Levosimendan zentiva

Farmakoterapeutická skupina: Kardiaka, jiná kardiotonika
ATC kód: C01CX08.

Farmakodynamické účinky
Levosimendan zvyšuje citlivost kontraktilních bílkovin na kalcium tím, že se váže na srdeční troponin
C kalcium-dependentním způsobem. Levosimendan zvyšuje kontrakční sílu, avšak nezhoršuje relaxaci
komor. Kromě toho levosimendan otvírá ATP-senzitivní draslíkové kanály v hladké svalovině cév a tím

navozuje vazodilataci systémových odporových cév a koronárních artérií a také systémových
kapacitních žil. Levosimendan je in vitro selektivní inhibitor fosfodiesterázy III. Význam tohoto jevu
v terapeutických koncentracích je nejasný. U pacientů se srdečním selháním vedou pozitivně inotropní
a vazodilatační účinky levosimendanu ke zvýšení kontrakční síly a ke snížení „preloadu i afterloadu“,
aniž by ovlivnily opačným způsobem diastolickou funkci. Levosimendan aktivuje ochromený myokard
u pacientů po PTCA (perkutánní transluminální koronární angioplastice) nebo trombolýze.

Studie zaměřené na hemodynamiku, prováděné u zdravých dobrovolníků a u pacientů se stabilním
i nestabilním srdečním selháváním, prokázaly na dávce závislý efekt intravenózně podaného
levosimendanu v úvodní dávce (3 μg/kg až 24 μg/kg) a v kontinuální infuzi (0,05 až 0,2 μg/kg/min). Ve
srovnání s placebem levosimendan zvyšuje srdeční výdej, tepový objem, ejekční frakci a tepovou
frekvenci a snižuje systolický krevní tlak, diastolický krevní tlak, plicní kapilární tlak v zaklínění, tlak
v pravé síni a periferní cévní rezistenci.

Infuze levosimendanu zvyšuje u pacientů po chirurgickém výkonu na koronárních tepnách průtok krve
v koronárním řečišti a zlepšuje perfuzi myokardu u pacientů se srdečním selháním. Tyto příznivé účinky
jsou dosaženy bez signifikantního vzestupu spotřeby kyslíku v myokardu. Léčba infuzí levosimendanem
u pacientů s městnavým srdečním selháním signifikantně snižuje cirkulující hladiny endotelinu-1. Při
podávání v doporučovaných rychlostech infuze nezvyšuje plazmatické hladiny katecholaminů.

Klinické studie u akutního srdečního selhání
Levosimendan byl hodnocen v klinických studiích zahrnujících přes 2800 pacientů se srdečním
selháním. Bezpečnost a účinnost levosimendanu v léčbě akutní dekompenzace chronického srdečního
selhání byly zhodnoceny v následujících randomizovaných, dvojitě zaslepených mezinárodních
klinických studiích:

Studie REVIVE

REVIVE I
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pilotní studii se 100 pacienty s akutní dekompenzací
chronického srdečního selhání, kteří dostali 24-hodinovou infuzi levosimendanu, byla, v porovnání
s pacienty, léčenými standardními postupy a placebem, zaznamenána pozitivní odpověď na léčbu, která
byla definována kombinovaným cílem.

REVIVE II
Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná stěžejní studie se 600 pacienty, kteří dostali 10 minutovou
úvodní dávku 6–12 μg/kg, po které následovala postupná protokolem přesně specifikovaná titrace
levosimendanu v dávkách 0,05–0,2 μg/kg/min až do doby 24 hodin, prokázala zlepšení celkového
klinického stavu pacientů s akutní dekompenzací chronického srdečního selhání, u kterých přetrvávala
dušnost i přes infuzní diuretickou terapii.

Klinická studie REVIVE byla navržena tak, aby srovnávala efektivitu užití levosimendanu ve spojení
s léčebnými standardy proti placebu ve spojení s léčebnými standardy.
Vstupní kritéria zahrnovala pacienty hospitalizované s akutní dekompenzací chronického srdečního
selhání, ejekční frakcí levé komory nižší nebo rovnou 35 % v období předchozích 12 měsíců a klidovou
dušností. Veškerá původní léčba byla povolena, s výjimkou intravenózního milrinonu. Kritéria pro
vyloučení ze studie zahrnovala těžkou obstrukci výtokového traktu komor, kardiogenní šok, systolický
krevní tlak ≤ 90 mmHg nebo tepovou frekvenci ≥ 120 tepů/minutu (přetrvávající alespoň pět minut) či
nutnost mechanické ventilace.

Výsledky zhodnocení primárního cílového parametru prokázaly, že u větší části pacientů došlo ke
zlepšení a u menší části pacientů ke zhoršení (hodnota p = 0,015), měřeno kombinovaným cílem, kterým
bylo přetrvávající zlepšení klinického stavu pacientů za tři časová období: 6 hodin, 24 hodin a 5 dní.
Natriuretický peptid typu B v období 24 hodin a dále v průběhu 5 dnů (hodnota p = 0,001) významně
poklesl v porovnání s placebem spolu s léčebnými standardy.


Ve skupině léčené levosimendanem byla lehce vyšší, ačkoliv statisticky nevýznamná, úmrtnost ve
srovnání s kontrolní skupinou v období 90 dnů (15% versus 12%). V následných (post hoc) analýzách
byly jakožto faktory zvyšující riziko úmrtí identifikovány systolický krevní tlak < 100 mmHg nebo
diastolický krevní tlak < 60 mmHg.

SURVIVE

Dvojitě zaslepená, multicentrická, double-dummy paralelní studie srovnávala mortalitu mezi
levosimendanem a dobutaminem u 1327 pacientů s akutní dekompenzací chronického srdečního selhání
v období 180 dnů, kteří vyžadovali doplňkovou léčbu při nedostatečné odpovědi na intravenózně podaná
diuretika nebo vazodilatátory. Populace pacientů byla přibližně stejná jako populace ve studii REVIVE
II, nicméně zde byli zahrnuti pacienti bez předchozí anamnézy srdečního selhání (např. akutní infarkt
myokardu) i pacienti, vyžadující mechanickou ventilaci. Přibližně 90 % pacientů bylo do studie zařazeno
v důsledku klidové dušnosti.

Výsledky studie SURVIVE neprokázaly statisticky signifikantní rozdíl mezi levosimendanem a
dobutaminem v celkové úmrtnosti z jakýchkoliv příčin v období 180 dnů {Hazard Ratio = 0,91 (95%
interval spolehlivosti [0,74–1,13], hodnota p = 0,401)}, pátého dne se však vyskytla početní výhoda
v celkové úmrtnosti ve prospěch levosimendanu (4 % u levosimendanu proti 6 % u dobutaminu). Tato
výhoda přetrvávala po dobu 31 dnů (12 % u levosimendanu proti 14 % u dobutaminu) a nejvíce byla
vyjádřena u těch pacientů, kteří užívali beta blokátory. U obou léčených skupin byla úmrtnost u pacientů
s nízkým výchozím krevním tlakem větší, než u pacientů s vyšším výchozím krevním tlakem.

LIDO

Bylo prokázáno, že podání levosimendanu vede v závislosti na dávce ke vzestupu srdečního výdeje
a tepového objemu a k poklesu plicního kapilárního tlaku v zaklínění, průměrného arteriálního tlaku
a celkové periferní rezistence.

Ve dvojitě zaslepené multicentrické klinické studii dostávalo 203 pacientů se srdečním selháním se
závažně nízkým srdečním výdejem (ejekční frakce ≤ 0,35, srdeční index < 2,5 l/min/m2, plicní kapilární
tlak v zaklínění [PCWP] > 15 mmHg) a potřebou inotropní podpory levosimendan (úvodní dávka μg/kg po dobu 10 minut s následnou kontinuální infuzí 0,1–0,2 μg/kg/min.) nebo dobutamin (5–μg/kg/min) po dobu 24 hodin. Etiologie srdečního selhání byla ischemická choroba u 47 % pacientů; u
45 % pacientů byla zjištěna dilatační idiopatická kardiomyopatie. 76 % pacientů mělo klidovou dušnost.
Hlavním kritériem pro vyloučení ze studie byl systolický tlak nižší než 90 mmHg a tepová frekvence
nad 120/min. Primárním cílovým parametrem bylo zvýšení srdečního výdeje minimálně o 30 % a
současný pokles PCWP ≥ 25 % za 24 hodin. Těchto hodnot bylo dosaženo u 28 % pacientů, léčených
levosimendanem, ve srovnání s 15 % pacientů, léčených dobutaminem (p = 0,025). Ke zlepšení dušnosti
došlo u 68 % pacientů, léčených levosimendanem, ve srovnání s 59 % pacientů, léčených dobutaminem.
Hodnocení subjektivního pocitu únavy se zlepšilo u 63 % pacientů, léčených levosimendanem, proti % pacientů, léčených dobutaminem. Celková mortalita do 31. dne byla 7,8 % po léčbě levosimendanem
a 17 % u pacientů po léčbě dobutaminem.

RUSSLAN

V další dvojitě slepé multicentrické klinické studii primárně zaměřené na vyhodnocení bezpečnosti
léčby, bylo 504 pacientů s dekompenzovaným srdečním selháním po akutním infarktu myokardu, kteří
vyžadovali inotropní podporu, léčeno levosimendanem nebo placebem po dobu 6 hodin. Mezi
terapeutickými skupinami nebyly zjištěny signifikantní rozdíly ve výskytu hypotenze a ischemie.

Při retrospektivní analýze studií LIDO a RUSSLAN nebyly pozorovány žádné negativní výsledky
z hlediska přežívání po dobu až 6 měsíců.


Klinické studie v kardiochirurgii
Dvě z největších placebem kontrolovaných studií jsou uvedeny níže.

LEVO-CTS

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 882 pacientů podstupujících kardiochirurgický
výkon byl pacientům při navození anestezie podáván levosimendan (0,2 μg/kg/min po dobu 60 minut, poté
0,1 μg/kg/min po dobu 23 hodin), s předoperační ejekční frakcí levé komory menší nebo rovné 35 %.
Studie nesplnila složené primární cílové parametry. Čtyřsložkový primární cílový parametr (smrt do 30.
dne, renální substituční terapie do 30. dne, perioperační infarkt myokardu do 5. dne nebo použití
mechanického zařízení na podporu srdeční činnosti do 5. dne) se vyskytl u 24,5 % ve skupině
s levosimendanem a ve 24,5 % ve skupině s placebem (upravený OR, 1,00; 99% CI, 0,66 až 1,54).
Dvousložkový primární cílový parametr (smrt do 30. dne nebo použití mechanického zařízení na podporu
srdeční činnosti do 5. dne) se vyskytl u 13,1 % ve skupině s levosimendanem a u 11,4 % ve skupině
s placebem (upravený poměr šancí, 1,18; 96% CI, 0,76 až 1,82). Po 90 dnech došlo k úmrtí u 4,7 %
pacientů ve skupině s levosimendanem a u 7,1 % pacientů ve skupině s placebem (neupravený poměr rizik,
0,64; 95% CI, 0,37 až 1,13). Hypotenze byla pozorována u 36 % ve skupině s levosimendanem a u 33 %
ve skupině s placebem. Fibrilace síní byla pozorována u 38 % ve skupině s levosimendanem a u 33 % ve
skupině s placebem.

LICORN

Multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená klinická studie iniciovaná
zkoušejícím, zahrnující 336 dospělých pacientů s LVEF ≤ 40 %, kteří byli objednáni na bypass koronární
artérie (s operací chlopně nebo bez ní). Infuze levosimendanu 0,1 μg/kg/min bez nasycovací dávky byla
podávána po dobu 24 hodin po úvodu do anestezie. Primárním výsledkem byla kombinace infuze
katecholaminů přetrvávající déle než 48 hodin, potřeba mechanických pomocných zařízení pro oběh v
pooperačním období nebo potřeba substituční léčby ledvin. Primární cílový parametr se vyskytl u 52 %
pacientů s levosimendanem a 61 % pacientů s placebem (rozdíl v absolutním riziku, -7 %; 95% CI, -17 %
až 3 %). Odhadované 10% snížení rizika souviselo hlavně s potřebou infuze katecholaminů po hodinách. Mortalita po 180 dnech byla 8 % ve skupině s levosimendanem a 10 % ve skupině s placebem.
Hypotenze byla pozorována u 57 % ve skupině s levosimendanem a u 48 % ve skupině s placebem.
Fibrilace síní byla pozorována v 50 % ve skupině s levosimendanem a ve 40 % ve skupině s placebem.