Ivabradine accord

Farmakoterapeutická skupina: Kardiaka, jiná kardiaka, ATC kód: C01EB17.

Mechanismus účinku

Ivabradin je látkou výhradně snižující tepovou frekvenci, která působí prostřednictvím selektivní a
specifické inhibice kardiálního pacemakerového If proudu, který kontroluje spontánní diastolickou
depolarizaci v sinusovém uzlu a reguluje tepovou frekvenci. Účinky na srdce jsou specifické na
sinusový uzel bez účinku na intra-atriální, atrioventrikulární nebo intraventrikulární časy vedení
nebo na myokardiální kontraktilitu nebo ventrikulární repolarizaci.

Ivabradin může ovlivňovat také retinální Ih proud, který je velmi podobný kardiálnímu If proudu.
Podílí se na přechodné změně rozlišení zrakového systému zkrácením retinální odpovědi na jasné
světelné stimuly. V situacích, které působí jako spouštěče způsobuje částečná inhibice Ih ivabradinem světelné jevy, které pacient může příležitostně
zaznamenat. Světelné jevy zrakového pole
Farmakodynamické účinky

Hlavní farmakodynamickou vlastností ivabradinu u člověka je specifické snížení tepové frekvence
11
závislé na dávce. Analýza snížení tepové frekvence s dávkami až 20 mg dvakrát denně ukazuje
tendenci k plató efektu, což odpovídá snížení rizika těžké bradykardie pod 40 tepů za minutu bod 4.8V obvyklých doporučených dávkách dochází ke snížení tepové frekvence o přibližně 10 tepů za
minutu v klidu a během zátěže. To vede ke snížení srdeční práce a spotřeby kyslíku myokardem.
Ivabradin neovlivňuje intrakardiální vedení, kontraktilitu ventrikulární repolarizaci:
- v klinických elektrofyziologických studiích ivabradin neovlivňoval dobu atrioventrikulárního
nebo
intraventrikulárního vedení nebo korigované QT intervaly;
- u pacientů s dysfunkcí levé komory ivabradin neměl žádný nepříznivý vliv na LVEF.

Klinická účinnost a bezpečnost

Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla studována v pěti dvojitě zaslepených
randomizovaných studiích Tyto studie zahrnuly celkem 4111 pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, z nichž pacientů užívalo ivabradin.

Ivabradin v dávkách 5 mg dvakrát denně byl účinný na parametry zátěžového testu po 3 až týdnech léčby. Účinnost byla potvrzena v dávce 7,5 mg dvakrát denně. Dodatečný přínos dávek
nad 5 mg dvakrát denně byl potvrzen zejména v referenční kontrolované studii ve srovnání s
atenololem: celková doba zátěže v době nejnižšího účinku se zvýšila asi o 1 minutu po jednom
měsíci léčby v dávkách 5 mg dvakrát denně a dále se zlepšila téměř o 25 vteřin po dalším
3měsíčním období povinné titrace dávek na 7,5 mg dvakrát denně. V této studii byl antianginózní
a antiischemický přínos ivabradinu potvrzen u pacientů ve věku 65 let a starších. Účinnost dávek a 7,5 mg dvakrát denně byla shodná ve studiích na parametrech zátěžového testu zátěže, doba do limitní anginy pectoris, doba do objevení se anginy pectoris a doba do objevení se
1mm deprese ST úseku
V randomizované, placebem kontrolované studii u 889 pacientů prokázal ivabradin přidaný k
atenololu v dávce 50 mg jednou denně aditivní účinnost ve všech parametrech zátěžového testu
hodnoceného v době nejnižšího „trough“ účinku léčivé látky
V randomizované, placebem kontrolované studii u 725 pacientůh ivabradin přidaný k amlodipinu
v dávce 10 mg jednou denně neprokázal účinnost navíc v době nejnižšího účinku léčivé látky léku
V randomizované, placebem kontrolované studii u 1277 pacientů prokázal ivabradin přidaný k
amlodipinu v dávce 5 mg jednou denně nebo nifedipinu GITS 30 mg jednou denně v době
nejnižšího účinku léčivé látky statisticky signifikantní aditivní účinnost léčbu doby do poklesu úseku ST o 1 mm nejméně o 60 sekund během zátěžového testuneprokázal aditivní účinnost na sekundární cílové parametry zátěžového testu v době nejnižšího
účinku léku, nicméně aditivní účinnost byla prokázána v době maximálního účinku léčivé látky
Účinnost ivabradinu byla ve studiích účinnosti plně zachována během 3 až 4 měsíců léčby.
Neprojevila se farmakologická tolerance fenomén po náhlém přerušení léčby. Antianginózní a antiischemické účinky ivabradinu byly
spojeny se snížením tepové frekvence v závislosti na dávce a s významným snížením dvojproduktu
12
periferní cévní rezistenci byly minimální a nebyly klinicky významné.

Trvalé snížení tepové frekvence bylo prokázáno u pacientů léčených ivabradinem nejméně jeden
rok
Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla zachována i u diabetických pacientů 457
Rozsáhlé studie BEAUTIFUL se zúčastnilo 10917 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a
poruchou funkce levé komory jako optimální standardní terapii. Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cíl zahrnující
úmrtí z kardiovaskulárních příčin, hospitalizace z důvodu akutního infarktu myokardu nebo
hospitalizace z důvodu nového nebo zhoršeného srdečního selhání. Studie neprokázala rozdíl v
poměru primárního sledovaného ukazatele u skupiny užívající ivabradin ve srovnání se skupinou
užívající placebo V následné analýze podskupiny pacientů se symptomatickou anginou pectoris při randomizaci
příčin, hospitalizace z důvodu akutního infarktu myokardu nebo srdečního selhání
Rozsáhlá studie zaměřená na klinické výstupy SIGNIFY byla provedena u 19 102 pacientů s
ischemickou chorobou srdeční, bez klinického srdečního selhání optimální standardní terapii. Bylo použito terapeutické schéma s vyšším dávkováním, než je
schválené dávkování a titrace až na 10 mg 2x denněz kardiovaskulárních příčin nebo nefatální infarkt myokardu. Studie neprokázala rozdíl v ovlivnění
primárního sledovaného ukazatele ve skupině užívající ivabradin ve srovnání se skupinou užívající
placebo diltiazem nebo silné inhibitory CYP 3A4 užívalo během studie 7,1 % pacientů.
V předem specifikované podskupině pacientů s anginou pectoris stupně II nebo vyššího podle
CCS na začátku studie primárního kombinovaného ukazatele ivabradin/placebo 1,18, p = 0,018stupeň ≥ I podle CCS Tato zjištění nebyla plně vysvětlena tím, že ve studii bylo použito vyšší než schválené dávkování.

Studie SHIFT byla rozsáhlá multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená,
placebem kontrolovaná studie provedená u 6505 dospělých pacientů se stabilním chronickým
srdečním selháním Pacienti dostávali standardní léčbu včetně betablokátorů antagonistů angiotensinu II léčené ivabradinem užívalo 67 % pacientů dávku 7,5 mg dvakrát denně. Medián délky sledování
činila 22,9 měsíců. Léčba ivabradinem byla spojena s průměrným snížením srdeční frekvence o
15 tepů/min ze vstupní hodnoty 80 tepů/min. Rozdíl srdeční frekvence mezi ivabradinovou a
placebovou větví byl 10,8 tepů/min po 28 dnech, 9,1 tepů/min po 12 měsících a 8,3 tepů/min po
24 měsících.

Studie prokázala klinicky a statisticky signifikantní snížení relativního rizika o 18 % u primárního
složeného cílového parametru účinnosti kardiovaskulární mortality a hospitalizace z důvodu
zhoršení srdečního selhání za 3 měsíce po zahájení léčby. Snížení absolutního rizika bylo 4,2 %. Výsledky primárního
cílového parametru účinnosti se odvíjí zejména od cílových parametrů účinnosti srdečního selhání,
hospitalizace z důvodu zhoršení srdečního selhání následkem srdečního selhání
13
Účinek léčby na primární složený cílový parametr účinnosti, jeho složky a sekundární cílové
parametry účinnosti

Ivabradin
n Placebo
n Poměr rizika 
嬀瀀 
⁰慲慭účinnosti 
parametru účinnosti:
- KV úmrtí
- Hospitalizace z důvodu
zhoršení srdečního selhání


449 514

491 672

0,91 [0,80; 1,03]
0,74 [0,66; 0,83]


0,<0,Další sekundární cílové

503 113

552 151

0,90 [0,80; 1,02]
0,74 [0,58; 0,94]


0,0,parametry účinnosti: 
獥- Hospitalizace z KV příčiny 
ᄁ㌱
㤷ᆪ㔶
㐀ㄬ㔴〬㠹⁛〬㠲㬀‰ⰹ㙝 
〬㠵⁛〬㜸㬀‰ⰹ㉝ 
〬〰〬〰〲 
 
pohlaví, třídu NYHA, ischemickou nebo neischemickou etiologii srdečního selhání a anamnézu
diabetu či hypertenze.

V podskupině pacientů se srdeční frekvencí ≥ 75 tepů/min primárního složeného cílového parametru účinnosti o 24 % – p<0,0001rizika: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96] – p=0,01090,97] – p=0,0166celkové populaci.

Signifikantní účinek na primární složený cílový parametr účinnosti byl zaznamenán v celé skupině
pacientů užívající betablokátory srdeční frekvencí ≥ 75 tepů/min a léčených cílovou dávkou betablokátorů nebyl zaznamenán
statisticky významný účinek na primární složený cílový parametr účinnosti CI [0,74;1,28]srdečního selhání rizika: 0,69, 95% CI [0,31; 1,53]
Došlo k signifikantnímu zlepšení třídy NYHA u poslední zaznamenané hodnoty, u 887 pacientů léčených ivabradinem došlo ke zlepšení v porovnání se 776 placebo
Data shromážděná v průběhu specifického oftalmologického zkoumání v rámci randomizované,
placebem kontrolované studie u 97 pacientů, zaměřené na zdokumentování funkce systémů čípků a
tyčinek a hlavní zrakové cesty zraková ostrostprůběhu 3 let, neprokázala toxicitu na retinu.

Pediatrická populace

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pediatrických pacientů chronickým srdečním selháním a dilatační kardiomyopatií při optimální standardní terapii. Celkem
74 pacientů obdrželo ivabradin věkové kategorie [6-12] měsíců; 0,05 mg/kg dvakrát denně u věkové kategorie [1-3] roky a [3-18]
14
let < 40 kg; a 2,5 mg dvakrát denně u věkové kategorie [3-18] let a ≥ 40 kg. Dávka byla
přizpůsobena terapeutické odpovědi s maximální dávkou 0,2 mg/kg dvakrát denně; 0,3 mg/kg
dvakrát denně a 15 mg dvakrát denně. V této studii byl ivabradin podáván jako perorální tekutý
přípravek nebo tableta dvakrát denně. Absence farmakokinetického rozdílu mezi 2 lékovými
formami byla prokázána v otevřené randomizované dvoufázové studii s překříženým designem u dospělých zdravých dobrovolníků.
20% poklesu srdeční frekvence bez bradykardie bylo dosaženo u 69,9 % u pacientů užívajících
ivabradin versus 12,2 % v placebové skupině během titrační periody od 2 do 8 týdnů E=17,24, 95% CI [5,91; 50,30]Průměrné dávky ivabradinu dovolující dosáhnout 20% rezervy srdeční frekvence byly 0,13 ± 0,mg/kg dvakrát denně, 0,10 ± 0,04 mg/kg dvakrát denně a 4,1 ± 2,2 mg dvakrát denně ve věkových
kategoriích [1-3] let, [3- 18[ let a < 40 kg a [3-18] let a ≥ 40 kg.
Průměrná LVEF se zvýšila z 31,8 % na 45,3 % v M012 v ivabradinové skupině versus zvýšení z 35,% na 42,3 % v placebové skupině. Zde bylo zlepšení třídy NYHA u 37,7 % pacientů užívajících
ivabradin versus 25,0 % v placebové skupině. Toto zlepšení bylo statisticky významné. Bezpečnostní
profil byl v průběhu jednoho roku podobný bezpečnostnímu profilu popsanému u dospělých pacientů
s chronickým srdečním selháním.

Dlouhodobé účinky ivabradinu na růst, pubertu a celkový vývoj stejně tak jako dlouhodobá
účinnost léčby ivabradinem v dětství na redukci kardiovaskulární morbidity a mortality nebyly
studovány.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím ivabradin u všech podskupin pediatrické populace k
léčbě anginy pectoris.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím ivabradin u dětí ve věku 0 až 6 měsíců k léčbě
chronického srdečního selhání.