Kyselina zoledronová genthon

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08
Mechanismus účinku
Zoledronová kyselina patří do skupiny bisfosfonátů, které působí primárně v kostech. Je to inhibitor
osteoklastické resorpce kostí.

Farmakodynamické účinky
Selektivní působení bisfosfonátů v kostech spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale
přesný mechanizmus účinku vedoucího k inhibici osteoklastické aktivity zůstává stále neobjasněn. V
dlouhodobých studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní resorpci bez nežádoucího
ovlivnění tvorby, mineralizace nebo mechanických vlastností kostí.

Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které
by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly
demonstrovány následující vlastnosti:

• In vivo: inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní
dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk, antiangiogenetický účinek a
analgetický účinek.



• In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a pro-apoptotický účinek na
nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léky,
antiadhezivní/antiinvazivní působení.

Klinická účinnost a bezpečnost

Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového
onemocnění postihující kosti
První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala kyselinu
zoledronovou 4 mg s placebem v prevenci kostních příhod (SREs = Skeletal Related Events) u
pacientů s karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila počet pacientů, u
kterých došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody (SRE), prodloužila medián času do první SRE o
> 5 měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta – míru onemocnění kostí. Analýzy
mnohočetných příhod ukázaly, ve srovnání s placebem, 36 % snížení rizika vývoje SREs ve skupině s
kyselinou zoledronovou 4 mg. Pacienti dostávající kyselinu zoledronovou 4 mg hlásili nižší nárůst
bolestivosti než ti, kteří dostávali placebo, rozdíl dosáhl významnosti v měsících 3, 9, 21 a 24. U
pacientů dostávajících kyselinu zoledronovou 4 mg byl nižší výskyt patologických zlomenin. U
pacientů s blastickými lézemi byl léčebný efekt méně zřejmý. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v
tabulce 2.
V druhé studii, kdy byly zahrnuty solidní nádory jiné než karcinomy prsu a prostaty, snížila kyselina
zoledronová 4 mg významně počet pacientů s SRE a prodloužila medián času do první kostní příhody
na > 2 měsíce a snížila poměr kostní morbidity. Analýza mnohočetných příhod ukázala 30,7 %
snížení rizika ve vývoji kostních příhod ve skupině léčené kyselinou zoledronovou 4 mg ve srovnání s
placebem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti (pacienti s karcinomem prostaty a hormonální léčbou)

Jakákoliv
SRE(+TIH)

Zlomeniny*

Radiační léčba
kostí
kyselina
zoledrono
vá 4 mg

Placebo kyselina
zoledrono
vá 4 mg

Placebo kyselina
zoledronová mg


Placebo
N 214 208 214 208 214 Procento pacientů
s SREs (%)


38 49 17 25 26 p-hodnota

0,028 0,052 0,Median SRE
(dny)

488 321 NB NB NB p-hodnota

0,009 0,020 0,Míra
postižení
kostí

0,77 1.47 0,20 0,45 0,42 0.p-hodnota

0,005 0,023 0,Snížení rizika
mnohočetných
příhod** (%)

36 - NVT NVT NVT NVT
p-hodnota

0,002 NVT NVT


* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Není aplikovatelné

Tabulka 3: Výsledky účinnosti (solidní nádory jiné než nádory prsu a prostaty)
Jakékoliv SRE (+TIH)

Zlomeniny*

Radiační léčba kostí

kyselina
zoledronová 4mg

Placebo kyselina
zoledronová
4mg

Placebo kyselina
zoledronová
4mg

Placebo
N 257 250 257 250 257 Procento
pacientů s
SREs (%)

39 48 16 22 29 p-hodnota

0,039 0,064 0,Median SRE
(dny)

236 155 NB NB 424 p-hodnota 0,009 0,020 0,Míra postižení
kostí

1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,p-hodnota 0,012 0,066 0,Snížení rizika
mnohočetných
příhod ** (%)

30,7 - NVT NVT NVT NVT
p-hodnota 0,003 NVT NVT
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Nebylo aplikovatelné

V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III, byla srovnávána kyselina zoledronová 4 mg nebo
90 mg pamidronátu při podávání každý 3. až 4. týden pacientům s mnohočetným myelomem nebo
karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová 4 mg měla
v prevenci SREs srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu. Analýza mnohočetných příhod
odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 mg o 16 % ve
srovnání s pacienty, kteří dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti (pacienti s nádorem prsu a mnohočetným myelomem)
Jakákoliv SRE (+TIH)


Zlomeniny*

Radiační léčba kostí



kyselina
zoledronová
mg
Pam 90 mg kyselina
zoledronová mg
Pam
90 mg
kyselina
zoledronová mg
Pam
90 mg
N 561 555 561 555 561 Procento
pacientů s SREs
(%)

48 52 37 39 19 p-hodnota

0,198 0,653 0,Median SRE
(dny)

376 356 NR 714 NR NR
p-hodnota

0,151 0,672 0,Míra postižení
kostí


1.04 1.39 0.53 0.60 0.47 0.p-hodnota

0,084 0,614 0,Snížení rizika
mnohočetných
příhod** (%)

16 - NA NA NA NA
p-hodnota

0,030 NA NA
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Nebylo aplikovatelné

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii byla kyselina zoledronová 4 mg
studována u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami u karcinomu prsu, byl hodnocen
účinek 4 mg kyseliny zoledronové na riziko vzniku kostních příhod (SRE) počítané jako poměr
celkového počtu kostních příhod (vyjma hyperkalcemie a po zohlednění předchozích zlomenin) vůči
celkovému sledovanému období. Pacienti dostávali po dobu jednoho roku každé čtyři týdny buď 4 mg
kyseliny zoledronové nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni do skupin léčených kyselinou
zoledronovou nebo placebem.

Podíl SRE (kostní příhody/osoba rok) byl 0,628 u kyseliny zoledronové a 1,096 u placeba. Poměr
pacientů s nejméně jednou příhodou SRE (vyjma hyperkalcemie) byl 29,8 % ve skupině léčené
kyselinou zoledronovou proti 49,6 % ve skupině s placebem (p=0,003). Medián času do zjištění první
příhody SRE nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen a byl
signifikantně prodloužen ve srovnání s placebem (p=0,007). Kyselina zoledronová 4 mg snížila riziko
příhod SRE o 41 % dle analýz mnohočetných příhod (podíl rizika=0,59, p=0,019) ve srovnání s
placebem.
Za 4 týdny léčby ve skupině léčené kyselinou zoledronovou bylo v každém následujícím měření v
průběhu léčby pozorováno statisticky významné zlepšení v hodnocení bolesti (použitím Brief Pain
Inventory BPI) ve srovnání s placebem (obrázek 1). Hodnocení bolesti ve skupině s kyselinou
zoledronovou bylo konzistentně pod úrovní počátečního stavu a bylo provázeno trendem snížení
užívání analgetik.



Obrázek 1: Průměrná změna oproti počátečnímu stavu (hodnocena dle BPI). Statisticky
významné rozdíly jsou vyznačeny (*p<0,05) pro srovnání mezi léčbami (4 mg kyselina
zoledronová vs. placebo)











Studie CZOL446EUS122/SWOG

Primárním cílem této observační studie bylo odhadnout kumulativní výskyt osteonekrózy
čelisti (OČ) za 3 roky u pacientů s nádorovým onemocněním s kostními metastázami, kteří
dostávali kyselinu zoledronovou. Léčba inhibitory osteoklastů, jiná protinádorová léčba a
péče o zuby probíhaly dle klinické indikace tak, aby bylo zajištěno, že léčebný přístup bude
co možná nejlépe reprezentovat běžnou lékařskou péči. Před zahájením léčby bylo
doporučeno provést základní zubní vyšetření, které však nebylo povinné.

Mezi 3491 hodnocenými pacienty bylo potvrzeno 87 případů OČ. Celkový odhadovaný
kumulativní výskyt potvrzené OČ za 3 roky byl 2,8 % (95% CI: 2,3-3,5 %). Míra výskytu
byla 0,8 % v prvním roce a 2,0 % v druhém roce. Míra výskytu potvrzené OČ za 3 roky byla
vyšší u pacientů s mnohočetným myelomem (4,3 %) a nižší u pacientů s karcinomem prsu
(2,4 %). Počet případů potvrzené OČ byl statisticky významně vyšší u pacientů s
mnohočetným myelomem (p=0,03) ve srovnání se skupinou pacientů s jinými nádorovými
onemocněními.

Výsledky klinického hodnocení léčby TIH

V klinických studiích bylo u hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním (TIH)
demonstrováno, že působení kyseliny zoledronové je charakterizováno poklesem hladiny kalcia v séru
a vylučování kalcia močí. V studii fáze I pro vyhledávání dávky u pacientů s mírnou až střední
hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním (TIH), byly testované účinné dávky v rozmezí
přibližně 1,2–2,5 mg.
Aby byly zhodnoceny účinky 4 mg kyseliny zoledronové proti 90 mg pamidronátu , byly výsledky
dvou pilotních multicentrických studií u pacientů s TIH kombinovány v předem plánované analýze.
Po dávce kyseliny zoledronové 8 mg byla rychlejší normalizace hodnot kalcia v séru pozorována již
4. den a po dávce kyseliny zoledronové 4 mg a 8 mg i 7. den. Byla pozorována následující míra
odpovědí:

Tabulka 5: Procento kompletních odpovědí ve dnech v kombinovaných TIH studiích
Doba studia (týdny)
Kyselina zoledronová
BPI Průměrná změna oproti výchozím hodnotám











Střední doba k dosažení normokalcemie byla 4 dny. Střední doba do relapsu (znovuzvýšení albumin
korigované hladiny kalcia v séru na ≥ 2,9 mmol/l) byla u pacientů léčených kyselinou zoledronovou
30 až 40 dnů proti 17 dnům u pacientů léčených pamidronátem 90 mg (p-hodnoty: 0,001 pro 4 mg a
0,007 pro 8 mg kyseliny zoledronové). Mezi dvěma dávkami kyseliny zoledronové nebyl nalezen
statistický rozdíl.
V klinických studiích 69 pacientů s relapsem nebo refrakterních na počáteční léčbu (kyselina
zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mg) bylo přeléčeno 8 mg kyseliny zoledronové.
Frekvence odpovědí byla u těchto pacientů přibližně 52 %. Pro srovnání s dávkou 4 mg kyseliny
zoledronové nejsou dostupné údaje, protože tito pacienti byli přeléčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny
zoledronové.
V klinických studiích, provedených u pacientů s hyperkalcemií indukovanou nádorovým
onemocněním (TIH), byl celkový bezpečnostní profil mezi všemi 3 léčenými skupinami (kyselina
zoledronová 4 a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný v typech i závažnosti.

Pediatrická populace

Výsledky klinické studie v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve věku
až 17 let

Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta
(typ I, III a IV) u pediatrických pacientů (věk 1 až 17 let) byly srovnány s intravenózně podávaným
pamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované, otevřené studii se 74 pacienty v
rameni s kyselinou zoledronovou a 76 pacienty v rameni s pamidronátem. Doba léčby ve studii byla
12 měsíců, léčbě předcházelo 4-9 týdnů období screeningu, během kterých byla po dobu nejméně týdnů podávána suplementace vitaminu D a kalcia. V klinické studii byli pacienti ve věku 1 až méně
než 3 roky léčeni dávkou 0,025 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,mg) každé 3 měsíce a pacienti ve věku 3-17 let byli léčeni dávkou 0,05 mg/kg kyseliny zoledronové
(až do maximální jednotlivé dávky 0,83 mg) každé 3 měsíce. Studie byla prodloužena za účelem
vyhodnocení dlouhodobé celkové a renální bezpečnosti podávání kyseliny zoledronové jednou nebo
dvakrát ročně v průběhu 12 měsíců prodloužené léčby u dětí, které dokončily 1 rok léčby kyselinou
zoledronovou nebo pamidronátem v základní studii.
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo sledování procentuální změny původního
stavu kostní denzity bederní páteře (BMD) po 12 měsících léčby. Očekávané účinky léčby na BMD
byly podobné, ale design studie nebyl dostatečně robustní k průkazu non-inferiority kyseliny
zoledronové. Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt zlomenin nebo bolesti.
Nežádoucí účinky zlomenin dlouhých kostí dolních končetin byly hlášené u přibližně 24 % (femur) a
14 % (tibia) pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených kyselinou zoledronovou
oproti 12 % a 5 % pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených pamidronátem, bez
ohledu na typ poruchy a kauzalitu, ale souhrnný výskyt zlomenin u pacientů léčených kyselinou
zoledronovou a pamidronátem byl srovnatelný: 43 % (32/74) oproti 41 % (31/76). Vyhodnocení
Den 4 Den 7 Den Kyselina zoledronová 4 mg
(N=86)

45,3 % (p=0,104) 82,6 % (p=0,005)* 88,4 %
(p=0,002)*
Kyselina zoledronová 8 mg
(N=90)
55,6 % (p=0,021)* 83,3 % (p=0,010)* 86,7 %
(p=0,015)*
Pamidronát 90 mg (N=99) 33,3 % 63,6 % 69,7 %
*p-hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu.







rizika zlomenin je ztíženo tím, že zlomeniny jsou častým jevem u pacientů s těžkou formou
osteogenesis imperfecta jako součást průběhu onemocnění.

Nežádoucí účinky sledované u této populace byly podobné účinkům dříve zjištěným u dospělých
pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky řazené podle
četností jsou uvedené v Tabulce 6. Je použita následující konvenční klasifikace: velmi časté (≥1/10);
časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi
vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 6: Nežádoucí účinky sledované u pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis
imperfecta
Poruchy nervového systému
Časté: Bolesti hlavy
Srdeční poruchy
Časté: Tachykardie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Nazofaryngitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Zvracení, nauzea
Časté: Bolesti žaludku
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: Bolestivost končetin, artralgie, bolesti svalů a
kostí
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Pyrexie, únava
Časté: Reakce akutní fáze, bolest
Vyšetření
Velmi časté Hypokalcemie
Časté: Hypofosfatemie
¹ Nežádoucí účinky s četností < 5 % byly zhodnoceny z medicínského hlediska a bylo prokázáno, že
tyto případy odpovídají stanovenému bezpečnostnímu profilu přípravku Kyselina zoledronová
Genthon (viz bod 4.8).

U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny
zoledronové v porovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze,
hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
kyselinou zoledronovou u všech podskupin pediatrické populace při léčbě hyperkalcemie vyvolané
nádorovým onemocněním a prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového
onemocnění postihujícího kosti (informace o použití u dětí viz bod 4.2).