Divina

Nežádoucí účinky se nejčastěji vyskytují v průběhu prvních měsíců léčby. Celkové procento léčených
pacientek, u kterých se předpokládá výskyt nežádoucích účinků je 15-20 %. Tyto nežádoucí účinky
jsou obvykle mírné a upraví se během pokračování léčby. U více než 10 % pacientek zahrnutých
do klinických studií se vyskytují bolesti hlavy a citlivost prsou.

Nežádoucí účinky spojené s léčbou HRT jsou dle vlivu na jednotlivé orgány uvedeny v tabulce:
Třída orgánových
systémů
Časté
(>1/100, <1/10)
Méně časté
(>1/1 000; <1/100)
Vzácné
(>1/10 000;
<1/1 000)
Nežádoucí
účinky hlášené
po uvedení na
trh:
frekvence není
známo (z
dostupných
údajů nelze
určit) Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (zahrnující
cysty a polypy)

Benigní neoplasma
prsu, benigní
neoplasma
endometria

Děložní myomy
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivní
reakce
Exacerbace
hereditárního
angioedému
Poruchy metabolismu a
výživy
Otoky, nárůst
tělesné
hmotnosti,
pokles tělesné
hmotnosti
Zvýšená chuť k
jídlu, hyper-
cholesterolemie

Psychiatrické poruchy
Deprese,
nervozita,
letargie
Úzkost, nespavost,
apatie, emoční
labilita, porušená
koncentrace, změny
nálady,
změny libida,
auforie1, rozrušení

Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy,
závrať
Migréna,
parestezie, třes1

Poruchy oka Porucha vidění, suché očiNesnášenlivos
t kontaktních
čoček

Srdeční poruchy Palpitace

Cévní poruchy Návaly horka
Hypertenze1,
superficiální
flebitida1,
purpuraŽilní
tromboemboli
smus
(např.
hluboká žilní
trombóza v
nohách nebo
pánvi a plicní
embolie)Ischemická
mozková příhoda
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dyspnoe1,
rinitida1

Gastrontestinální
poruchy
Nauzea,
zvracení,
žaludeční křeče,
nadýmání
Zácpa, dyspepsie1,
průjem1, rektální
porucha
Bolest břicha,
distenze břicha
Poruchy jater a
žlučových cest
Změny
jaterních
funkcí a
funkcí
žlučových
cest
Cholestatická
žloutenka
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Akné, alopecie,
suchá kůže,
poruchy nehtů1,
kožní uzlinky1,
hirsutismus1,erythe
ma nodosum,
kopřivka
Vyrážka
Kontaktní
dermatitida,
ekzém
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Poruchy kloubů, svalové křeče

Poruchy ledvin a
močových cest
Zvýšená frekvence
močení/urgentní
močová
inkontinence1,
cystitida1, zbarvení
moči1, krev v moči

Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Citlivost/napětí
prsou,
intermenstruační
krvácení nebo
špinění,
vaginální výtok,
poruchy pochvy,
menstruační
poruchy
Zvětšení prsů, napětí
v prsou,
endometriální
hyperplazie,
poruchy dělohyDysmenorhea,
syndrom
podobný
premenstruční
mu

Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace Zvýšené pocení
Únava, abnormální
laboratorní testy1,
astenie1, horečka1,
onemocnění
podobné chřipce1,
malátnost


Byly ojediněle hlášeny v klinických studiích. Vzhledem k malé studijní populaci (n = 611) není
možné rozhodnout, zda se jedná o účinky méně časté nebo vzácné.
viz body 4.3 a 4.4.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky vrozeného a získaného angioedému.

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s léčbou estrogenem/progestagenem:
• Infarkt myokardu
• Onemocnění žlučníku
• Poruchy kůže a podkožní tkáně: chloasma, erythema multiforme,
• Zánět slinivky břišní (viz bod 4.4)
• Pravděpodobnost demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4).

Riziko karcinomu prsu
U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let bylo
hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.

• Zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je nižší než riziko pozorované u
pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen.
• Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).
• Dále jsou uvedeny odhady absolutního rizika založené na výsledcích největší metaanalýzy
prospektivních epidemiologických studií a největšího randomizovaného, placebem kontrolovaného
hodnocení (studie WHI).

Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií
Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání s BMI 27 (kg/m2)
Věk při zahájení HRT
(roky)

Incidence na 1000 žen,
které HRT nikdy
neužívaly, v pětiletém
Období (50-54 let) *
Poměr rizik

Další případy na žen, které užívaly HRT
po pětiletém období

HRT obsahující samotný estrogen
50 13,3 1,2 2,Kombinace estrogen-progestagen
50 13,3 1,6 8,* Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).

Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší,
počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI
27 (kg/m2)

Věk při
zahájení
HRT
(roky)
Incidence na 1 žen, které HRT nikdy
neužívaly,
v desetiletém období
(50–59 let) *
Poměr
rizik
Další případy na 1 žen, které užívaly
HRT po desetiletém
období
HRT obsahující samotný estrogen
50 26,6 1,3 7,Kombinace estrogen-progestagen
50 26,6 1,8 20,
*Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší,
počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

Americká studie WHI – Dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání
Věkové rozmezí (roky) Incidence na 1000 žen
ve skupině užívající
placebo po dobu 5 let
Poměr rizik a 95% CI Další případy na žen, které užívaly HRT
v pětiletém období
(95% CI)
Samotné estrogeny (CEE)
50-79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)*estrogen + progestogen (CEE+MPA) ‡
50-79 17 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9)


*3 Studie WHI u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu

‡Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo patrné žádné
zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které HRT
neužívaly.


Riziko karcinomu endometria
Postmenopauzální ženy s dělohou
Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají HRT. U
žen s dělohou se používání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje riziko
karcinomu endometria (viz bod 4.4).

V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na dávce estrogenu se zvýšení rizika karcinomu
endometria v epidemiologických studiích pohybovalo od 5 do 55 dalších případů diagnostikovaných
na každých 1000 žen ve věku od 50 do 65 let.

• Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém
cyklu lze zvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či kontinuální) HRT
ve studii Million Women Study nezvýšilo riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)).

Riziko karcinomu ovarií
Užívání HRT obsahující samotný estrogen anebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s
mírně zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4). Podle metaanalýzy epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HRT, zvýšené riziko karcinomu
ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR 1,43, 95% CI 1,31–1,56). U žen ve věku 50–let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na 2 000 pacientek. U žen ve
věku 50–54 let, které HRT neužívají, bude během 5letého období diagnostikován karcinom ovarií
přibližně u 2 žen z 2 000.

Riziko žilního tromboembolismu
HRT je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu
(VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v
prvním roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v následující
tabulce:

Studie WHI – Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání
Věkové rozmezí (roky) Incidence na 1000 žen
ve skupině užívající
placebo po dobu 5 let
Poměr rizik a 95% CI Další případy na žen,
které užívaly HRT
Samotný perorální estrogen*50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3 – 10)
Perorální kombinace estrogen-progestagen
50-59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 - 13)


*4 Studie u žen bez dělohy

Riziko ischemické choroby srdeční (CAD)
• Riziko vzniku ischemické choroby srdeční u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT
obsahující kombinaci estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4).

Riziko ischemické mozkové příhody
• Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen + progestagen je spojována až s
1,5násobným zvýšením relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko
hemoragické mozkové příhody se během léčby HRT nezvyšuje.
• Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do
značné míry na věku závisí, bude se celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen
užívajících HRT s přibývajícím věkem zvyšovat, viz bod 4.4.

Studie WHI – Dodatečné riziko vzniku ischemické mozkové příhody* při pětiletém užívání
Věkové rozmezí (roky) Incidence na 1000 žen
ve skupině užívající
placebo po dobu 5 let
Poměr rizik a 95% CI Další případy na žen, které užívaly HRT
po dobu 5 let
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)

*Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.