Levosimendan kalceks

Farmakoterapeutická skupina: kardiaka, jiná kardiotonika, ATC kód: C01CX
Farmakodynamické účinky
Vazbou na srdeční troponin C kalcium-dependentním způsobem zvyšuje levosimendan citlivost
kontraktilních bílkovin na kalcium. Levosimendan zvyšuje kontrakční sílu, avšak nezhoršuje relaxaci
komor. Kromě toho levosimendan otvírá ATP-senzitivní draslíkové kanály v hladké svalovině cév,
a tím navozuje vasodilataci systémových odporových cév a koronárních artérií a systémových
kapacitních žil. Levosimendan je in vitro selektivní inhibitor fosfodiesterázy III. Význam tohoto jevu
v terapeutických koncentracích je nejasný. U pacientů se srdečním selháním vedou pozitivně inotropní
a vasodilatační účinky levosimendanu ke zvýšení kontrakční síly a ke snížení preloadu i afterloadu,
aniž by ovlivnily opačným způsobem diastolickou funkci. Levosimendan aktivuje ochromený
myokard u pacientů po perkutánní transluminální koronární angioplastice (percutaneous transluminal
coronary angioplasty, PTCA) nebo trombolýze.

Studie hemodynamiky u zdravých dobrovolníků a u pacientů se stabilním i nestabilním srdečním
selháváním prokázaly na dávce závislý efekt intravenózně podaného levosimendanu v úvodní dávce
(3 mikrogramy/kg až 24 mikrogramů/kg) a v kontinuální infuzi (0,05 až 0,2 mikrogramu/kg/min). Ve
srovnání s placebem levosimendan zvyšuje srdeční výdej, tepový objem, ejekční frakci a tepovou
frekvenci a snižuje systolický krevní tlak, diastolický krevní tlak, plicní kapilární tlak v zaklínění, tlak
v pravé síni a periferní cévní rezistenci.

Infuze levosimendanu zvyšuje průtok krve v koronárním řečišti u pacientů po chirurgickém výkonu na
koronárních tepnách a zlepšuje perfuzi myokardu u pacientů se srdečním selháním. Tyto příznivé
účinky jsou dosaženy bez signifikantního vzestupu spotřeby kyslíku v myokardu. Léčba infuzí
levosimendanu u pacientů s městnavým srdečním selháním signifikantně snižuje cirkulující hladiny
endotelinu-1. Při podávání v doporučovaných rychlostech infuze nezvyšuje plazmatické hladiny
katecholaminů.

Klinické studie u akutního srdečního selhání
Levosimendan byl hodnocen v klinických studiích zahrnujících přes 2800 pacientů se srdečním
selháním. Bezpečnost a účinnost levosimendanu v léčbě akutní dekompenzace chronického srdečního
selhání byly zhodnoceny v následujících randomizovaných, dvojitě zaslepených mezinárodních
klinických studiích:

REVIVE program

REVIVE I
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pilotní studii se 100 pacienty s akutní dekompenzací
chronického srdečního selhání, kteří dostali 24hodinovou infuzi levosimendanu, byla pozitivní
odpověď na léčbu definována klinickým kombinovaným cílem vyšší u pacientů, kterým byl podán
levosimendan, v porovnání s těmi, kteří dostali placebo a standardní péči.

REVIVE II
Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná stěžejní studie se 600 pacienty, kteří dostali 10minutovou
úvodní dávku 6-12 mikrogramů/kg, po které následovala postupná protokolem přesně specifikovaná
titrace levosimendanu v dávkách 0,05-0,2 mikrogramu/kg/min trvající až 24 hodin, prokázala zlepšení
klinického stavu pacientů s akutní dekompenzací chronického srdečního selhání, u kterých přetrvávala
dušnost i po infuzní diuretické léčbě.

Klinický program REVIVE byl navržen tak, aby při léčbě akutní dekompenzace chronického
srdečního selhání srovnával efektivitu užití levosimendanu ve spojení s léčebnými standardy proti
placebu ve spojení s léčebnými standardy.

Vstupní kritéria zahrnovala pacienty hospitalizované s akutní dekompenzací chronického srdečního
selhání, ejekční frakcí levé komory nižší nebo rovnou 35 % v období předchozích 12 měsíců
a klidovou dušností. Veškerá původní léčba byla povolena, s výjimkou intravenózního milrinonu.
Kritéria pro vyloučení ze studie zahrnovala těžkou obstrukci výtokového traktu komor, kardiogenní
šok, systolický krevní tlak ≤ 90 mmHg nebo tepovou frekvenci ≥ 120 tepů/minutu (přetrvávající
alespoň pět minut) či nutnost mechanické ventilace.

Výsledky zhodnocení primárního cílového parametru prokázaly, že u větší části pacientů došlo ke
zlepšení a u menší části pacientů ke zhoršení (hodnota p = 0,015), měřeno kombinovaným cílem,
kterým bylo přetrvávající zlepšení klinického stavu pacientů za tři časová období: 6 hodin, 24 hodin
a 5 dní. V porovnání s placebem spolu s léčebnými standardy natriuretický peptid typu B významně
poklesl v období 24 hodin a dále v průběhu 5 dnů (hodnota p = 0,001).

Ve skupině léčené levosimendanem byla lehce vyšší, ačkoliv statisticky nevýznamná, úmrtnost ve
srovnání s kontrolní skupinou v období 90 dnů (15 % versus 12 %). V následných (post hoc)
analýzách byly jakožto faktory zvyšující riziko úmrtí identifikovány systolický krevní tlak
< 100 mmHg nebo diastolický krevní tlak < 60 mmHg.

SURVIVE
Dvojitě zaslepená, multicentrická, double-dummy paralelní studie srovnávala mortalitu mezi
levosimendanem a dobutaminem u 1327 pacientů s akutní dekompenzací chronického srdečního
selhání v období 180 dnů, kteří vyžadovali doplňkovou léčbu při nedostatečné odpovědi na
intravenózně podaná diuretika nebo vasodilatátory. Populace pacientů byla přibližně stejná jako
populace ve studii REVIVE II. Nicméně byli zde zahrnuti pacienti bez předchozí anamnézy srdečního
selhání (např. akutní infarkt myokardu) i pacienti vyžadující mechanickou ventilaci. Přibližně
90 % pacientů bylo do studie zařazeno v důsledku klidové dušnosti.

Výsledky studie SURVIVE neprokázaly statisticky signifikantní rozdíl mezi levosimendanem
a dobutaminem v celkové úmrtnosti z jakýchkoliv příčin v období 180 dnů {Hazard Ratio = 0,(95% interval spolehlivosti [0,74; 1,13], hodnota p = 0,401)}. Pátého dne se však vyskytla početní
výhoda v celkové úmrtnosti ve prospěch levosimendanu (4 % u levosimendanu proti 6 %
u dobutaminu). Tato výhoda přetrvávala po dobu 31 dnů (12 % u levosimendanu proti 14 %
u dobutaminu) a nejvíce byla vyjádřena u těch pacientů, kteří užívali beta blokátory. U obou léčených
skupin byla úmrtnost u pacientů s nízkým výchozím krevním tlakem větší, než u pacientů s vyšším
výchozím krevním tlakem.

LIDO
Bylo prokázáno, že podání levosimendanu vede v závislosti na dávce ke vzestupu srdečního výdeje
a tepového objemu a k poklesu plicního kapilárního tlaku v zaklínění, průměrného arteriálního tlaku
a celkové periferní rezistence.
Ve dvojitě zaslepené multicentrické klinické studii dostávalo 203 pacientů se srdečním selháním se
závažně nízkým srdečním výdejem (ejekční frakce ≤ 0,35; srdeční index < 2,5 l/min/m2, plicní
kapilární tlak v zaklínění [PCWP] > 15 mmHg) a potřebou inotropní podpory levosimendan (úvodní
dávka 24 mikrogramy/kg po dobu minimálně 10 minut s následnou kontinuální infuzí
0,1-0,2 mikrogramu/kg/min) nebo dobutamin (5-10 mikrogramů/kg/min) po dobu 24 hodin. Etiologie
srdečního selhání byla ischemická choroba u 47 % pacientů; u 45 % pacientů byla zjištěna dilatační
idiopatická kardiomyopatie. 76 % pacientů mělo klidovou dušnost. Hlavním kritériem pro vyloučení
ze studie byl systolický tlak nižší než 90 mmHg a tepová frekvence nad 120 tepů/min. Primárním
cílovým parametrem bylo zvýšení srdečního výdeje o ≥ 30 % a současný pokles PCWP o ≥ 25 % za
24 hodin. Těchto hodnot bylo dosaženo u 28 % pacientů léčených levosimendanem ve srovnání
s 15 % pacientů léčených dobutaminem (p = 0,025). Ke zlepšení dušnosti došlo u 68 %
symptomatických pacientů léčených levosimendanem ve srovnání s 59 % pacientů léčených
dobutaminem. Hodnocení subjektivního pocitu únavy se zlepšilo u 63 % pacientů léčených
levosimendanem proti 47 % pacientů léčených dobutaminem. Celková mortalita do 31. dne byla 7,8 %
po léčbě levosimendanem a 17 % pacientů po léčbě dobutaminem.

RUSSLAN
V další dvojitě slepé multicentrické klinické studii primárně zaměřené na vyhodnocení bezpečnosti
léčby, bylo 504 pacientů s dekompenzovaným srdečním selháním po akutním infarktu myokardu, kteří
vyžadovali inotropní podporu, léčeno levosimendanem nebo placebem po dobu 6 hodin. Mezi
terapeutickými skupinami nebyly zjištěny signifikantní rozdíly ve výskytu hypotenze a ischemie.

Při retrospektivní analýze studií LIDO a RUSSLAN nebyly pozorovány žádné negativní výsledky
z hlediska přežívání po dobu až 6 měsíců.

Klinické studie v kardiochirurgii
Dvě z největších placebem kontrolovaných studií jsou uvedeny níže.

LEVO-CTS
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 882 pacientů podstupujících operaci srdce, byla
zahájena terapie levosimendanem (0,2 mikrogramu/kg/min po dobu 60 min, následně
0,1 mikrogramu/kg/min po dobu 23 hod) při úvodu do anestezie u pacientů s předoperační ejekční
frakcí levé komory menší nebo rovnou 35 %. Studie nesplnila kombinované primární cílové body.
Čtyřsložkový primární cílový bod (smrt do 30. dne, renální substituční terapie do 30. dne, perioperační
infarkt myokardu do 5. dne nebo použití mechanického zařízení na podporu srdeční činnosti do 5. dne)
se vyskytl u 24,5 % ve skupině s levosimendanem a u 24,5 % ve skupině s placebem (upravené OR,
1,00; 99% CI, 0,66 až 1,54). Dvousložkový primární cílový bod (smrt do 30. dne nebo použití
mechanického zařízení na podporu srdce do 5. dne) se vyskytl u 13,1 % ve skupině s levosimendanem
a u 11,4 % ve skupině s placebem (upravené OR, 1,18; 96% CI, 0,76 až 1,82). Po 90 dnech došlo
k úmrtí u 4,7 % pacientů ve skupině s levosimendanem a u 7,1 % pacientů ve skupině s placebem
(neupravený poměr rizik, 0,64; 95% CI, 0,37 až 1,13). Hypotenze byla pozorována u 36 % ve skupině
s levosimendanem a u 33 % ve skupině s placebem. Fibrilace síní byla pozorována u 38 % ve skupině
s levosimendanem a u 33 % ve skupině s placebem.

LICORN
Multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená klinická studie zahájená
zkoušejícím, která zahrnovala 336 dospělých pacientů s LVEF ≤ 40 %, u nichž bylo plánováno
provedení bypassu koronární artérie (s nebo bez operace chlopně). Infuze levosimendanu
0,1 mikrogramu/kg/min bez nasycovací dávky byla podávána po dobu 24 hodin po úvodu do
anestezie. Primárním výsledkem byla kombinace infuze katecholaminů přetrvávající déle než
48 hodin, potřeba mechanických zařízení pro podporu oběhu v pooperačním období nebo potřeba
renální substituční terapie. Primární cílový bod se vyskytl u 52 % pacientů užívajících levosimendan
a 61 % pacientů užívajících placebo (rozdíl v absolutním riziku -7 %; 95% CI, -17 % až 3 %).
Odhadované 10% snížení rizika souviselo hlavně s potřebou infuze katecholaminů po 48 hodinách.
Mortalita po 180 dnech byla 8 % ve skupině s levosimendanem a 10 % ve skupině s placebem.
Hypotenze byla pozorována u 57 % ve skupině s levosimendanem a u 48 % ve skupině s placebem.
Fibrilace síní byla pozorována v 50 % ve skupině s levosimendanem a ve 40 % ve skupině s placebem.