Vildagliptin/metformin sandoz

Vildagliptin a metformin

Absorpce
Mezi fixní kombinací vildagliptinu a metformin-hydrochloridu ve třech silách (50 mg/500 mg,
50 mg/850 mg a 50 mg/1 000 mg) byla v porovnání s volnou kombinací tablet vildagliptinu a
metformin-hydrochloridu v odpovídajících dávkách prokázána bioekvivalence.

Potrava rozsah a rychlost absorpce vildagliptinu z přípravku Vildagliptin/Metformin Sandoz
neovlivňuje. Pokud se přípravek podá s jídlem, je rychlost a rozsah absorpce metforminu z přípravku
Vildagliptin/Metformin Sandoz snížena, což se projeví jako snížení Cmax o 26 %, AUC o 7 % a
prodloužení tmax (2,0 až 4,0 h).

Následující údaje odrážejí farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek přípravku
Vildagliptin/Metformin Sandoz.
Vildagliptin
Absorpce
Po perorálním podání nalačno je vildagliptin rychle absorbován a maximální koncentrace v plasmě
jsou pozorovány za 1,7 hodiny. Potrava dobu do dosažení maximální koncentrace v plasmě mírně
prodlužuje na 2,5 hodiny, ale celkovou expozici (AUC) neovlivňuje. Podávání vildagliptinu s jídlem
má ve srovnání s užitím dávky nalačno za následek snížení Cmax (19 %). Velikost změny však není
klinicky významná, takže vildagliptin může být podáván s jídlem nebo nalačno. Absolutní biologická
dostupnost je 85 %.

Distribuce
Vazba vildagliptinu na plasmatické proteiny je nízká (9,3 %), přičemž vildagliptin se distribuuje
rovnoměrně mezi plasmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu v
ustáleném stavu je po intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární distribuci.

Biotransformace
U lidí je hlavní eliminační cestou vildagliptinu metabolizace, která se týká 69 % dávky. Hlavní
metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní a je výsledkem hydrolýzy kyanoskupiny a odpovídá
57 % podané dávky s následnou amidovou hydrolýzou produktu (4 % dávky). Podle in vitro studie u
potkanů s deficitem DPP-4 k hydrolýze vildagliptinu částečně přispívá DPP-4. Vildagliptin není
metabolizován enzymy CYP 450 v žádném kvantifikovatelném rozsahu, přičemž podle metabolické
clearance vildagliptinu se nedá předpokládat, že by byl ovlivněn souběžně podávanými léčivými
přípravky, které jsou inhibitory a/nebo induktory CYP 450. V in vitro studiích bylo prokázáno, že
vildagliptin neinhibuje/neindukuje enzymy CYP 450. Proto není pravděpodobné, že by vildagliptin
ovlivňoval metabolickou clearance souběžně podávaných léčivých přípravků metabolizovaných
enzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 nebo CYP 3A4/5.

Eliminace


Po perorálním podání [14C] vildagliptinu bylo přibližně 85 % dávky vyloučeno do moči a 15 % dávky
bylo nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23 % dávky
vildagliptinu v nezměněné formě. Po intravenózním podání zdravým jedincům byla celková
plasmatická a renální clearance 41, resp. 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po intravenózním
podání je přibližně 2 hodiny. Eliminační poločas po perorálním podání je přibližně 3 hodiny.

Linearita/nelinearita
V terapeutickém rozmezí dávek stoupala Cmax a plocha pod křivkou plasmatické koncentrace v čase
(AUC) vildagliptinu v přibližné závislosti na dávce.

Charakteristiky pacientů
Pohlaví: u zdravých jedinců, mužů a žen v širokém věkovém rozmezí a rozmezí indexu tělesné
hmotnosti (BMI) nebyly ve farmakokinetice pozorovány žádné klinicky významné rozdíly. Inhibice
DPP-4 vildagliptinem není pohlavím ovlivněna.

Věk: u zdravých starších jedinců (≥ 70 let) byla ve srovnání s mladými zdravými jedinci (18 až 40 let)
celková expozice vildagliptinu (100 mg jednou denně) zvýšena o 32 %, s 18% zvýšením maximálních
koncentrací v plasmě. Tyto změny se však nepovažují za klinicky významné. Inhibice DPP-vildagliptinem není věkem ovlivněna.

Porucha funkce jater: u jedinců s mírnou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater
(Child-Pughovo skóre A až C) nedošlo v expozici vildagliptinu k žádným klinicky významným
změnám (maximum přibližně 30 %).

Porucha funkce ledvin: u jedinců s mírnou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin
byla systémová expozice vildagliptinu zvýšena (Cmax 8-66 %; AUC 32-134 %) a celková tělesná
clearance byla, ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin, snížena.

Etnická skupina: omezené údaje naznačují, že rasa nemá na farmakokinetiku vildagliptinu žádný
významný vliv.
Metformin
Absorpce
Po perorálním podání dávky metforminu se maximální plasmatické koncentrace Cmax dosáhne za asi
2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost 500 mg metforminu v tabletě je u zdravých jedinců
přibližně 50-60 %. Po perorálním podání dávky bylo ve stolici nalezeno 20 až 30 % neabsorbované
frakce.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Usuzuje se, že farmakokinetika
absorpce metforminu není lineární. Při obvyklých dávkách metforminu a běžném dávkovacím
schématu se ustálených plasmatických koncentrací dosáhne během 24 až 48 hodin, přičemž ty jsou
obvykle nižší než 1 μg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální koncentrace
(Cmax) metforminu v plasmě 4 μg/ml, a to ani při maximálních dávkách.

Potrava rozsah absorpce metforminu lehce zpomaluje a snižuje. Po podání dávky 850 mg byly
maximální koncentrace v plasmě o 40 % nižší, AUC byla snížena o 25 % a čas do dosažení
maximálních plasmatických koncentrace byl prodloužen o 35 minut. Klinický význam tohoto snížení
není znám.

Distribuce
Vazba na plasmatické proteiny je zanedbatelná. Metformin vstupuje do erytrocytů. Průměrný
distribuční objem (Vd) se pohybuje v rozmezí 63 až 276 litrů.

Biotransformace
Metformin se vylučuje močí v nezměněné formě. U lidí nebyly nalezeny žádné metabolity.



Eliminace
Metformin se vylučuje ledvinami. Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což naznačuje, že je
metformin vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním podání dávky je zdánlivý
terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny. Při poruše funkce ledvin je renální clearance
snížena úměrně clearance kreatininu. Eliminační poločas je proto prodloužen, což vede ke zvýšeným
hladinám metforminu v plasmě.