Daptomycin accordpharma

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, jiná antibakteriální
léčiva, ATC kód: J01XX
Mechanismus účinku
Daptomycin je přírodní cyklický lipopeptid, který je účinný pouze proti grampozitivním bakteriím.

Mechanismus účinku zahrnuje vazbu (za přítomnosti iontů kalcia) na membrány bakteriálních buněk
jak v růstové, tak i stacionární fázi, což způsobuje depolarizaci a vede k rychlé inhibici syntézy proteinů,
DNA a RNA. To má za následek odumření bakteriální buňky s nepatrnou lýzou buněk.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy (PK/PD)
Daptomycin vykazuje in vitro rychlou, na koncentraci závislou baktericidní aktivitu proti
grampozitivním organismům a v in vivo zvířecích modelech. V modelech na zvířatech korelují hodnoty
AUC/MIC a Cmax /MIC koreluje s účinností a predikovaným usmrcením bakterií in vivo při
jednorázových dávkách ekvivalentních lidským dávkám pro dospělé 4 mg/kg a 6 mg/kg jednou denně.

Mechanismy rezistence
Byly hlášeny kmeny se sníženou citlivostí na daptomycin zejména při podávání pacientům s obtížně
léčitelnými infekcemi a/nebo po podávání po delší dobu. Především byly hlášeny případy selhání léčby
u pacientů s infekcí Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis nebo Enterococcus faecium včetně
pacientů s bakteriemií, které byly spojeny se selekcí mikroorganismů se sníženou citlivostí nebo
rezistencí na daptomycin během léčby.

Mechanismus(y) rezistence na daptomycin není (nejsou) dosud plně objasněn(y).

Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty MIC (minimální inhibiční koncentrace), kterou stanovil Evropský výbor pro testování
antimikrobiální citlivosti (EUCAST) pro stafylokoky a streptokoky (s výjimkou S. pneumoniae) jsou ≤mg/l pro citlivé a >1 mg/l pro rezistentní.

Citlivost
Prevalence rezistence se může u vybraných druhů lišit geograficky a v čase, a proto je žádoucí získat
místní informace o rezistenci, zejména pokud se léčí závažné infekce. Podle potřeby má být vyhledána
odborná pomoc, jestliže je lokální prevalence rezistence taková, že přínos přípravku je přinejmenším u
některých typů infekcí sporný.

Obvykle citlivé druhy
Staphylococcus aureus*
Staphylococcus haemolyticus
Koaguláza-negativní stafylokoky
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*
Streptococcus pyogenes*
Streptokoky skupiny G
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus spp
Inherentně rezistentní organismy
Gramnegativní organismy
* označuje druhy, u nichž se má za to, že účinnost proti nim byla uspokojivě prokázána v klinických
studiích.

Klinická účinnost u dospělých pacientů
Ve dvou klinických studiích s dospělými pacienty týkajících se komplikovaných infekcí kůže a měkkých
tkání splňovalo 36 % pacientů léčených daptomycinem kritéria syndromu systémové zánětlivé odpovědi
(systemic inflammatory response syndrome, SIRS). Nejčastějším typem léčené infekce byla infekce
rány (38 % pacientů), zatímco 21 % mělo velké abscesy. Tato omezení skupin léčených pacientů mají
být brána v úvahu při rozhodování o použití daptomycinu.

V randomizované kontrolované otevřené studii s 235 dospělými pacienty s bakteriemií vyvolanou
bakterií Staphylococcus aureus (tj. nejméně jedna pozitivní hemokultura Staphylococcus aureus
předcházející první dávce) splnilo 19 ze 120 pacientů léčených daptomycinem kritéria pro RIE. Jedenáct
z 19 pacientů mělo infekci způsobenou bakterií Staphylococcus aureus s citlivostí na meticillin a infekci meticillin – rezistentní bakterií Staphylococcus aureus. Poměr úspěšnosti u pacientů s RIE je
uveden v následující tabulce.

Populace Daptomycin Komparátor Poměr rozdílů úspěšnosti
n/N (%) n/N (%) (95 % CI)
ITT (intention to treat) populace
RIE 8/19 (42,1 %) 7/16 (43,8 %) -1.6 % (-34.6; 31.3)
PP (per protocol) populace
RIE 6/12 (50,0 %) 4/8 (50,0 %) 0,0 % (-44,7; 44,7)

Selhání léčby z důvodu perzistující nebo relabující infekce Staphylococcus aureus bylo pozorováno u
19/120 (15,8 %) pacientů léčených daptomycinem, u 9/53 (16,7 %) léčených vankomycinem a u (3,2 %) léčených protistafylokokovým semisyntetickým penicilinem. Tyto případy zahrnují selhání
léčby u šesti pacientů léčených daptomycinem a jednoho pacienta léčeného vankomycinem,
infikovaných bakteriemiemi Staphylococcus aureus, u kterých došlo k nárůstu MIC pro daptomycin
během léčby nebo po jejím ukončení (viz výše uvedené „Mechanismy rezistence“). Většina pacientů, u
kterých byla léčba neúspěšná z důvodu perzistující nebo relabující infekce Staphylococcus aureus, měla
hlubokou infekci a nepodstoupila nezbytný chirurgický výkon.

Klinická účinnost u pediatrických pacientů
Bezpečnost a účinnost daptomycinu byly hodnoceny u pediatrických pacientů ve věku od 1 do 17 let
(Studie DAP-PEDS-07-03) s cSSTI vyvolanými grampozitivními patogeny. Pacienti byli zařazováni
postupně do věkem definovaných skupin a byla jim podávána jednou denně na věku závislá dávka pod
dobu až 14 dní, následovně:

• Věková skupina 1 (n=113): 12 až 17 let léčená daptomycinem v dávce 5 mg/kg nebo srovnávanou
standardní léčbou (SOC);
• Věková skupina 2 (n=113): 7 až 11 let léčená daptomycinem v dávce 7 mg/kg nebo SOC;
• Věková skupina 3 (n=125): 2 až 6 let léčená daptomycinem v dávce 9 mg/kg nebo SOC;
• Věková skupina 4 (n=45): 1 až < 2 roky léčená daptomycinem v dávce 10 mg/kg nebo SOC.

Primárním cílem studie DAP-PEDS-07-03 bylo zhodnotit bezpečnost léčby. Sekundární cíle zahrnovaly
hodnocení účinnosti na věku závislé dávky intravenózního daptomycinu v porovnání se standardní
léčbou. Klíčovým cílem pro účinnost byl zadavatelem definovaný klinický výsledek terapeutického
testu (test-of-cure, TOC), který byl definován a zaslepen lékařským ředitelem. Ve studii bylo léčeno
celkem 389 subjektů, z nichž byl daptomycin podáván 256 subjektům a standardní léčba 133 subjektům.
Ve všech populacích byla míra klinické úspěšnosti srovnatelná mezi rameny s daptomycinem a SOC,
což podporuje analýzu primární účinnosti v ITT populaci.

Souhrn zadavatelem definovaného klinického výsledku TOC:
Klinický úspěch u pediatrických pacientů s cSSTI

Daptomycin
n/N (%)
Komparátor
n/N (%) % rozdíl
Intent-to-treat 227/257 (88,3 %) 114/132 (86,4 %) 2,Modifikovaný intent-to-treat 186/210 (88,6 %) 92/105 (87,6 %) 0,Klinicky hodnotitelný 204/207 (98,6 %) 99/99 (100 %) -1,Mikrobiologicky hodnotitelný (ME) 164/167 (98,2 %) 78/78 (100 %) -1,
Celková terapeutická odpověď byla podobná v ramenech s daptomycinem a SOC u infekcí vyvolaných
MRSA, MSSA a Streptococcus pyogenes (viz tabulka níže; ME populace); podíl odpovědi napříč těmito
běžnými patogeny činil >94 % pro obě léčebná ramena.

Souhrn celkové terapeutické odpovědi podle typu patogenu při zahájení léčby (ME populace):
Patogen
Celková úspěšnost a u pediatrických
pacientů s cSSTI
n/N (%)
Daptomycin Komparátor
Staphylococcus aureus citlivý na meticilin (MSSA) 68/69 (99 %) 28/29 (97 %)
Staphylococcus aureus rezistentní na meticilin
(MRSA) 63/66 (96 %) 34/34 (100 %)
Streptococcus pyogenes 17/18 (94 %) 5/5 (100 %)
a Subjekty dosahující klinického úspěchu (klinická odpověď “vyléčení” nebo “zlepšení”) a
mikrobiologického úspěchu (úroveň odpovědi patogenu “eradikace” nebo “předpokládaná eradikace”)
jsou klasifikovány jako celkový úspěch léčby.

Bezpečnost a účinnost daptomycinu byly hodnoceny u pediatrických pacientů ve věku 1 rok až 17 let
(studie DAP-PEDBAC-11-02) s bakteriemií způsobenou bakterií Staphylococcus aureus. Pacienti byli
randomizováni v poměru 2:1 do věkových skupin a podle věku jim byly podávány dávky jednou denně
až po dobu 42 dnů, a to následujícím způsobem:

• Věková skupina 1 (n = 21): 12 až 17 let, léčba daptomycinem v dávce 7 mg/kg nebo SOC;
• Věková skupina 2 (n = 28): 7 až 11 let, léčba daptomycinem v dávce 9 mg/kg nebo SOC;
• Věková skupina 3 (n = 32): 1 až 6 let, léčba daptomycinem v dávce 12 mg/kg nebo SOC;

Primárním cílem studie DAP-PEDBAC-11-02 bylo posouzení bezpečnosti intravenózně podávaného
daptomycinu ve srovnání s SOC antibiotiky. Sekundární cíle zahrnovaly: klinický výsledek založený na
zaslepeném posouzení klinické odpovědi (úspěch [léčba, zlepšení], selhání nebo nehodnotitelnost) na
návštěvě, kde probíhal TOC; a mikrobiologická odezva (úspěšnost, selhání nebo nehodnotitelnost) na
základě vyhodnocení původního infekčního patogenu při TOC.

Celkem bylo do této studie zařazeno 81 subjektů, což zahrnovalo 55 subjektů, které dostávaly
daptomycin, a 26 subjektů, které dostávaly standardní péči. Do studie nebyli zařazeni pacienti ve věku
rok až <2 roky. Ve všech populacích byla míra klinické úspěšnosti mezi rameny s daptomycinem a
SOC srovnatelná.

Shrnutí klinických výsledků dle zaslepeného posouzení při TOC:
Klinický úspěch u pediatrických pacientů se SAB

Daptomycin
n/N (%)
Komparátor
n/N (%) % rozdíl
Modifikovaný intent-to-treat (MITT) 46/52 (88,5 %) 19/24 (79,2 %) 9,Mikrobiologicky modifikovaná
intent-to-treat (mMITT) 45/51 (88,2 %) 17/22 (77,3 %) 11,Klinicky hodnotitelní (CE) 36/40 (90,0 %) 9/12 (75,0 %) 15,
Mikrobiologické výsledky při TOC u ramen léčených daptomycinem a SOC pro infekce způsobené
MRSA a MSSA jsou uvedeny v následující tabulce (populace mMITT).

Patogen
Mikrobiologická míra úspěšnosti se SAB
n/N (%)
Daptomycin Komparátor
Staphylococcus aureus citlivý na meticilin (MSSA) 43/44 (97,7 %) 19/19 (100,0 %)
Staphylococcus aureus rezistentní na meticilin
(MRSA) 6/7 (85,7 %) 3/3 (100,0 %)