Bylvay

Absorpce

Odevixibat se po perorálním podání absorbuje minimálně; absolutní data o biologické dostupnosti
nejsou k dispozici a odhadovaná relativní biologická dostupnost je < 1 %. Vrcholové koncentrace
odevixibatu v plazmě populace pacientů s PFIC pro dávku 40 a 120 μg/kg/den jsou 0,211 ng/ml, respektive 0,623 ng/ml,
a hodnoty AUC činí 2,26 ng × h/ml, respektive 5,99 ng × h/ml. Při podávání ve formě jedné dávky
denně dochází k minimální kumulaci odevixibatu.

Vliv stravy
Systémová expozice odevixibatu nepredikuje účinnost. Dávku tedy není nutné upravovat z hlediska
účinků stravy. Souběžné podání stravy s vysokým obsahem tuků celkového kalorického obsahu stravy z tukůhodnoty Cmax o 72 % a hodnoty AUC0-24 o 62 %. Byl-li odevixibat nasypán na jablečné pyré, bylo
pozorováno snížení hodnot Cmax o 39 % a AUC0-24 o 36 % oproti podání za podmínek nalačno. Při
zvážení chybějícího PK/PD vztahu a vzhledem k nutnosti vysypat obsah tobolky s odevixibatem
u mladších dětí do jídla lze odevixibat podávat s jídlem.

Distribuce

Odevixibat se z více než 99 % váže na lidské plazmatické proteiny. Průměrný zdánlivý distribuční
objem
Biotransformace

Odevixibat se u lidí metabolizuje minimálně.

Eliminace

Po podání jednorázové perorální dávky 3 000 μg radioaktivně značeného odevixibatu zdravým
dospělým bylo ve stolici průměrně vyloučeno 82,9 % podané dávky; močí bylo vyloučeno méně než
0,002 %. Více než 97 % radioaktivity ze stolice bylo určeno jako nezměněný odevixibat.

Zdánlivá celková clearance CL/F normalizovaná na průměrnou tělesnou hmotnost u pediatrických
pacientů s režimy dávkování 40 a 120 μg/kg/den je 26,4, respektive 23,0 l/kg/h a průměrný poločas
přibližně 2,5 hodiny.

Linearita/nelinearita

Hodnoty Cmax a AUC0-t se zvyšovaly s rostoucí dávkou proporcionálně, nicméně z důvodu vysoké
variability mezi jedinci na úrovni přibližně 40 % není možné odhadnout dávkovou proporcionalitu
přesně.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
V souladu s mechanismem a místem působení odevixibatu v gastrointestinálním traktu nebyl
pozorován vztah mezi systémovou expozicí a klinickým účinkem. Nemohl být stanoven ani vztah
dávka-odpověď pro zkoumané dávkové rozmezí 10–200 μg/kg/den a PD parametry C4 a FGF19.

Zvláštní skupiny pacientů

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice odevixibatu na základě
věku, pohlaví nebo rasy.

Porucha funkce jater
U většiny pacientů s PFIC se projevuje určitý stupeň poškození jater z důvodu onemocnění. Jaterní
metabolismus odevixibatu není hlavní součástí eliminace odevixibatu. Analýza údajů z placebem
kontrolované studie u pacientů s PFIC typů 1 a 2 neprokázala klinicky významný vliv mírného
poškození funkce jater pacientů s PFIC se skóre Child-Pugh B hodnoty CL/F upravené na tělesnou hmotnost nižší a hodnota
V/F upravená na tělesnou hmotnost vyšší než u zdravých subjektů, bezpečnostní profil byl mezi
skupinami pacientů srovnatelný. Pacienti se závažnou poruchou funkce jater zkoumáni.

Porucha funkce ledvin
Od pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou údaje k dispozici, ale zdá se, že vliv poruchy funkce
ledvin je malý z důvodu nízké systémové expozice a vzhledem k tomu, že odevixibat není vylučován
močí.

Studie in vitro

Ve studiích in vitro odevixibat při klinicky významných koncentracích neinhiboval CYP 1A2, 2B6,
2C8, 2C9, 2C19 ani 2D6, projevil se ale jako inhibitor CYP3A4/5.

Odevixibat neinhibuje transportéry P-gp, protein rezistence ke karcinomu prsu organických aniontů
Odevixibat není substrátem BCRP.