Daptomycin accordpharma

Farmakokinetika daptomycinu je obecně lineární a nezávislá na čase při dávkách 4 až 12 mg/kg
podávaných jako jednorázové denní dávky 30minutovou intravenózní infuzí po dobu až 14 dní zdravým
dospělým dobrovolníkům. Koncentrací odpovídajících rovnovážnému stavu se dosahuje při třetí denní
dávce.

Daptomycin podávaný 2minutovou intravenózní injekcí také vykazoval farmakokinetiku závislou na
dávce ve schváleném terapeutickém dávkovém rozmezí od 4 do 6 mg/kg. U zdravých dospělých jedinců
byla po podání 30minutové intravenózní infuze či 2minutové intravenózní injekce zjištěna srovnatelná
expozice (AUC a Cmax).

Studie na zvířatech ukázaly, že po perorálním podání není daptomycin v žádném významnějším rozsahu
absorbován.

Distribuce
Distribuční objem daptomycinu v rovnovážném stavu u zdravých dospělých subjektů byl přibližně
0,1 l/kg a byl nezávislý na dávce. Studie prováděné na potkanech týkající se distribuce ve tkáních
ukázaly, že daptomycin je po jednorázovém podání i opakovaném podávání pouze v menší míře
prostupuje hematoencefalickou a placentární bariéru.

Daptomycin je reverzibilně vázán na proteiny v lidské plazmě způsobem nezávislým na koncentraci. U
zdravých dospělých dobrovolníků a dospělých pacientů léčených daptomycinem činila vazba na
proteiny v průměru asi 90 % včetně osob s poruchou funkce ledvin.

Biotransformace
Ve studiích in vitro nebyl daptomycin metabolizován lidskými jaterními mikrozomy. Studie in vitro s
lidskými hepatocyty prokazují, že daptomycin neinhibuje ani neindukuje aktivity následujících izoforem
lidského cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4. Je nepravděpodobné, že daptomycin
inhibuje nebo indukuje metabolismus léčivých přípravků metabolizovaných systémem P450.

Po infuzi 14C-daptomycinu byla u zdravých dospělých plazmatická radioaktivita podobná koncentraci
stanovené mikrobiologickým vyšetřením. V moči byly zjištěny neaktivní metabolity, prokázané jako
rozdíl mezi celkovou koncentrací radioaktivity a mikrobiologicky aktivní koncentrací. V samostatné
studii nebyly v plazmě zjištěny žádné metabolity a v moči bylo zjištěno malé množství tří oxidačních
metabolitů a jedna neidentifikovaná složka. Místo metabolismu nebylo zjištěno.

Eliminace
Daptomycin je vylučován primárně ledvinami. Souběžné podávání probenecidu a daptomycinu nemá
žádný vliv na farmakokinetiku daptomycinu u lidí, což svědčí o minimální až žádné aktivní tubulární
sekreci daptomycinu.

Po intravenózním podání je plazmatická clearance daptomycinu přibližně 7 až 9 ml/h/kg a renální
clearance daptomycinu je 4 až 7ml/h/kg.

Ve studii hmotnostní bilance prováděné s využitím radioaktivně značeného materiálu bylo 78 % podané
dávky izolováno z moči na základě celkové radioaktivity, zatímco nález nezměněného daptomycinu v
moči byl přibližně 50 % dávky. Přibližně 5 % podaného radioaktivně značeného přípravku bylo
vyloučeno stolicí.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Po intravenózním podání jednorázové dávky daptomycinu 4 mg/kg po dobu 30 minut byla u starších
pacientů (≥ 75 let věku) průměrná celková clearance daptomycinu přibližně o 35 % nižší a průměrná
AUC0-∞ byla přibližně o 58 % vyšší v porovnání se zdravými mladými jedinci (18 až 30 let věku).
Nebyly zjištěny žádné rozdíly v Cmax. Tyto uvedené rozdíly jsou nejspíše způsobeny běžným poklesem
renálních funkcí pozorovaných u geriatrické populace.

Na základě samotného věku není nutná žádná úprava dávkování. Nicméně je třeba posoudit renální
funkci a v případě, že existuje důkaz těžké poruchy funkce ledvin má být dávka redukována.

Děti a dospívající (1 až 17 let věku)
Farmakokinetika daptomycinu u pediatrických subjektů byla hodnocena ve 3 farmakokinetických
studiích s jednorázovou dávkou. Po jednorázovém podání daptomycinu v dávce 4 mg/kg byla celková
clearance normalizovaná podle tělesné hmotnosti a poločasu eliminace daptomycinu u dospívajících (ve
věku 12-17 let) s infekcí způsobenou grampozitivními bakteriemi podobná celkové clearance u
dospělých. Po jednorázovém podání daptomycinu v dávce 4 mg/kg byla celková clearance daptomycinu
u dětí ve věku 7-11 let s infekcí způsobenou grampozitivními bakteriemi vyšší než u dospívajících,
zatímco eliminační poločas byl kratší. Po jednorázovém podání daptomycinu v dávce 4, 8 nebo mg/kg byly celková clearance a eliminační poločas daptomycinu u dětí ve věku 2-6 let při různých
dávkách podobné; celková clearance byla vyšší a eliminační poločas byl kratší než u dospívajících. Po
jednorázovém podání daptomycinu v dávce 6 mg/kg byly clearance a eliminační poločas daptomycinu
u dětí ve věku 13-24 měsíců podobné jako u dětí ve věku 2–6 let, které dostaly jednorázovou dávku až 10 mg/kg. Výsledky těchto studií ukazují, že expozice (AUC) u pediatrických pacientů jsou při všech
dávkách obecně nižší než u dospělých pacientů, jimž byly podány srovnatelné dávky.

Pediatričtí pacienti s cSSTI
Byla provedena studie fáze 4 (DAP-PEDS-07-03) s cílem zhodnotit bezpečnost, účinnost a
farmakokinetiku daptomycinu u pediatrických pacientů (1 rok až 17 let včetně) s cSSTI způsobenou
grampozitivními patogeny. Farmakokinetika daptomycinu u pacientů zařazených v této studii je shrnuta
v tabulce 2. Po podání více dávek byla expozice daptomycinu po úpravě dávky podle tělesné hmotnosti
a věku u různých věkových skupin podobná. Plazmatické expozice dosažené těmito dávkami byly
srovnatelné s těmi, které byly dosaženy ve studii s dospělými s cSSTI (po podání dávky 4 mg/kg jednou
denně u dospělých).

Tabulka 2 Průměrné hodnoty (standardní odchylky) farmakokinetických parametrů daptomycinu u
pediatrických pacientů s cSSTI (ve věku 1 rok až 17 let) ve studii DAP-PEDS-07-Věkové rozmezí 12-17 let (N=6) 7-11 let (N=2)a 2-6 let (N=7) 1 rok až <2 let (N=30)b
Dávka trvání infuze 5 mg/kg 30 minut 7 mg/kg 30 minut 9 mg/kg 60 minut 10 mg/kg 60 minut
AUC0-24hr
(g×hod/ml) 387 (81) 438 439 (102) Cmax (g/ml) 62,4 (10,4) 64,9; 74,4 81,9 (21,6) 79,Zdánlivý t 1/2 (hod) 5,3 (1,6) 4,6 3,8 (0,3) 5,Cl/t.hm (ml/hod/kg) 13,3 (2,9) 16,0 21,4 (5,0) 21,Hodnoty farmakokinetických parametrů byly odhadnuty nekompartmentovou analýzou
a Uvedeny hodnoty jednotlivých pacientů, protože pouze u dvou pacientů z této věkové skupiny byly k dispozici
farmakokinetické vzorky umožňující farmakokinetickou analýzu; AUC, zdánlivý t 1/2 a Cl/t.hm. bylo možné určit pouze u
jednoho ze dvou pacientů
b Farmakokinetická analýza souhrnného farmakokinetického profilu se průměrnými koncentracemi všech subjektů v každém
časovém bodě

Pediatričtí pacienti se SAB
Byla provedena studie fáze 4 (DAP-PEDBAC-11-02) s cílem zhodnotit bezpečnost, účinnost a
farmakokinetiku daptomycinu u pediatrických pacientů (1 rok až 17 let včetně) se SAB.
Farmakokinetika daptomycinu u pacientů zařazených v této studii je shrnuta v tabulce 3. Po podání více
dávek byla expozice daptomycinu po úpravě dávky podle tělesné hmotnosti a věku v různých věkových
skupinách podobná. Plazmatické expozice dosažené těmito dávkami byly srovnatelné s expozicemi
dosaženými ve studii s dospělými se SAB (po podání dávky 6 mg/kg jednou denně u
dospělých).
Tabulka 3 Průměrné hodnoty (standardní odchylky) farmakokinetických parametrů daptomycinu u
pediatrických pacientů se SAB (1 rok až 17 let věku) ve studii DAP-PEDBAC-11-02
Věkové rozmezí 12-17 let (N=13) 7-11 let (N=19) 1 rok až 6 let (N=19)*
Dávka trvání infuze 7 mg/kg 30 minut 9 mg/kg 30 minut 12 mg/kg 60 minut
AUC0-24hr (g×hod/ml) 656 (334) 579 (116) 620 (109)
Cmax (g/ml) 104 (35,5) 104 (14,5) 106 (12,8)
Zdánlivý t1/2 (hod) 7,5 (2,3) 6,0 (0,8) 5,1 (0,6)
Cl/t.hm. (ml/hod/kg) 12,4 (3,9) 15,9 (2,8) 19,9 (3,4)
Hodnoty farmakokinetických parametrů byly odhadnuty z několika shromážděných vzorků jednotlivých pacientů zařazených
ve studii pomocí modelového přístupu.
* Průměrná hodnota (standardní odchylka) byla vypočtena pro pacienty ve věku 2 roky až 6 let, neboť do studie nebyli zařazeni
žádní pacienti ve věku 1 rok až <2 roky. Simulace využívající populační farmakokinetický model ukázala, že AUCss (plocha
pod křivkou koncentrace-čas v ustáleném stavu) daptomycinu u pediatrických pacientů ve věku 1 rok až <2 roky, kterým je
podávána dávka 12 mg/kg jednou denně, by byla srovnatelná s dávkou 6 mg/kg jednou denně u dospělých pacientů.

Obezita
Ve srovnání s neobézními osobami byla systémová expozice daptomycinu měřená pomocí AUC
přibližně o 28 % vyšší u osob s mírnou obezitou (BMI 25-40 kg/m2) a o 42 % vyšší u osob s těžkou
obezitou (BMI >40 kg/m2). Nicméně se má za to, že pouze na základě samotné obezity není nutná žádná
úprava dávkování.

Pohlaví
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice daptomycinu ve vztahu k
pohlaví.

Porucha funkce ledvin
Po podání jednorázové dávky daptomycinu 4 mg/kg nebo 6 mg/kg intravenózně po dobu 30 minut
dospělým osobám s různým stupněm poruchy funkce ledvin celková clearance (CL) daptomycinu klesla
a systémová expozice (AUC) vzrostla, protože renální funkce (clearance kreatininu) klesla.

Na základě farmakokinetických dat a modelací byla AUC daptomycinu během prvního dne po podání
dávky 6 mg/kg dospělým pacientům s HD nebo CAPD 2krát vyšší než AUC zjištěná u dospělých
pacientů s normální renální funkcí, kteří užívali stejnou dávku. Druhý den po podání dávky 6 mg/kg
dospělým pacientům s HD a CAPD byla AUC daptomycinu přibližně 1,3krát vyšší než AUC zjištěná
po druhé dávce 6 mg/kg u dospělých pacientů s normální renální funkcí. Na tomto základě je
doporučeno, aby byl dospělým pacientům s HD nebo CAPD podáván daptomycin jednou za každých
48 hodin v dávce doporučené pro typ léčeného onemocnění (viz bod 4.2).

Dávkovací režim daptomycinu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyl stanoven.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika daptomycinu se u osob s mírnou poruchou funkce jater (klasifikace Child-Pugh B
jaterního poškození) po podání jednorázové dávky 4 mg/kg nemění ve srovnání se zdravými
dobrovolníky odpovídajícího pohlaví, věku a tělesné hmotnosti. Při podávání daptomycinu pacientům s
mírnou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování. Farmakokinetika daptomycinu u osob
s těžkou poruchou funkce jater (klasifikace Child-Pugh C) nebyla hodnocena.