Privigen
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮO PŘÍPRAVKU
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Privigen 100 mg/ml infuzní roztok
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Immunoglobulinum humanum normale Jeden ml obsahuje:
Immunoglobulinum humanum normale.....100 mg
Jedna injekční lahvička s25 mlroztokuobsahuje: 2,5 gimmunoglobulinum humanum normale
Jednainjekční lahvička s50 mlroztokuobsahuje: 5 gimmunoglobulinum humanum normale
Jedna injekční lahvička se100 ml roztoku obsahuje: 10 gimmunoglobulinum humanum normale
Jedna injekční lahvička s200 mlroztokuobsahuje: 20 gimmunoglobulinum humanum normale
Jedna injekční lahvička s400 ml roztokuobsahuje: 40 g immunoglobulinum humanum normale
Rozdělení podtříd IgG IgG1.......................69 %
IgG2.......................26 %
IgG3........................IgG4........................Maximální obsah IgA je 25 mikrogramů/ml.
*Vyrobeno zplazmy lidských dárců.
Pomocné látky se známým účinkem:
Privigen obsahuje přibližně 250 mmol/l Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.3.LÉKOVÁ FORMA
Infuzní roztok.
Roztok je čirý nebo slabě opalescentní a bezbarvý až bleděžlutý.
Privigen je izotonický spřibližnou osmolalitou 320 mosmol/kg.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Substituční léčbadospělýchadětí a dospívajícíchSyndromůprimárního imunodeficitu Sekundárníchimunodeficitůneúčinnou antimikrobiální léčbou,a buď s prokázaným selhánímspecificképrotilátkynebo s hladinou IgG v séru <4 g/l.
* PSAF = neschopnost dosáhnoutalespoň dvojnásobného zvýšení titru protilátkyIgG u
pneumokokovýchvakcín s polysacharidovým a polypeptidovým antigenem.
Imunomodulaceu dospělýchadětí a dospívajícíchPrimární imunitní trombocytopeniechirurgickým výkonem k úpravě počtu trombocytů.
Guillainova-Barrého syndromu.
Kawasakiho chorobyChronickézánětlivédemyelinizační polyneuropatie imunoglobulinů u dětí s CIDP jsou omezené.
Multifokální motorickéneuropatie 4.2Dávkování a způsob podání
Substituční léčba musíbýt zahájena a sledována lékařem se zkušeností sléčbou imunodeficitu.
Dávkování
Velikost dávky a režim dávkování závisejí na indikaci.
U substituční léčby může být nutné přizpůsobit dávkování individuálně pro každého pacienta v
závislosti na klinické odpovědi. Dávkana základě tělesné hmotnosti může vyžadovatúpravu u
pacientů s podváhou nebo nadváhou.
Jako vodítko mohou posloužit níže uvedené režimy dávkování.
Substituční léčba u syndromů primárního imunodeficituPři tomto režimudávkovánímá být dosaženo minimální hladiny IgG vrovnovážném stavu před podáním další infuzepopulaci. Rovnováhy může být dosaženo za 3 až6měsíců po zahájení léčby. Doporučená počáteční
dávka je 0,4 až0,8 g/kg tělesné hmotnostiaž4týdny.
K dosažení minimální hladiny IgG 6 g/l vrovnovážném stavu je zapotřebí řádově dávka 0,2 až
0,8g/kgTH/měsíc. Interval mezi jednotlivými dávkami po dosažení rovnovážného stavu se pohybuje
v rozmezí 3až4 týdnů. Minimální hladinyIgGmusejíbýt měřeny a hodnocenysohledem navýskyt
infekce. Ke sníženíčetnostibakteriálních infekcímůže být nutné zvýšit dávkování a usilovat o
dosažení vyšších minimálních hladin.
Sekundární imunodeficitynormálníhoreferenčníhorozmezí pro danou věkovou populaci.Doporučená dávka je 0,2 -0,4g/kg TH
každé tři až čtyři týdny.
Minimální hladiny IgG musejíbýt měřeny a hodnocenyve spojení s výskytem infekce. Dávka mábýt
podle potřeby upravena tak, aby byla dosažena optimální ochrana před infekcí.Upacientů s
přetrvávající infekcí může být nutné zvýšení dávky; pokud pacient zůstane bez infekce,lze zvážit
snížení dávky.
Primární imunitní trombocytopenie Existují dva alternativní léčebné postupy:
0,8 až1g/kgTHpodané vden 1; tato dávka může být jednou znovu podána do3 dnů
0,4 g/kg THdenně po dobu 2 až5 dnů.
Při relapsu je možno léčbu opakovat.
Guillainův-Barrého syndrom
0,4 g/kgTH/den po dobu 5dnůKawasakiho choroba
2,0 g/kg THmá být podáno jako jednorázová dávka.Souběžně mají být pacienti léčeni kyselinou
acetylsalicylovou.
Chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie Doporučená počáteční dávka je 2 g/kg TH v dílčích dávkách během 2 -5 po sobě následujícíchdnů
snáslednými udržovacími dávkami 1 g/kg TH během 1 -2 po sobě následujícíchdnů každé 3 týdny.
Léčebný účinek má být vyhodnocen po každém cyklu.Pokud po 6 měsícíchnení pozorován žádný
léčebný účinek, léčba má být ukončena.
Pokud je léčba účinná, dlouhodobá léčbamá podléhat rozhodnutí lékaře na základě odpovědi pacienta
na léčbu. Může být nutné upravit dávkování a léčebné intervalypodle individuálního průběhu
onemocnění.
Multifokální motorická neuropatie Počáteční dávka: 2 g/kg podávaná během 2 až 5 po sobě následujícíchdnů.
Udržovací dávka: 1 g/kg každé 2 až 4 týdny nebo 2 g/kg každých 4 až 8 týdnů.
Léčebný účinek mábýt vyhodnocen po každém cyklu. Pokud po 6 měsících není pozorován
dostatečný účinek léčby, léčba mábýt ukončena.
Pokud je léčba účinná, dlouhodobá léčba mápodléhat rozhodnutí lékaře na základě odpovědi pacienta
na léčbu. Může být nutné upravit dávkování a intervaly podle individuálníhoprůběhu onemocnění.
Doporučené dávkování je shrnuto vnásledující tabulce:
IndikaceDávkaFrekvence injekcí
čDÁÉKÍKDuAŮ NtuÁE
čbA3ŘVUb zŘÍUŽŘAŮZV ÍUDAV3HÚÍ5ÍKD
2P.fM
zVuŽKHuAŮ 3ŽL1Ea
SvoySvk
OR1OKiNHÉAt
ZUVKAVÉKÍ 2gČM
D3ŘsVLE5Ů 3ŽL1Ea
SvdySvk OR1OgČ
1Es3t lEso KF3Ab 1 3VÉEsHAŮ
UÍAÍUŽNAŮ ZNE3ÍAb .On
LŘVLAVLŽsAtU ÉKELD AHrUtAijORN
čH1DA3ŽŘAŮ ÍUDAV3HÚÍ5ÍKb2rE1 rÉVD
3HÚÍAVLŽAbL ÁV3i opIM
SvdySvo OR1OgČ1Es3t l Eso KF3Ab 1 3VÉEsHAŮ
UÍAÍUŽNAŮ5Z ZNE3ÍA .On AHrUtAi
jORN
.UDAVUV3DNE5H
PŘÍUŽŘAŮ ÍUDAÍKAŮ KŘVUÁV5bKVzHAÍH 2.gPMSvkyI OR1OgČ
AHÁV
Svo OR1OgČR3HA
Ip 3HAv NJHrH3HA1ŘŽK VzE1VLEK
ÁiZHU l3Až
zV 3VÁD d Esá 3Až
nDÍNNEÍAžLy9EŘŘtZV ÉbA3ŘVUSvo OR1OgČR3HAzV 3VÁD á 3Až
GEÉ1bÉHNÍAVD E5HKbNÉENÍ5bNVLVD
zVNbAHDŘVzEKÍH 2zVuŽKHuAŮ 3ŽL1Ea
d OR1O gČ
D3ŘsVLE5Ů 3ŽL1Ea
I OR1O gČ
L ŘVJ3iNHAF5Z3ŽL1Ž5Z zV 3VÁD
d yá 3Až
1Es3t l KF3Ab zV 3VÁDI yd 3Až
šDNKÍÚV1ŽNAŮ UVKVŘÍ51Ž AHDŘVzEKÍH
2ššTM
zVuŽKHuAŮ 3ŽL1Ea
d OR1O gČ
D3ŘsVLE5Ů3ŽL1Ea
I OR1O gČ
AHÁV
d OR1O gČ
zV 3VÁDd Es á zV ÉVÁi
AŽÉNH3DrŮ5Ů5Z 3Až
1Es3t d Es o KF3Ab
AHÁV
1Es3F5Z o Es k KF3Až zV 3VÁD
d Es á 3Až
CfŽL1E Lb5ZŽJŮ J 3ŽL1b zVDsÍKt L 1NÍAÍ51F5ZÉKD3ÍŮ5ZÉ PŘÍLÍOHAHUp ftN1E NtuÁb zůHÉEZDrŮ5Ů dáKF3Až
JŽLÍÉŮ AE ŘVJZV3ADKŮ Nt1EůH AE JŽ1NE3i V3HJLb zE5ÍHAKE E ŘHE15H AE D3ŘsVLE5Ů NtuÁD L 3NVDZV3VÁtU
ZVŘÍJVAKDp fŽL1VLŽAŮ E ÍAKHŘLENb ÁD3H UVsAŽ ADKAt DzŘELÍK L JŽLÍÉNVÉKÍ AE ÍA3ÍLÍ3DŽNAŮU zŘžÁiZD
nemoci.
Pediatrickápopulace
Vzhledem ktomu, že dávkování pro jednotlivé indikace je vztaženo na tělesnou hmotnosta
upravováno podle klinického výsledku, dávkování u dětí a dospívajícíchdávkování pro dospělé.
Porucha funkce jate
Nejsou k dispozici žádnédůkazyvyžadující úpravu dávky.
Porucha funkce ledvin
Žádná úprava dávky není nutná, pokud není klinicky vyžadováno, viz bod 4.4.
Starší populace
Žádná úprava dávky není nutná, pokud není klinicky vyžadováno, viz bod 4.Způsob podání
Intravenózní podání.
Přípravek Privigen je třeba podatintravenózní infuzíspočáteční rychlostí0,3 ml/kgTH/hodpo dobu
přibližně 30 min. Je-li dobře snášenTH/hod.
U pacientů s primárním imunodeficitem, kteří dobře snášeli rychlost podání infuze 4,8 ml/kgTH/hod,
lze rychlost postupně zvýšit na maximálně 7,2ml/kgTH/hod.
Pokud je před infuzí žádoucí zředění, může být Privigen zředěn 5% roztokem glukózy na konečnou
koncentraci 50 mg/ml Hypersenzitivita na léčivou látku uvedenouvbodu 6.1 Upacientůse selektivním deficitem IgA, u kterých se vyvinuly protilátky proti IgA, může dojít k
anafylaxi po podání přípravku obsahujícího IgA.
Pacienti shyperprolinémiítypu I nebo II.
4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnostbiologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.
Některé závažné nežádoucí účinky mohou souviset s rychlostí podání infuze. Je třeba přesně
dodržovat doporučenou rychlost podávání infuze, která je uvedena vbodě4.2. Po dobu podávání
infuze je třeba pacienty pečlivě sledovat a věnovat pozornost případnému výskytu jakýchkoliv reakcí.
Některé nežádoucí účinky se mohou vyskytnout častěji:
–v případě příliš rychlého podávání infuze,
–u pacientů s hypogamaglobulinémií nebo agamaglobulinémií, s nebo bez IgA deficitu,
–u pacientů, kterým je normální lidský imunoglobulin podáván poprvé, nebo ve vzácných případech
přechodu na jiný přípravek obsahující normální lidskýimunoglobulin, nebo uplynula-li od
předchozí infuze dlouhá doba.
Případným komplikacím lze často předejít tak, že se přesvědčíme:
–že pacienti nejsou citliví na normální lidský imunoglobulin, a sice pomalým podáním přípravku na
začátku –že se u pacientů pečlivě sleduje výskyt jakýchkoliv příznaků po celou dobu infuze. Zvláště
pacienti, kteří dosud nedostávali normální lidský imunoglobulin, a pacienti převedení z jiného
přípravku obsahujícího intravenózní imunoglobulin infuze a první hodinu po první infuzi, aby byly zachyceny případné známky nežádoucích účinků.
Totéž platí, uplynula-li od předchozí infuze dlouhá doba. Všechny ostatní pacienty je třeba sledovat
nejméně po dobu 20 minut po podání.
Vpřípadě nežádoucího účinkuje nutnébuď snížit rychlost podávání,nebo infuzi zastavit.
Léčba závisí na povaze a závažnosti nežádoucíhoúčinku.
Intravenózní podávání imunoglobulinů u všech pacientů vyžaduje
–dostatečnou hydrataci před započetím podávání infuze sintravenóznímiimunoglobuliny,
–sledování výdejemoči,
–sledování hladiny kreatininuvséru,
–vyvarování sesoučasného podávání kličkových diuretikU pacientů trpících diabetem mellitus, u nichž je vyžadováno zředění přípravku Privigen na nižší
koncentrace, je třeba vzít vúvahu přítomnost glukózy vdoporučeném přípravku pro ředění.
Hypersenzitivita
Pravé hypersenzitivní reakce jsou vzácné. Mohou se vyskytnout u pacientů sprotilátkamiproti IgA.
Léčba intravenózními imunoglobuliny není indikovaná u pacientů se selektivním deficitemIgA, kde
deficit IgA je jediná sledovaná abnormita.
Vzácně může lidský normální imunoglobulin způsobit pokles krevního tlaku sanafylaktoidní reakcí,
dokonce i u pacientů, kteří tolerovali předchozí léčbu lidským normálním imunoglobulinem.
V případě šoku je třeba použít standardní lékařské postupy pro jeho léčbu.
Hemolytická anémie
Intravenózně podávané imunoglobuliny mohou obsahovat protilátky proti krevním skupinám, které
účinkují jako hemolysiny ain vivovyvolávají obaleníčervených krvinek imunoglobulinem, což
způsobuje pozitivní přímýantiglobulinový testanémie se může vyvinout následně po léčbě intravenózně podávanými imunoglobuliny následkem
zvýšenésekvestracečervených krvinek.Výrobní postuppřípravkuPrivigenzahrnuje krok
imunoafinitní chromatografie statisticky významné snížení hemolytické anémie Vyskytly se ojedinělé případy renální dysfunkce/selhání nebo diseminované intravaskulární koagulace
a úmrtíspojenéshemolýzou.
Následující rizikové faktory jsou spojovanése vznikem hemolýzy: vysoké dávky, podané buďvjedné
dávce,nebo rozdělené do více dnů; jiná krevní skupina než 0a základnízánětlivý stav. Jelikož tato
příhodabyla často hlášena u pacientů s jinou krevní skupinou než 0, kteří dostávají vysoké dávky v
jiných indikacích než PID, je doporučována zvýšená opatrnost.Hemolýza byla vzácně popsána u
pacientů na substituční léčbě PID.
Příjemci intravenózně podávaných imunoglobulinůmajíbýt sledováni sohledem na klinické příznaky
hemolýzy. Pokud se známkya/nebo příznakyhemolýzy objeví v průběhu nebo po infuziIVIg,
ošetřující lékařzvážípřerušení léčby IVIgSyndrom aseptické meningitidy Vsouvislosti sléčbou intravenózně podávanými imunoglobuliny byl popsán výskytsyndromu
aseptické meningitidy. Syndrom obyčejně propuká během několika hodin až 2 dnů po léčbě
intravenózně podávanýmiimunoglobuliny. Vyšetření mozkomíšního moku často vykazuje pleocytózu
ažněkolika tisícůbuněkna mm3, převážně zgranulocytární řady, a zvýšenou hodnotu proteinů až na
několik set mg/dl.
SAM se může častěji vyskytnout vpřípadě léčby vysokými dávkamipodávanýchimunoglobulinů.
Pacienti vykazující tyto známky a příznakymají podstoupit důkladné neurologické vyšetření, včetně
vyšetření mozkomíšního moku, aby se vyloučily další příčiny meningitidy.
Přerušení intravenózního podávání imunoglobulinů IVIg vedlo k remisi SAM během několika dnůbez
následků.
Tromboembolismus
Existuje klinický důkaz o tom, že existuje spojení mezi intravenózním podáváním imunoglobulinů a
tromboembolickými příhodami, jako jsou infarkt myokardu,cévní mozkovápříhoda,plicní embolie a
hluboké žilní trombózy, u nichž se předpokládá, že budou souviset srelativním zvýšením krevní
viskozity během vysokého přívodu imunoglobulinu u ohrožených pacientů. Při předepisování
intravenózně podávaných imunoglobulinů a jejich podávání infuzí u obézních pacientů a pacientů sjiž
preexistujícími rizikovými faktory trombotických příhod diabetes mellitus a vaskulární onemocnění nebo trombotické epizody vanamnéze, pacienti se
získanými či zděděnými trombofilickými poruchami,pacienti sprodlouženými dobami imobilizace,
pacienti shypovolémií závažného stupně,pacienti sonemocněními, která zvyšují viskozitu krvetřeba postupovat opatrně.
U pacientů srizikem vzniku tromboembolických nežádoucích účinkůse musípřípravky
sintravenózně podávanýmiimunoglobulinypodávatminimální rychlostí infuze a vminimální možné
dávcena základě klinického posouzení.
Akutní selhání ledvin
Případy akutního selhání ledvin byly hlášeny u pacientů léčených IVIgpřípravky. Ve většině případů
byly identifikovány rizikové faktory, jako například již existující renální insuficience, diabetes
mellitus, hypovolémie, nadváha, současné podávánínefrotoxických léčivýchpřípravkůnebo věk nad
65 let.
Před infuzí IVIg majíbýt vyhodnoceny renální parametry,zejména u pacientů, u kterých se
předpokládá potenciálně zvýšené riziko rozvoje akutního selhání ledvin, a dále poté ve vhodných
intervalech.
V případě poruchy funkce ledvin je třeba zvážit přerušení léčby IVIg. I když tyto případy renální
dysfunkce a akutního selhání ledvin byly spojovány s použitím mnoha registrovaných IVIg přípravků
obsahujících různé pomocné látky, jako jsou sacharóza, glukóza a maltóza, u přípravkůobsahujících
sacharózu jako stabilizátor, představovaly nepoměrně velký podíl z celkového počtu.U rizikových
pacientů, by proto mělo být zváženo použití přípravků IVIg, které neobsahují sacharózu. Privigen
neobsahuje sacharózu, maltózu nebo glukózu.
U pacientů ohrožených akutním selháním ledvin by se měly přípravky s intravenózními
imunoglobuliny podávat minimální možnou rychlostí infuze a v minimální možné dávcena základě
klinického posouzení.
Akutní poškození plic v souvislostistransfuzíU pacientů přijímajícíchintravenózní imunoglobulinybyly hlášeny případy akutního nekardiogenního
plicního edémutěžkouhypoxií,dušností, tachypnoí, cyanózou, horečkou a hypotenzí.Příznaky TRALI se typicky
vyvíjejí během nebo do 6 hodin odtransfuze, často během 1-2 hodin.
Proto musí být příjemci IVIgsledováni a infuze IVIgmusí být okamžitě zastavena v případě plicních
nežádoucích účinků. TRALI je potencionálně život ohrožující stav vyžadující okamžitou léčbuna
jednotce intenzivní péče.
Interference se sérologickým testováním
Přechodné zvýšení různých pasivně přenesenýchprotilátek vpacientově krvi po injekční aplikaci
imunoglobulinů můžezpůsobit falešně pozitivní výsledky sérologického testování.
Pasivní přenos protilátek protiantigenůmčervených krvinek, např. A, B, D, může interferovat
sněkterými sérologickými testy na protilátkyčervených krvinek, například přímý antiglobulinový test
Infekční agens
Přípravek Privigen je vyrobený zlidské plazmy. Standardní opatření na zabránění infekce způsobené
používáním léčivých přípravků připravených zlidské krve či plazmy spočívají vpečlivé volbě dárců,
screeningu jednotlivých dárcovských odběrů a shromážděné plazmy sohledem na konkrétní markery
infekce a začlenění efektivních výrobních kroků pro inaktivaci/odstranění virů. Navzdory tomu, když
se podávají léčivé přípravky připravené zlidské krve či plazmy, nelze zcela vyloučit možnost přenosu
infekčních agens. To se vztahuje i na dosud neznámé nebo nyní se objevivší viry a jiné patogeny.
Přijatá opatření se považují za efektivní pro obalené viry, jako jsou virus lidské imunodeficience
hepatitidy Abezpečnosti.
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než2,3 mg sodíku v100 ml, což odpovídá0,12%
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2g
sodíku.
Pediatrická populace
Ačkoli jsou k dispozici jen omezené údaje, očekává se, že pro pediatrickou populaci budou platit
stejná upozornění, opatření a rizikové faktory. Z poregistračních hlášení vyplývá, že indikace
vysokých dávek intravenózního imunoglobulinu u dětí, zejména Kawasakiho choroba, se pojí se
zvýšenýmvýskytemhlášení hemolytických reakcí v porovnání s jinými indikacemi intravenózního
imunoglobulinu u dětí.
4.5Interakce sjinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Oslabené živé virové vakcíny
Podání imunoglobulinu může podobuminimálně6 týdnů a maximálně3 měsíců snížit účinnost
oslabených živých virových vakcín, jako např. proti spalničkám, zarděnkám, příušnicím a planým
neštovicím. Mezi podáním tohotoléčivéhopřípravku a vakcinací oslabenou živou virovou vakcínou
má uplynout interval 3 měsíců. V případě spalniček může toto snížení účinnosti trvat až 1 rok. Proto
by měli být pacienti očkovaní proti spalničkám vyšetřeni na protilátky.
Kličková diuretika
Vyvarujte se současného podáváníkličkových diuretik.
Pediatrická populace
Ačkoli jsou dostupné jen omezené údaje, předpokládá se, že stejné interakcese mohou vyskytnout
upediatrické populace.
4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Bezpečnost podávání tohoto léčivého přípravku těhotným ženám nebyla ověřena vkontrolovaných
klinických studiích. Proto je třeba zvýšené opatrnosti při podávání tohoto přípravku těhotným ženám a
kojícím matkám.Bylo prokázáno, že intravenózní imunoglobuliny procházejí placentouse vzrůstající
tendencí během třetího trimestru.Na základě klinických zkušeností s podáváním imunoglobulinů
nelze očekávat žádné nepříznivé ovlivnění průběhu těhotenství nebo plodu a novorozence.
Experimentální studie s pomocnou látkou prolin prováděné na zvířatech neprokázaly žádnoupřímouči
nepřímoutoxicituovlivňující těhotenství, vývoj embrya a plodu.
Kojení
Imunoglobuliny jsou vylučovány do mateřského mléka a mohou přispívat kochraně novorozence před
patogeny, které se dostávají do těla přes sliznice.
Fertilita
Na základě klinických zkušeností spodáváním imunoglobulinů nelze očekávat žádné nepříznivé
ovlivnění plodnosti.
4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Privigen má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, např. závrať Pacienti, u kterých se během léčby projevínežádoucí účinky, musejí před řízením nebo obsluhou
strojů vyčkat jejich odeznění.
4.8Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Občas může dojít k výskytu nežádoucích účinků, jako jsou např. zimnice, bolest hlavy,závrať,
horečka, zvracení, alergické reakce, nauzea, bolestkloubů, nízký krevní tlak a středně silnábolest v
dolní části zadv souvislosti s intravenózním podánímlidského imunoglobulinu.
Vzácně mohou normální lidské imunoglobuliny vyvolat náhlý pokles krevního tlaku a v jednotlivých
případech anafylaktický šok, a to i v případech, kdy se při předchozím podání u pacienta nevyskytly
žádné známky hypersenzitivity.
Při podání normálního lidského imunoglobulinubyly zaznamenány případy reverzibilní aseptické
meningitidy a vzácně případy přechodných kožních reakcífrekvence není známaReverzibilní hemolytické reakce byly pozoroványzejména při imunomodulační léčbě pacientů s
krevní skupinouA, B nebo AB. Vzácně se může vyskytnouthemolytická anémie vyžadující transfuzi
po léčbě vysokou dávkou intravenózně podávaných imunoglobulinůBylo pozorováno zvýšení hladiny kreatininu a/nebo akutní renální selhání.
Velmi vzácné: Akutní poškození plic vsouvislosti stransfuzíjako jsou infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, plicní embolie a hluboké žilní trombózy.
Seznamnežádoucích účinkův tabulce
Byloprovedeno sedmklinickýchstudiísPrivigenem, které zahrnovalypacienty s PID,s ITPa s
CIDP. Do hlavní studie PID bylo zařazeno a léčeno Privigenem 80 pacientů. Znich,72 dokončilo měsíců léčby. Do rozšířené studie PID bylo zařazeno 55 pacientů, kterým byl podáván Privigen. Dvě
studie ITP bylyprovedeny každá s57pacienty. Další klinická studiebyla provedena s 11 pacienty s
PIDv Japonsku.Dvě studie CIDP bylyprovedenyu28 a 207 pacientů.
Většina nežádoucích účinků středně závažného stupně.
V následující tabulce je uveden přehled nežádoucích účinků pozorovaných v sedmiklinických studiích
kategorizovaných podle MedDRA třídorgánových systémů Frekvence výskytu byly hodnoceny podle následujících konvencí: Velmi časté 1/100 až <1/10není známo.
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí klesajících frekvencí.
Třída orgánových
systémů MedDRA
Nežádoucí účinekFrekvencena
pacienta
Frekvence na
infuzi
Infekce a infestaceAseptické meningitidyMéně častéVzácné
Poruchy krve a
lymfatického systému
Anémie, hemolýza hemolytické anémieAnizocytóza TrombocytózaVzácné
Snížený počet neutrofilůNení známoNení známo
Poruchyimunitního
systému
HypersenzitivitaČastéMéně časté
Anafylaktický šokNení známoNení známo
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy vedlejších nosníchdutin, migrény,
dyskomfortu hlavy, tenzní bolesti
hlavy)
Velmi častéVelmi časté
Závratě OspalostMéně častéMéně časté
TremorVzácné
Srdeční poruchyPalpitace,tachykardieMéně častéVzácné
Cévní poruchy
Vysoký krevní tlak, návaly návalů horka, hyperemieHypotenzeVzácné
Tromboembolické příhody,
vaskulitida cévních poruch)
Méně častéVzácné
Akutní poškození plic vsouvislosti
stransfuzíNení známoNení známo
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dyspnoe nepříjemných pocitů na hrudníku,
bolestivého dýcháníMéně časté
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea, zvracení, průjem
Časté
Časté
Bolest břichaMéně časté
Poruchy jater a žlučových
cestHyperbilirubinémie Časté Vzácné
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Kožní onemocnění svědění, kopřivky, makulopapulární
vyrážky, erytému, exfoliace kůže)
ČastéČasté
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie svalové ztuhlosti, muskuloskeletální
bolesti)
ČastéMéně časté
Poruchy ledvin a
močových cest
Proteinurie, zvýšení kreatininu v
krviMéně častéVzácné
Akutní selhání ledvinNení známoNení známo
Třída orgánových
systémů MedDRA
Nežádoucí účinekFrekvencena
pacienta
Frekvence na
infuzi
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Bolest končetin, bolesti kloubů, bolesti
šíje, bolesti obličejepodobné chřipce nazofaryngitidy, faryngolaryngeální
bolesti, orofaryngeálních puchýřů,
pocit sevření v hrdle)
Velmi častéČasté
Únava
Časté
Časté
Slabost Bolest v místě vpichu injekce
Vyšetření
Snížený hemoglobin počtu červených krvinek, snížení
hematokritupřímý test, zvýšená
alaninaminotransferáza, zvýšená
aspartátaminotransferáza,zvýšená
laktátdehydrogenáza v krvi
ČastéMéně časté
βFrekvence se počítá na základě studií ukončených před implementací krokuredukce izoaglutininu
pomocí Imunoafinitní chromatografiebezpečnosti: "Privigen Use and Haemolytic Anaemia in Adults and Children and the privigen Safety
profilein Children with CIDP -An Observational Hospital-Based Cohort Study in the US", hodnotící
údaje 7 759 pacientů, kteří dostávalipřípravek Privigen identifikující 4 případy hemolytické anémie
po IAC oproti 9 439 pacientům, kteří dostávali přípravek Privigen,identifikující 47 případů
hemolytické anémie před IAC pravděpodobnéhemolytické anémie se ukázalo na základě poměru četnostivýskytu0,11;nastaveno
pro ne/ambulantnípacienty, věk, pohlaví, dávku přípravku Privigen a indikaci pro použití přípravku
Privigenkódempro propuštění z nemocniceMezinárodní klasifikacenemocítransfuzní reakcidefinovanou pomocí kódupropuštění z nemocnice MKN-9 nebo MKN-10nebo
zjištění požadavku nastanovení haptoglobinu, příméhoantiglobulinovéhotestunebo nepřímého
antiglobulinového testuprováděnýchpři vyšetření hemolytické anémie během hospitalizace.
Informace o bezpečnosti vzhledem k přenosným agens a další podrobnosti o rizikových faktorech, viz
bod 4.Pediatrická populace
Vklinických studiích Privigenu upediatrických pacientů se frekvence, povaha a závažnost
nežádoucích účinků nelišily udětí a dospělých.
Z poregistračních hlášení vyplývá, že podíl případů hemolýzy na všech hlášených případech u dětí je
mírně vyšší než u dospělých. Další informace o rizikových faktorech a doporučeném sledování viz
bod 4.Hlášenípodezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat vesledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v DodatkuV.
4.9Předávkování
Předávkování může mít za následek přetížení tekutinami a hyperviskozitu, zvláště u rizikových
pacientů, včetně starších pacientů a pacientů spoškozením srdce nebo sporuchou funkce ledvin.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Hyperimunníséra a imunoglobuliny:imunoglobuliny, normální lidské,
pro intravaskulární aplikaci, ATC kód: J06BANormální lidský imunoglobulin obsahuje převážně imunoglobulin G protilátek proti infekčním agens.
Normální lidský imunoglobulin obsahuje protilátky IgG přítomné vnormální populaci. Obvykle se
připravuje ze sdružené plazmy nejméně od 1000 dárců. Má distribuci podtříd imunoglobulinu G
proporčně blízkou distribuci vpřirozené lidské plazmě. Podáváním odpovídajících dávek tohoto
léčivého přípravku lze normalizovat abnormálně nízké hladiny imunoglobulinu G,a tím pomáhat proti
infekcím.
Mechanismus působení v jiných indikacích, než je substituční léčba, není zcela objasněn, ale zahrnuje
imunomodulační účinky.
Bezpečnost a účinnost přípravku Privigen byla hodnocena v 7prospektivních, otevřených,
multicentrických studiích sjedním ramenem prováděných vEvropě Japonsku Další údaje o bezpečnosti byly shromážděny v observační, multicentrické, poregistrační studii
bezpečnosti PID
Do pivotní studie PID bylo zařazeno celkem 80pacientů ve věku mezi 3 a 69lety.Devatenáctdětí
12měsíců.Bylo podáno 1038infuzí, 272 ve čtyřtýdenním režimu.Medián dávek podaných vtřítýdenním léčebném režimu byl téměř shodný
smediánem dávek podaných ve čtyřtýdenním režimu Prodloužené studie PID se účastnilo celkem 55pacientů ve věku mezi 4 a 81lety.Třináctdětí 11let29měsíců.Bylo podáno 771infuzí a medián podané dávky činil 492,3mgIgG/kgtělesné hmotnosti.
ITP
Vpivotní studii ITP byly celkem 57pacientům ve věku mezi 15 a 69lety podány 2infuze přípravku
Privigen, tj. celkový počet 114infuzí.Naplánovaná dávka 1g/kgtělesné hmotnostina jednu infuzi
byla striktně dodržena uvšech pacientů Ve druhé ITP studii 57 pacientů s ITP 18a65 let bylo léčeno přípravkem Privigendávkou1 g/kg tělesné hmotnosti. Třetíden pacienti mohli
obdržet druhou dávku 1 g/kg tělesné hmotnosti, u pacientů s hodnotami počtu krevních destiček
<50x109/l třetíden byla tato druhá dávka povinná. Celkově u 42 subjektů destiček zvýšil nejméně jednou na ≥50x109/l do 6 dnů po první infuzi, který byl také v očekávaném
rozsahu. Druhá dávka u subjektů s počtem destiček ≥50x109/l po první dávce poskytla relevantní další
výhodu, pokud jde o vyšší a déle trvající zvýšení počtu krevních destiček ve srovnání s jednorázovou
dávkou. U pacientů s počtem krevních destiček <50x109/l po první dávce, 30% vykazovalo odpověď
destiček ≥50x109/l po povinném podání druhé dávky.
CIDP
Vprvnístudii CIDP, prospektivní multicentrické otevřené studii mobilitu a samostatnost, studie PRIMA15 subjektů, kteří nedostali IVIGpacientů byl před nasazením Privigenu vysazen IVIG až do potvrzení zhoršení stavu. U 17 z pacientů bylo k 25. týdnu léčby na upravené 10bodovéstupnici INCAT Cause and Treatmentstavu. Podíl pacientů reagujících na léčbu byl dle INCAT 60,7 % 76,4]do 10. týdne.
Svalová síla měřenáškálou MRC spolehlivosti [2,72, 9,44]12,44]což bylo podobné u dříve léčených pacientů.U pacientů, kteří podle INCAT byli definováni jako nereagující na léčbu, se svalová síla
zlepšila o 5,5 bodu na léčbu reagovali Ve druhé prospektivní multicentrické, randomizované, placebem kontrolované klinické studii
přípravkem Privigen v předrandomizační fázi studie. Všichni pacienti, kteří byli předléčeni s IVIg po
dobu nejméně 8 týdnů a se závislostí na IVIg, která byla potvrzena klinicky zjevným zhoršením
během fáze vynechání IVIg až do 12 týdnů, dostali vstupní dávku Privigenu 2 g/kg tělesné hmotnosti a
následně až 4 udržovací dávky 1 g/kg tělesné hmotnostikaždé 3 týdny po dobu až 13 týdnů.
Po klinickém zhoršení během vynechání IVIg bylo klinické zlepšení CIDP primárně definováno
snížením o ≥1 bod při upraveném skóre INCAT. Dalším kritériem zlepšení CIDP bylo zvýšení skóre
R-ODS zvýšení souhrnných skóre MRC o ≥ 3 body. Celkově zaznamenalo 91% pacientů zlepšení alespoň v jednom z výše uvedených kritérií do 13. týdne.
Podle upraveného skóre INCAT byla míra odpovědi v 13. týdnu 72,9% 149 pacientů odpovědělo již do 10. týdne. Celkově 43 z 207 pacientů dosáhlo lepší stav CIDP, což
bylo hodnoceno upraveným skóre INCAT ve srovnání s jejich stavem CIDP při vstupu do studie.
Průměrnézlepšení na konci období léčby ve srovnání s referenční návštěvou bylo 1,4 bodů v studii
PRIMA Ve studii PRIMA bylo procento respondentů v celkovém skóre Rady pro lékařské výzkumy Research Council, MRCnebyli předléčeni s IVIg a 82% ve skupině pacientů, kteří v byli předléčeni s IVIgCelková střední doba do první odpovědi souhrnných skóre MRC ve studii PRIMA byla 6 týdnů předléčeni s IVIgo 6,9 bodůpacientů, kteří byli předléčeni s IVIgSíla úchopu dominantní ruky se ve studii PRIMA zlepšila o 14,1 kPa kteřínebyli předléčeni s IVIg a 10,8 kPa ve skupině pacientů, kteří byli předléčeni s IVIgPATH došlo k zlepšení síly úchopu dominantní ruky o 12,2 kPa. Pro nedominantní ruku byly v obou
studiích, tj.PRIMA i PATH, pozorované podobné výsledky.
Účinnost a profil bezpečnosti ve studii PRIMA a PATH u pacientů s CIDP byly celkově srovnatelné.
Poregistrační studie bezpečnosti V observační nemocniční kohortě poregistrační studie bezpečnosti anémie po léčběpřípravkem Privigenhodnoceno u pacientů s různými imunologickými stavy
od1.ledna 2008 do 30. dubna 2019. Riziko hemolytické anémie bylo hodnoceno před implementaci opatření pro minimalizacirizik, zavedení krokuImunoafinitní Chromatografie výrobním postupu přípravku Privigen. Možné případy hemolytické anémie byly definovány kódem
pro propuštění z nemocnice MKN-9 nebo MKN-10, specifickýmpro hemolytickou anémii. případy hemolytické anémie obsahovalynespecifickou transfuzní reakci definovanou pomocí kódu
propuštění z nemocnice MKN-9 nebo MKN-10 nebo zjištění požadavku na stanovení haptoglobinu,
příméhoantiglobulinovéhotestunebo nepříméhoantiglubulinového testuprováděných při vyšetření
hemolytické anémieběhem hospitalizaceStatisticky významné snížení četnosti výskytuhemolytické anémie o 89% četnosti výskytu0,11; upraveno pro ne/ambulantnípacienty, věk, pohlaví, dávku přípravku Privigen a
indikaci pro použití přípravku Privigen; předpokládaná hodnota p < 0,01implementaci kroku IAC ve srovnání s výchozí hodnotou:
VýchozíIAC
Obdobíɸ1. leden31. prosinec1. říjen30. dubenMedián titrůanti-A£1:321:Medián titrůanti-B£1:161:Možnépřípady hemolytické anémieαPočet pacientůhemolytické anémieα na 10 000 lůžkodnův ohrožení
0,95% CI&: 0,54-0,0,95% CI: 0,02-0,Snížení míry výskytu možnéhemolytické
anémieαoproti výchozí hodnotě
-Upravený poměr četnosti výskytu
hemolytické anémie oproti výchozí hodnotě
-0,95% CI: 0,04-0,jednostranní hodnotap
<0,ɸVyloučení dárců lidské krevní plazmy s vysokým titrem anti-Aprovedenémezi 1. říjnem 2013 a 31. prosincem 2015jako
počáteční opatřeník minimalizaci rizik hemolytické anémie naznačilo 38%sníženímožnéhovýskytu hemolytické anémie
oproti výchozíhodnotě a bylo následně nahrazeno krokem IAC ve výrobím postupu přípravku Privigen, jak je uvedeno výše.
£Medián titrůizoaglutininuměřený metodou přímého testování podle Evropského lékopisu
αMožnýpřípad hemolytické anémie: definován kódem pro propuštění z nemocnice MKN-9 nebo MKN-10, specifickýpro
hemolytickou anémii a výskyt během časového intervalu od první infuze do30 dnůpo poslední infuzi, pokud bylapodána>infuze přípravku Privigen
& Interval spolehlivosti