Palexia

Biologická dostupnost tapentadolu hodnocená dle Cmax a AUC a všech dalších farmakokinetických
parametrů byla po podání 100 mg tapentadolu ve formě perorálního roztoku podobná biologické
dostupnosti po podání 100 mg tapentadolu ve formě potahovaných tablet (což je jiná perorální
léková forma s okamžitým uvolňování tapentadolu). Z tohoto důvodu jsou níže uvedené informace
získané ze studií s potahovanými tabletami také relevantní pro perorální roztok.

Absorpce
Tapentadol je po perorálním podání přípravku PALEXIA rychle a kompletně absorbován.
Průměrná absolutní biologická dostupnost po jednotlivé dávce (nalačno) je v důsledku rozsáhlého
first-pass efektu přibližně 32 %. Maximální sérové koncentrace tapentadolu jsou pozorovány
typicky asi 1,25 hodiny po podání potahovaných tablet. Nárůst hodnot Cmax a AUC tapentadolu
závislý na dávce byl pozorován po podání potahovaných tablet přesahujících rozmezí perorálních
terapeutických dávek.
Studie opakovaných dávek (každých 6 hodin) s dávkovacím rozmezím 75 až 175 mg tapentadolu
ve formě potahovaných tablet ukázaly míru akumulace 1,4 až 1,7 u původní léčivé látky a 1,7 až 2,u hlavního metabolitu tapentadol-O-glukuronidu, která je dána především dávkovacím intervalem a
zdánlivým poločasem tapentadolu a jeho metabolitu. Koncentrace tapentadolu v séru dosáhne
rovnovážného stavu druhý den léčby.

Vliv stravy
Po podání potahovaných tablet po vysoce kalorické snídani s vysokým obsahem tuků se AUC a
Cmax zvýšily o 25 %, resp. 16 %. Za těchto podmínek došlo k prodlení v dosažení maximální
plazmatické koncentrace o 1,5 hodiny.
Podle údajů o účinnosti získaných při časném hodnocení během klinických hodnocení fáze II/III se
zdá, že vliv stravy není klinicky relevantní. Přípravek PALEXIA lze podávat nezávisle na jídle.

Distribuce
Tapentadol je v organismu rozsáhle distribuován. Distribuční objem tapentadolu po intravenózním
podání je 540 ± 98 l.

Vazba na sérové proteiny je nízká a tvoří přibližně 20 %, váže se zejména na albumin.

Biotransformace
12
Je metabolizováno asi 97 % původní látky. Hlavní cesta biotransformace tapentadolu je konjugace
s kyselinou glukuronovou s tvorbou glukuronidů. Po perorálním podání je přibližně 70 % dávky
vyloučeno močí v konjugované formě (55 % glukuronidů a 15 % sulfátů tapentadolu).
Nejdůležitější enzym účastnící se glukuronidace je uridindifosfát glukuronosyltransferáza (UGT),
zejména její izoformy UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7. Celkem 3 % léčivé látky jsou vyloučena
močí v nezměněné podobě. Tapentadol je navíc metabolizován pomocí CYP2C9 a CYP2Cna N-desmethyltapentadol (13 %) a pomocí CYP2D6 na hydroxytapentadol (2 %), které jsou dále
metabolizovány konjugací. Metabolismus léčivé látky prostřednictvím cytochromu P450 má proto
menší význam než glukuronidace.
Žádný z metabolitů nemá analgetický účinek.

Eliminace
Tapentadol a jeho metabolity jsou vylučovány téměř výhradně ledvinami (99 %). Celková clearance
po intravenózním podání je 1530 ± 177 ml/min.

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Průměrná expozice (AUC) tapentadolu byla ve studii se staršími pacienty (65 až 78 let věku)
ve srovnání s mladými dospělými pacienty (19 až 43 let) podobná, Cmax byla u skupiny starších
pacientů oproti mladým dospělým pacientům snížena o 16 % .

Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm funkce ledvin (od normální funkce až po těžkou poruchu funkce)
byly AUC a Cmax tapentadolu srovnatelné. Naproti tomu při zvyšujícím se stupni poruchy
funkce ledvin byla pozorována narůstající expozice (AUC) tapentadol-O-glukuronidu. U pacientů s
mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin je AUC tapentadol-O-glukuronidu
1,5násobně, resp. 2,5násobně a 5,5násobně vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater vedlo podání tapentadolu k vyšším expozicím a sérovým
hladinám tapentadolu oproti pacientům s normální funkcí jater. Poměry farmakokinetických
parametrů u skupin s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater v porovnání se skupinou s
normální funkcí jater byly AUC 1,7 a 4,2; Cmax 1,4 a 2,5; t1/2 1,2 a 1,4. Stupeň tvorby tapentadol-O-
glukuronidu byl nižší u pacientů s vyšším stupněm poruchy funkce jater.

Farmakokinetické interakce
Tapentadol je metabolizován hlavně glukuronidací a pouze malé množství je metabolizováno
oxidací.
Protože glukuronidace je systém s vysokou kapacitou/nízkou afinitou, který není snadno nasycen
ani při onemocnění, a protože terapeutické koncentrace léčivých látek jsou navíc obecně mnohem
nižší než koncentrace nutné pro potenciální inhibici glukuronidace, jakékoli klinicky relevantní
interakce vyvolané glukuronidací nejsou pravděpodobné. V klinických studiích interakcí léků byl
hodnocen případný vliv paracetamolu, naproxenu, kyseliny acetylsalicylové a probenecidu na
glukuronidaci tapentadolu. V klinických studiích s naproxenem (500 mg dvakrát denně 2 dny) a
probenecidem (500 mg dvakrát denně 2 dny) se prokázalo zvýšení AUC tapentadolu o 17 %, resp.
57 %. V těchto klinických studiích nebyly celkově pozorovány žádné klinicky relevantní účinky na
sérové koncentrace tapentadolu.
Studie interakcí tapentadolu s metoklopramidem a omeprazolem dále hodnotily případný vliv
těchto léčivých látek na absorpci tapentadolu. Ani při těchto klinických studiích nebyly zjištěny
žádné klinicky relevantní účinky na sérové koncentrace tapentadolu.
Studie in vitro neodhalily žádný potenciál tapentadolu inhibovat nebo indukovat enzymy
cytochromu P450. Klinicky relevantní interakce zprostředkované systémem cytochromu P450 jsou
proto nepravděpodobné.
Vazba tapentadolu na plazmatické bílkoviny je nízká (asi 20 %). Proto je pravděpodobnost
farmakokinetických lékových interakcí v důsledku substituce na vazebných místech proteinů nízká.

13
Pediatrická populace
Absorpce
U pediatrické populace byly maximální sérové koncentrace pozorovány v podobném čase jako u
dospělých, bez změn souvisejících s věkem.

Vliv stravy
U dětí a dospívajících nebyly provedeny speciální studie vlivu stravy na účinek. Ve studii fáze III
prováděné u dětí a dospívajících byl perorální roztok tapentadolu podáván bez ohledu na příjem
potravy.
Na základě údajů o účinnosti získaných během fáze III studie u dětí a dospívajících se nezdá, že by
byl vliv stravy klinicky významný. Přípravek PALEXIA lze podávat nezávisle na jídle.

Distribuce
Distribuční objem s ohledem na věkovou skupinu u dětí po perorálním podání tapentadolu a
odvozený z populačního modelování farmakokinetiky (Pop PK) je uveden v následující tabulce:

Věková skupina
Zdánlivý distribuční objem
(V/F) po perorálním podání
(l)
Průměr ± SE
12 až méně než
18 let věku 923 ± 6 až méně než
12 let věku 534 ± 2 roky až méně
než 6 let věku 276 ± Parametry jsou založené na novém kombinovaném modelu

Biotransformace
U dětí starších 5 měsíců je metabolismus tapentadolu rozsáhlý.

Eliminace
Pediatrická clearance tapentadolu po perorálním podání a odvozená z Pop PK modelování pro různé
věkové skupiny je uvedena v tabulce níže.

Věková skupina
Zdánlivá clearance
tapentadolu (CL/F) po
perorálním podání
(l/h)
Průměr ± SD
12 až méně než
18 let věku
212 ± 6 až méně než 12 let
věku
149 ± 2 roky až méně než
let věku
80 ± Parametry jsou založené na novém kombinovaném modelu

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin a jater
Přípravek PALEXIA nebyl studován u dětí a dospívajících s poruchou funkce ledvin a jater.

Farmakokinetické interakce
U dětí a dospívajících nebyly provedeny specializované studie lékových interakcí.