Vildagliptin/metformin sandoz

S kombinací léčivých látek obsažených v přípravku Vildagliptin/Metformin Sandoz byly provedeny
studie na zvířatech trvající až 13 týdnů. Žádné nové toxicity, které by s touto kombinací souvisely,
nebyly identifikovány. Následující údaje byly zjištěny ve studiích provedených individuálně
s vildagliptinem nebo metforminem.

Vildagliptin
U psů bylo při dávkách 15 mg/kg (7násobek expozice u lidí založené na Cmax), které měly nulové
účinky, pozorováno zpomalení přenosu intrakardiálních impulsů.

U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních makrofágů. U
potkanů do dávky 25 mg/kg (5násobek expozice u lidí dle AUC) a 750 mg/kg u myší (142násobek
expozice u lidí) nebyl pozorován žádný účinek.

U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především měkká stolice, mukoidní stolice,
průjem a při vyšších dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.

Vildagliptin nebyl v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity mutagenní.

Studie fertility a časného embryonálního vývoje na potkanech neodhalily žádné zhoršení fertility,
reprodukční schopnosti nebo časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální
toxicita byla hodnocena u potkanů a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence volných
žeber spojená se sníženou hmotností matek, přičemž dávka s nulovým účinkem byla 75 mg/kg
(10násobek expozice u lidí). U králíků bylo snížení hmotnosti plodů a změny na skeletu, indikující
opožděný vývoj, pozorováno pouze při závažné toxicitě pro matky; dávka s nulovým účinkem byla
50 mg/kg (9násobek expozice u lidí). Studie pre- a postnatálního vývoje byly provedeny na potkanech.
Změny byly pozorovány pouze v souvislosti s toxicitou pro matku při dávce ≥ 150 mg/kg a
zahrnovaly přechodné snížení tělesné hmotnosti a snížení motorické aktivity u generace F1.

Dvouletá studie kancerogenity byla provedena na potkanech při perorálních dávkách až 900 mg/kg
(přibližně 200násobek expozice u lidí při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení incidence
nádorů přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie kancerogenity byla
provedena na myších při perorálních dávkách až 1 000 mg/kg. Při dávce s nulovým účinkem, která
byla 500 mg/kg (59násobek expozice u lidí) a 100 mg/kg (16násobek expozice u lidí), byla
pozorována zvýšená incidence výskytu adenokarcinomů mammy a hemangiosarkomů, v uvedeném
pořadí. Zvýšená incidence těchto nádorů u myší se nepovažuje za reprezentativní a signifikantní riziko
pro lidi, což se zakládá na nepřítomnosti genotoxicity vildagliptinu a jeho hlavního metabolitu,
výskytu nádorů pouze u jednoho druhu a na vysokém stupni systémové expozice, při kterém byly
nádory pozorovány.

Ve 13týdenní studii toxicity u makaků jávských byly při dávce ≥ 5 mg/kg/den zaznamenány kožní
léze. Tyto byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši a ocas). Při dávce
mg/kg/den (přibližně ekvivalent expozice vyjádřené jako AUC u lidí při dávce 100 mg) byly
pozorovány pouze puchýře. Ty byly reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly doprovázeny
histopatologickými změnami. Při dávkách ≥ 20 mg/kg/den (přibližně 3násobek expozice vyjádřené


jako AUC u lidí při dávce 100 mg) bylo pozorováno šupinatění kůže, olupování kůže, strupy a
otlačeniny na ocasu s doprovodnými histopatologickými změnami. Nekrotické změny na ocasu byly
pozorovány při dávce ≥ 80 mg/kg/den. U opic léčených dávkou 160 mg/kg/den nebyly kožní léze
během 4týdenního období regenerace reverzibilní.

Metformin
Neklinické údaje o metforminu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti,
toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.