hormonu nemá.

Byla odhadnuta senzitivita a přesnost obou stimulačních testů růstového hormonu za předpokladu, že
všechny subjekty s vysokou pravděpodobností deficitu růstového hormonu ve skupině A jsou
„skutečně“ subjekty s deficitem růstového hormonu v dospělosti a že všechny zdravé subjekty ve
skupině D jsou „skutečně“ subjekty bez deficitu růstového hormonu v dospělosti.

Výsledky
Alespoň jeden ze dvou testů v této studii podstoupilo jedno sto padesát sedm tvořili muži, 41 % ženy a 86 % bylo bělošského původu. Medián věku byl 41 let a indexu tělesné hmotnosti 27,5 kg/m2 u 140 subjektů; 38 ve skupině D. Jeden ze 154 provedených testů MAC hypoglykemie
Odhad negativní shody mezi testy MAC a ITT u celkové populace studie byl 94 % s dolní hranicí 95%
intervalu spolehlivosti 85 % a odhad pozitivní shody byl 74 % s dolní hranicí 95% intervalu
spolehlivosti 63 %. Negativní shoda mezi testy MAC a ITT u subjektů se středním nebo nízkým
rizikem a pozitivní shoda mezi testy MAC a ITT u uvedených subjektů byla 61 %, přičemž dolní hranice 95%
intervalu spolehlivosti byla 43 %. Tyto výsledky jsou založeny na maximálních hodnotách růstového
hormonu
Bodové odhady senzitivity se pohybovaly v rozmezí od 0,87 do 0,90 u testu MAC a od 0,97 do 1,u testu ITT v závislosti na zařazení nebo vyloučení údajů od nespárovaných subjektů ze skupiny A.
U obou stimulačních testů růstového hormonu byla odhadovaná přesnost 0,96 bez ohledu na
zařazení/vyloučení údajů od nespárovaných subjektů ze skupiny A.
Opakovatelnost byla testována v podskupině 34 subjektů, které podstoupily dva testy MAC. Shoda
mezi výsledky prvního a druhého testu byla zaznamenána ve 31 případech
Post-hoc analýza s mezní hodnotou 3,0 ng/ml pro test ITT

Byla provedena exploratorní analýza účinnosti testu MAC založená na mezní hodnotě pro test ITT
rovnající se 3,0 ng/ml. Odhady negativní shody byly 95 % a pozitivní shody 86 %, přičemž dolní
hranice 95% intervalu spolehlivosti byly po řadě 87 % a 75 %. Opakovatelnost činila 97 %.
U nespárovaných subjektů ze skupiny A byly bodové odhady senzitivity 87 % a přesnosti 96 %.

Oba předem definované koprimární cílové parametry ve studii 052 spolehlivosti pro negativní shodu ≥ 75 %, dolní limit 95 % intervalu spolehlivosti pro pozitivní shodu
≥ 70 %hodnoty 2,8 ng/ml pro test MAC.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem GHRYVELIN u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při diagnostice deficitu
růstového hormonu
Starší pacienti

Farmakodynamika macimorelinu nebyla u starší populace ve věku nad 65 let dostatečně hodnocena.