Lamivudin teva

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové použití, nukleosidové a nukleotidové inhibitory
reverzní transkriptázy. ATC kód: J05AF05.

Mechanismus účinku

Lamivudin je antivirotikum, které se ve všech testovaných buněčných liniích a u experimentálně
infikovaných zvířat projevilo jako vysoce účinné proti viru hepatitidy B.

Lamivudin je infikovanými i neinfikovanými buňkami metabolizován na lamivudin-trifosfát vlastní účinnou formou výchozí látky. Intracelulární poločas lamivudinu-trifosfátu v hepatocytech je in
vitro 17 až 19 hodin. Lamivudin-trifosfát působí jako substrát HBV-virové polymerázy.

Inkorporací lamivudinu-trifosfátu do řetězce virové DNA s následným ukončením řetězce se znemožní
další tvorba virové DNA.
Lamivudin-trifosfát neinterferuje s normálním buněčným metabolismem deoxynukleotidů a je jen slabým
inhibitorem savčích DNA-polymeráz alfa a beta. Kromě toho má lamivudin-trifosfát jen malý vliv na
obsah DNA v savčích buňkách.

V testech zaměřených na možné účinky léčiva na strukturu mitochondrií a na obsah a funkci
mitochondriální DNA neměl lamivudin významné toxické účinky. Lamivudin má velmi nízký potenciál
ke snížení obsahu mitochondriální DNA, neinkorporuje se trvale do mitochondriální DNA a nepůsobí jako
inhibitor mitochondriální DNA-polymerázy gama.

Klinická účinnost a bezpečnost

Zkušenosti u pacientů s HBeAg pozitivní CHB a kompenzovaným onemocněním jater:
Jednoroční terapie lamivudinem v placebem kontrolovaných studiích významně potlačila replikaci HBV
DNA [34 až 57 % pacientů mělo hodnoty nižší než byl detekční limit analýzy hydrolizační testovací roztok, LLOD < 1,6 pg/mlnavodila sérokonverzi HBeAg u 16 až 18 % pacientůKnodellova skóre – index histologické aktivity [HAI]a progresi jaterní cirhózy.

Trvalá léčba lamivudinem po dobu dalších 2 let u pacientů, kterým selhalo dosažení HBeAg sérokonverze
v úvodních jednoročních kontrolovaných studiích vedla k dalšímu zlepšení přemosťující fibrózy.
Z pacientů s YMDD mutací HBV vykázalo 41/82 pozorováno u 19/30 jater ve srovnání se stavem před zahájením léčby.
Progrese cirhózy byla pozorována u 4/68 progrese cirhózy nebyla pozorována.

V rozsáhlé terapeutické studii u asijských pacientů a normalizace ALT na konci pětiletého léčebného období 48 % sérokonverze byla zvýšena u pacientů s elevací hladin ALT; 77 % detekovatelné nebo nižší než hladiny před léčbou.

Další výsledky studie stavu YMDD mutace zahrnuje tabulka 1.

Tabulka 1: Výsledky účinnosti po 5 letech podle YMDD stavu
Předmět ─
YMDD-mutace HBV YMDD1 Non-YMDDHBeAg sérokonverze

- Všichni pacienti
- Pacienti se základní ALT ≤ 1 x
ULN- Pacienti se základní ALT > 2 x
ULN

neměřitelná HBV DNA

-- Základní
- 260. týdennegativní
pozitivní < základní
pozitivní > základní

normalizované hodnoty ALT

- Základní
normální
nad normální

- 260. týden
normální
nad normální < základní
nad normální > základní



38
60





92



28 73

46 21 32

72 33
100





100



33 67

50 50
Pacienti označení jako s YMDD mutací byli v ≥ 5 % nositeli YMDD mutace viru HBV v kterémkoliv ročním časovém bodu v průběhu
pětiletého období. Pacienti zařazení jako bez YMDD mutace byli v > 95 % případů nositeli divoké formy viru HBV ve všech ročních časových
bodech v průběhu pětileté studie.
Horní hranice normálu
Roztok Abbott Genosrics k hybridisačnímu testu 4 Chiron Quantiplex assay
Srovnávací data podle YMDD charakteru byla rovněž dostupná pro histologické hodnocení, ale pouze pro
období do tří let. U pacientů s YMDD mutací HBV 18/39 a 9/39 aktivitu a 2/27
Po HBeAg sérokonverzi jsou sérologická odpověď a remise klinických příznaků po vysazení lamivudinu
obecně neměnné. Po sérokonverzi se však může vyskytnout recidiva. V dlouhodobých sledovacích
studiích u pacientů, u kterých již došlo k sérokonverzi a ukončení léčby lamivudinem, došlo později
k virologickému relapsu u 39 % subjektů. Proto by pacienti po HBeAg sérokonverzi by měli být
pravidelně sledováni, aby se mohlo určit, zda je udržována sérologická a klinická odpověď. U pacientů,
kteří nemají stálou sérologickou odpověď, by se mělo zvážit znovu podání léčby buď s lamivudinem nebo
alternativním antivirovým agens k opětovnému nabytí HBV klinické kontroly.

V 16týdenním sledování po ukončení léčby v jednom roce bylo zvýšení ALT častěji pozorováno
u pacientů léčených lamivudinem než u subjektů, kterým bylo podáváno placebo. Srovnání vzestupu ALT
po léčbě mezi týdny 52 a 68 u pacientů, kteří ukončili léčbu lamivudinem v 52. týdnu, a u pacientů
léčených po celou dobu placebem ve stejných studiích, je uvedeno v tabulce 2. Poměr pacientů, u kterých
došlo po léčbě k elevaci ALT ve spojitosti se zvýšením hladin bilirubinu, byl nízký a podobný jako
u pacientů, kteří dostávali lamivudin nebo placebo.

Tabulka 2: Zvýšení hladin ALT ve dvou placebem kontrolovaných studiích u dospělých

Patologické výsledky
Pacienti se zvýšenou hladinou ALT/ pacienti
pouze sledovaní*
Lamivudin Placebo
ALT ≥ 2 x základní objem 37/137 ALT ≥ 3 x základní objem† 29/137 ALT ≥ 2 základní objem a absolutní ALT >IU/l 21/137 ALT ≥ 2 základní objem; a bilirubin > 2 xULN
a základní objem 1/137
* Každý pacient může reprezentovat jednu nebo více kategorii
† Porovnatelný se stupněm 3 podle WHO kriterií
ULN = horní hranice normálních hodnot

Zkušenosti u pacientů s HBeAg negativní CHB:
Úvodní data ukazují, že účinnost lamivudinu je u pacientů s HBeAg negativní CHB stejná jako u pacientů
s HBeAg pozitivní CHB, kdy má 71 % pacientů HBV DNA sníženou pod detekční limit, 67 %
normalizaci ALT a 38 % zlepšení v HAI po jednom roce léčby. Po ukončení léčby lamivudinem došlo
u většiny pacientů HBeAg negativních pacientů studii došlo k normalizaci ALT a nedetekovatelnosti HBV DNA u 30/69 ak zlepšení v nekroinflamačním skóre u 18/49 prokázano ve 14/22 srovnání s obdobím před léčbou. U pacientů s mutací bylo u 4/26 nekroinflamačního skóre a u 8/26 v jedné skupině pacientů nedošlo k progresi cirhózy.

Frekvence rozvoje YMDD mutace HBV a vliv na klinickou odpověď:
Monoterapie lamivudinem vede k selekci YMDD mutace HBV přibližně u 24 % pacientů v průběhu
jednoho roku léčby se zvýšením na 69 % v průběhu 5 let léčby. Vývoj YMDD mutace HBV je
u některých pacientů spojován se snížením léčebné odpovědi dokládané zvýšením hladin HBV DNA
a elevací ALT proti předchozím hodnotám při léčbě, progresí známek a příznaků hepatitidy a/nebo
zhoršením jaterních nekroinflamačních nálezů. Vzhledem k riziku YMDD mutace HBV není udržovací
monoterapie lamivudinem vhodná u pacientů s detekovanou HBV DNA v séru po 24. týdnu léčby bod 4.4
Ve dvojitě zaslepené studii u CHB pacientů s YMDD mutací HBV a kompenzovaným jaterním
onemocněním vedlo přidání adefovir-dipivoxylu 10 mg jednou denně k pokračující léčbě lamivudinem 100 mg po dobu
52 týdnů k střednímu poklesu HBV DNA o 4,6 log10 kopií/ml ve srovnání se středním zvýšením
o 0,3 log10 kopií/ml u pacientů léčených monoterapií lamivudinem. K normalizaci hladin ALT došlo
u 31 % lamivudinem. Parametry virologické suprese se u pacientů léčených kombinovanou léčbou v pokračovací
studii NUC20917 udržely na stejných hodnotách v průběhu druhého roku léčby do 104. týdne léčby.
U pacientů docházelo k pokračujícímu zlepšování odpovědi na léčbu, což se projevilo ve výsledcích
virologických a biochemických vyšetření.

V retrospektivní studii určené ke zjištění faktorů zodpovědných za nárůst hladiny HBV DNA, bylo
159 HBeAg-pozitivních pacientů asijského původu léčeno lamivudinem a sledováno v období mediánu
téměř 30měsíců. U pacientů s hodnotami HBV DNA vyššími než 200 kopií v 1 ml po době 6 měsíců 24. týdnus 8 % pacientů, u kterých byly hodnoty HBV DNA ve 24. týdnu léčby lamivudinem nižší než 200 kopií
v 1 ml. Riziko vzniku mutace YMDD bylo 63 % oproti 13 % s mezní hodnotou 1 000 kopií v 1 ml

Zkušenosti u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater:
U pacientů s dekompenzovanou hepatopatií nebyly provedeny placebem kontrolované studie, neboť byly
pokládány za nevhodné. Údaje z nekontrolovaných studií u této populace pacientů, jimž byl lamivudin
podáván před transplantací jater a v jejím průběhu, prokázaly inhibiční účinek na hladiny HBV DNA
v séru a normalizaci hodnot aminotransferázy. Pokračovala-li léčba lamivudinem po transplantacích, došlo
ke snížení reinfekce HBV, ke zvýšené ztrátě HBsAg pozitivity, a jednoleté přežití bylo v rozmezí 76 až
100 %.

Jak se vzhledem k současné imunosupresi očekávalo, byl výskyt YMDD mutace viru HBV po 52 týdnech
léčby vyšší
40 pacientů nebo rekurentní HBV infekcí po jaterní transplantaci a mutací YMDD bylo zařazeno do otevřeného
ramene studie s názvem NUC20904. Přidání adefovir-dipivoxilu v dávce 10 mg jednou denně k terapii
lamivudinem v dávce 100 mg po dobu 52 týdnů mělo za následek snížení počtu molekul HBV DNA
jater. Tento stupeň suprese viru zůstával při podávání kombinované léčby během druhého roku léčby
stejný do 104. týdne terapie jaterních funkcí a v klinickém obraze byly nadále patrné výhody podávané farmakoterapie.

Zkušenosti u pacientů s CHB s pokročilou fibrózou nebo cirhózou:
V placebem kontrolované studii u 651 pacientů s klinicky kompenzovanou chronickou hepatitidou B
a histologicky ověřenou fibrózou nebo cirhózou, snížila léčba lamivudinem významně celkový rozsah progrese onemocnění placebo, p=0,001 skóre skupině byla vyšší pro jednotlivce s detekovatelnou YMDD mutací HBV DNA srovnání s těmi bez detekovatelné YMDD mutace HBV u jednotlivců s YMDD v lamivudinuvé skupině byla nižší než progrese onemocnění ve skupině
s placebem HBV DNA negativními
Zkušenosti u dětí a dospívajících:
Lamivudin byl podáván dětem a dospívajícím s kompenzovanou CHB v placebem kontrolované klinické
studii u 286 pacientů ve věku od 2 do 17 let. Tato populace sestávala hlavně z dětí s velmi lehkou formou
hepatitidy B. Dětem od 2 do 11 let byla podávána dávka 3 mg/kg jedenkrát denně dávky 100 mgv budoucnu potvrdit. Rozdíl v sérokonverzi HBeAg mezi placebem a lamivudinem nebyl v této populaci statisticky významný pro placebo oproti 22 % u dospělých, v rozsahu od 19 % v 52. týdnu léčby až do 45 % u pacientů léčených kontinuálně 24 měsíců.