Existují pouze velmi omezené zkušenosti s úmyslným předávkováním. Symptomy popisované při požití 280 mg esomeprazolu zahrnují gastrointestinální příznaky a slabost. Jednotlivá dávka 80 mg esomeprazolu neměla klinicky závažné následky. Není známo specifické antidotum. Esomeprazol má vysokou vazebnost na plazmatické bílkoviny a je tedy špatně dialyzovatelný. Léčba předávkování by měla být symptomatická a zaměřena na podporu vitálních funkcí.