Evkeeza

Absorpce

Evinakumab je podáván intravenózně pacientům s HoFH. Na základě modelování FK na konci infuze
v ustáleném stavu je Cmax 689 ± 157 mg/l po dávce 15 mg/kg každé 4 týdny. Poměr akumulace je 2.
Průměrná nejnižší koncentrace v ustáleném stavu je 241 ± 96,5 mg/l.

Distribuce

Celkový distribuční objem odhadovaný FK analýzou populace u typického jedince o hmotnosti
74,1 kg byl přibližně 4,8 l a zvyšuje se s tělesnou hmotností, což signalizuje, že evinakumab je
primárně distribuován ve vaskulárním systému.

Biotransformace

Specifické studie metabolismu nebyly prováděny, protože je evinakumab proteinem. Očekává se, že
jakožto lidská monoklonální protilátka IgG4 bude evinakumab degradován na malé peptidy a
aminokyseliny prostřednictvím katabolických drah stejným způsobem jako endogenní IgG.

Eliminace

Eliminace evinakumabu je zprostředkována paralelními lineárními a nelineárními dráhami. Při vyšších
koncentracích eliminace evinakumabu primární probíhá prostřednictvím nesaturovatelné proteolytické
dráhy, zatímco při nižších koncentracích převládá nelineární saturovatelná eliminace zprostředkovaná
cílovým ANGPTL3. Poločas eliminace je funkcí koncentrací evinakumabu v séru a není konstantní.

Po poslední dávce v ustáleném stavu 15 mg/kg i.v. každé čtyři týdny je střední doba snížení
koncentrací evinakumabu pod dolní mez detekce
Linearita/nelinearita

Kvůli nelineární clearance bylo pozorováno mírně vyšší zvýšení než přímo úměrné dávce se
4,3násobným zvýšením plochy pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Farmakodynamický účinek evinakumabu při snížení LDL-C je nepřímý a zprostředkovaný navázáním
se na ANGPTL3. Koncentrace celkového ANGPTL3 rostou od výchozího stavu po podání
evinakumabu a nárůsty přechází do fáze plató, když se přiblíží stav nasycení. Když dojde k cílové
saturaci, neočekává se, že další zvýšení koncentrací evinakumabu povede k dalšímu snížení LDL-C.

Zvláštní populace

FK analýza populace byla provedena na údajích od 183 zdravých subjektů a 95 pacientů s HoFH, což
naznačuje, že následující faktory neměly klinicky významný účinek na expozici evinakumabu: věk ovlivnila farmakokinetiku evinakumabu.

Pediatrická populace
Šlo o 2 pacienty ve věku od 12 do 17 let s HoFH dostávající evinakumab v dávce 15 mg/kg i.v. každé
týdny, minimální koncentrace v ustáleném stavu a na konci infuze byly v rámci rozmezí
pozorovaného u dospělých pacientů. Farmakokinetika evinakumabu u pediatrických pacientů ve věku
do 12 let s HoFH nebyla stanovena.

Porucha funkce ledvin
Neočekává se, že evinakumab prochází významnou eliminací ledvinami. Pozorované minimální
koncentrace v ustáleném stavu byly srovnatelné mezi pacienty s mírnou nebo středně závažnou
poruchou funkce ledvin a pacienty s normální funkcí ledvin. Nejsou dostupné žádné údaje od pacientů
se závažnou poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater
Neočekává se, že evinakumab prochází významnou eliminací v játrech. Nejsou dostupné žádné údaje
od pacientů s poruchou funkce jater.