DIVINA -

sp.zn.sukls


SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Divina tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Bílé tablety: estradioli valeras 2 mg
Modré tablety: estradioli valeras 2 mg
medroxyprogesteroni acetas 10 mg

Pomocná látka se známým účinkem:
Divina bílá tableta: 82 mg laktózy
Divina modrá tableta: 68 mg laktózy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta
Bílé tablety: bílé kulaté ploché konvexní tablety, na jedné straně vyražený kód D
Modré tablety: modré kulaté ploché tablety se zkosenými hranami

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Hormonální substituční terapie (HRT) při symptomech z nedostatku estrogenů u postmenopauzálních
žen.

Pro preventivní léčbu osteoporózy u postmenopauzálních žen s vysokým rizikem budoucích fraktur,
které netolerují, nebo mají kontraindikovánu jinou preventivní léčbu osteoporózy (viz bod 4.4)

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

4.2. Dávkování a způsob podání

Divina je dvoufázový, kombinovaný, estrogen-progesteronový přípravek, obsahující 21 tablet.
Dávkování se řídí kalendářními dny, vyznačenými na obalu, dávka je jedna tableta denně perorálně
v 28denních cyklech včetně 7denní pauzy bez užívání tablet na konci cyklu.

Jedna bílá tableta obsahující 2 mg estradiol-valerátu se užívá prvních 11 dnů cyklu. Dalších 10 dnů
cyklu se denně užívá jedna modrá tableta obsahující 2 mg estradiol-valerátu a 10 mg
medroxyprogesteron-acetátu. Poté následuje 7denní pauza bez užívání tablet, ve které obvykle dochází
ke krvácení.

Postmenopauzální pacientky mohou zahájit užívání přípravku okamžitě. Perimenopauzální pacientky,
u kterých se krvácení dosud vyskytuje, začnou užívat první tabletu 5. den cyklu.

U žen, které neužívají HRT anebo přecházejí z jiné kombinované HRT, se může začít s užíváním
Diviny v libovolný den.

Pacientky přecházející z cyklické nebo sekvenční HRT mají začít s užíváním Diviny následující den
po ukončení předchozího cyklu, sestávajícího z 28 dnů.

Jestliže si pacientka zapomněla vzít tabletu, doporučuje se zapomenutou tabletu znehodnotit.
Opakované vynechání dávky může zvýšit pravděpodobnost nepravidelného krvácení a špinění.

Pro zahájení a pokračování léčby postmenopauzálních symptomů má být použita nejnižší účinná
dávka po co nejkratší dobu (viz bod 4.4).

4.3. Kontraindikace

 Existující, prodělaný nádor prsu nebo podezření na něj
 Existující estrogen dependentní maligní tumor (např. nádor endometria) nebo podezření na něj
 Nediagnostikované děložní krvácení
 Neléčená hyperplazie endometria
 Dřívější či současný žilní tromboembolismus (hluboká žilní trombóza, plicní embolie)
 Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod
4.4)
 Současné nebo nedávné arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt
myokardu)
 Akutní onemocnění jater nebo probíhající onemocnění jater až do doby, než se jaterní testy
normalizují
 Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6. Porfyre

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pro léčbu postmenopauzálních symptomů má být HRT použita pouze v případě, kdy symptomy
nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech se mají alespoň jednou ročně důkladně
zhodnotit rizika a prospěch léčby a v užívání HRT se má pokračovat pouze dokud její prospěch
převažuje nad riziky.

Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k
nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen
příznivější než u starších žen.

Zdravotní prohlídka/sledování
Před zahájením nebo opětovným zavedením léčby HRT má být probrána celková osobní a rodinná
anamnéza. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) se má řídit informacemi vycházejícími
z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT. V průběhu léčby mají následovat
další pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a povaha se přizpůsobí individuálním potřebám
pacientek.

Ženy mají vědět, o jakých změnách v prsou mají informovat své lékaře nebo zdravotní sestry (viz níže
Nádorové onemocnění prsu). Na základě individuálních klinických potřeb se má provést vyšetření,
včetně mamografie, v souladu se současnou monitorovací praxí.

Stavy, vyžadující kontrolu
Pacientky, u nichž se následující onemocnění vyskytují, objevila se dříve anebo se zhoršila v době
těhotenství nebo předchozí hormonální léčby, musí být pečlivě monitorovány. V průběhu léčby
Divinou se mohou zhoršit nebo recidivovat tyto stavy:
• Leiomyom (děložní fibroid) nebo endometriosa
• Rizikové faktory tromboembolického onemocnění (viz níže)
• Rizikové faktory estrogen dependentních tumorů např. 1. stupeň dědičnosti karcinomu prsu
• Hypertenze
• Poškozené jaterní funkce (např. jaterní adenom)
• Diabetes mellitus s nebo bez zasažení cév
• Cholelitiáza
• Migréna nebo (závažná) bolest hlavy
• Systémový lupus erythematodes
• Anamnéza hyperplazie endometria (viz níže)
• Epilepsie
• Astma
• Otosklerosa
• Hereditární angioedém

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky vrozeného a získaného angioedému.


Důvody pro okamžité přerušení léčby
Léčba má být přerušena v případě zjištění kontraindikace a také v následujících případech:
• Žloutenka nebo zhoršení jaterních funkcí
• Závažné zvýšení krevního tlaku
• Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy
• Těhotenství

Hyperplazie a karcinom endometria
• U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se
estrogeny podávají samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u
uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které
samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po
ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po dobu minimálně 10 let.
• Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním
cyklu nebo kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které neprodělaly
hysterektomii, předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen.
• V průběhu počátečních měsíců léčby se může vyskytnout nepravidelné krvácení a špinění.
Pokud ke krvácení z průniku nebo špinění dojde po určité době, kdy pacientka užívá léčbu, nebo
pokud krvácení pokračuje po přerušení léčby, je třeba vyšetřit jeho příčinu, což může zahrnovat i
biopsii endometria k vyloučení endometriální malignity.

Karcinom prsu
Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-
progestagen nebo HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
• Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie ( Women’s Health Initiative, WHI) a
metaanalýza prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko
karcinomu prsu u žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenní HRT. Zvýšení
rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po přibližně 3 (1-4) letech léčby (viz bod 4.8).

Léčba samotným estrogenem
• V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které
absolvovaly hysterektomii a užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Z observačních
studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které je nižší,
než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen (viz bod 4.8).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá
a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HRT. Pokud byla
HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických
nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

Karcinom ovarií
Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu.
Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u
žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko se
projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje. Některé jiné studie, včetně
hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být spojeno s podobným nebo o něco
nižším rizikem (viz bod 4.8).

Venózní tromboembolismus
HRT je spojována s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy
hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním
roce užívání HRT než později (viz bod 4.8).

• Pacientky s VTE v anamnéze nebo se známými trombofilními stavy mají zvýšené riziko
vzniku VTE. Hormonální substituční terapie může toto riziko dále zvyšovat. U těchto
pacientek je proto HRT kontraindikována (viz bod 4.3).
• Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké
operace, delší nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období,
systémový lupus erythematosus (SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli
mohou mít ve VTE křečové žíly, neexistuje shoda.
• Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo
vzniku pooperační VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost,
doporučuje se dočasně HRT vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba se nemá obnovit
dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.
• U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl
trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení
(screening zachytí pouze část trombofilních poruch). Pokud je zjištěn trombofilní defekt,
který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např.
deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT
kontraindikována.
• U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit
poměr přínosů a rizik léčby HRT.
• Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba
upozornit, aby se na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého
potencionálního symptomu tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá
bolest na hrudi, dyspnoe).

Ischemická choroba srdeční (CAD-coronary artery disease)
• Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu
myokardu u žen se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu
estrogenem a progestagenem nebo HRT obsahující samotný estrogen.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT mírně
zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je počet
mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-progestagen u zdravých žen
před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.

Samotný estrogen
Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen, které
absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.

Ischemická mozková příhoda
Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným
zvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou
uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé
na věku, celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat
(viz bod 4.8).

Jiné stavy
• Estrogeny mohou způsobit zadržování tekutin, a tudíž pacientky se srdeční vadou nebo
s dysfunkcí ledvin mají být pravidelně monitorovány. Také pacientky s pokročilým
selháváním ledvin mají být důkladně monitorovány.
• Ženy s předchozí hypertriacylglycerolemii mají být důkladně monitorovány v průběhu léčby
HRT, protože v souvislosti s estrogenovou terapií byly za těchto podmínek zaznamenány
ojedinělé případy rozsáhlého nárůstu triacylglycerolů v plazmě, vedoucí k pankreatitidě.
• Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného
angioedému.
• Estrogeny zvyšují koncentraci TBG (thyroid binding globulin) vedoucí ke zvýšené cirkulaci
celého thyreoidního hormonu, měřeno jódem vázaným na proteiny v séru (PBI)), hladinami
T4 (stanovenými chromatograficky nebo radioimunoesejí) nebo hladinami T3 (stanovenými
radioimunoesejí). Absorpce T3 enzymu je snížená a odráží zvýšený TBG. Volné T4 a Tkoncentrace jsou nezměněné. Jiné vázané proteiny mohou být zvýšeny v séru, např. CBG
(corticoid binding globulin), SHBG (sex hormone binding globulin), vedoucí k zvýšené
cirkulaci kortikosteroidů resp. sexuálních steroidů. Koncentrace volných nebo biologicky
aktivních hormonů jsou nezměněny. Zvýšeny mohou být i jiné plazmatické proteiny
(angiotensinogen/renin substrát, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin).
• Příležitostně se může objevit chloasma, zejména u žen s chloasma gravidarum v anamnéze.
Ženy se sklonem k chloasmatu musejí během užívání HRT minimalizovat expozici
slunečnímu nebo obecně ultrafialovému záření.

• Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se
zvýšeného rizika pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální
kombinovanou HRT nebo HRT obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

Hepatitida C
V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho
bylo také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména
u žen užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé
přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení
hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému
počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou
léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.

Pomocné látky
Přípravek Divina obsahuje laktózu.
Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Další interakce
Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Ženy užívající
léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly
zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k
omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s
kombinovanou léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a
také léčbou glekaprevirem/pibrentasvirem (viz bod 4.4).

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus estrogenů a progesteronů se může zvyšovat současným užíváním látek známých jako
induktory jaterních mikrozomálních enzymů, zvláště cytochromu P450, jimiž jsou antikonvulsiva
(např. fenobarbital, fenytoin, carbamazepin) a antiinfektiva (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin,
efavirenz).

Ritonavir a nelfinavir, ačkoliv jsou známy jako silné inhibitory, naopak projevují své indukční
schopnosti, pokud jsou užívány současně se steroidy. Při kombinaci s pohlavními hormony mohou
mnohé kombinace inhibitorů HIV proteázy a nenukleosidových inhibitorů reverzibilní transkriptázy,
včetně kombinací s HCV inhibitory, zvyšovat nebo snižovat plazmatické koncentrace estrogenu.
Účinek těchto změn může být v některých případech klinicky relevantní.

Proto mají být konzultovány preskripční informace souběžné léčby, včetně HIV/HCV antivirotik,
s cílem identifikovat možné interakce a veškerá související doporučení.

Bylinné preparáty obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat
metabolismus estrogenů a progesteronů.

Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progesteronů vést ke sníženému účinku a ke
změnám v profilu děložního krvácení.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Divina není určena k podávání v průběhu těhotenství. Pokud v průběhu léčby Divinou dojde
k otěhotnění, musí být léčba okamžitě přerušena. Pro Divinu nejsou k dispozici žádná klinická data o
rizikovém těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Potenciální rizika pro
člověka nejsou známa.
Z výsledků většiny epidemiologických studií zahrnujících neúmyslné vystavení plodu kombinaci
estrogenu a progesteronu nevyplývají teratogenní, ani fetotoxické účinky.

Kojení
Divina není určena k podávání v období kojení.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Divina nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky se nejčastěji vyskytují v průběhu prvních měsíců léčby. Celkové procento léčených
pacientek, u kterých se předpokládá výskyt nežádoucích účinků je 15-20 %. Tyto nežádoucí účinky
jsou obvykle mírné a upraví se během pokračování léčby. U více než 10 % pacientek zahrnutých
do klinických studií se vyskytují bolesti hlavy a citlivost prsou.

Nežádoucí účinky spojené s léčbou HRT jsou dle vlivu na jednotlivé orgány uvedeny v tabulce:
Třída orgánových
systémů
Časté
(>1/100, <1/10)
Méně časté
(>1/1 000; <1/100)
Vzácné
(>1/10 000;
<1/1 000)
Nežádoucí
účinky hlášené
po uvedení na
trh:
frekvence není
známo (z
dostupných
údajů nelze
určit) Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (zahrnující
cysty a polypy)

Benigní neoplasma
prsu, benigní
neoplasma
endometria

Děložní myomy
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivní
reakce
Exacerbace
hereditárního
angioedému
Poruchy metabolismu a
výživy
Otoky, nárůst
tělesné
hmotnosti,
pokles tělesné
hmotnosti
Zvýšená chuť k
jídlu, hyper-
cholesterolemie

Psychiatrické poruchy
Deprese,
nervozita,
letargie
Úzkost, nespavost,
apatie, emoční
labilita, porušená
koncentrace, změny
nálady,
změny libida,
auforie1, rozrušení

Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy,
závrať
Migréna,
parestezie, třes1

Poruchy oka Porucha vidění, suché očiNesnášenlivos
t kontaktních
čoček

Srdeční poruchy Palpitace

Cévní poruchy Návaly horka
Hypertenze1,
superficiální
flebitida1,
purpuraŽilní
tromboemboli
smus
(např.
hluboká žilní
trombóza v
nohách nebo
pánvi a plicní
embolie)Ischemická
mozková příhoda
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dyspnoe1,
rinitida1

Gastrontestinální
poruchy
Nauzea,
zvracení,
žaludeční křeče,
nadýmání
Zácpa, dyspepsie1,
průjem1, rektální
porucha
Bolest břicha,
distenze břicha
Poruchy jater a
žlučových cest
Změny
jaterních
funkcí a
funkcí
žlučových
cest
Cholestatická
žloutenka
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Akné, alopecie,
suchá kůže,
poruchy nehtů1,
kožní uzlinky1,
hirsutismus1,erythe
ma nodosum,
kopřivka
Vyrážka
Kontaktní
dermatitida,
ekzém
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Poruchy kloubů, svalové křeče

Poruchy ledvin a
močových cest
Zvýšená frekvence
močení/urgentní
močová
inkontinence1,
cystitida1, zbarvení
moči1, krev v moči

Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Citlivost/napětí
prsou,
intermenstruační
krvácení nebo
špinění,
vaginální výtok,
poruchy pochvy,
menstruační
poruchy
Zvětšení prsů, napětí
v prsou,
endometriální
hyperplazie,
poruchy dělohyDysmenorhea,
syndrom
podobný
premenstruční
mu

Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace Zvýšené pocení
Únava, abnormální
laboratorní testy1,
astenie1, horečka1,
onemocnění
podobné chřipce1,
malátnost


Byly ojediněle hlášeny v klinických studiích. Vzhledem k malé studijní populaci (n = 611) není
možné rozhodnout, zda se jedná o účinky méně časté nebo vzácné.
viz body 4.3 a 4.4.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky vrozeného a získaného angioedému.

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s léčbou estrogenem/progestagenem:
• Infarkt myokardu
• Onemocnění žlučníku
• Poruchy kůže a podkožní tkáně: chloasma, erythema multiforme,
• Zánět slinivky břišní (viz bod 4.4)
• Pravděpodobnost demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4).

Riziko karcinomu prsu
U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let bylo
hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.

• Zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je nižší než riziko pozorované u
pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen.
• Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).
• Dále jsou uvedeny odhady absolutního rizika založené na výsledcích největší metaanalýzy
prospektivních epidemiologických studií a největšího randomizovaného, placebem kontrolovaného
hodnocení (studie WHI).

Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií
Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání s BMI 27 (kg/m2)
Věk při zahájení HRT
(roky)

Incidence na 1000 žen,
které HRT nikdy
neužívaly, v pětiletém
Období (50-54 let) *
Poměr rizik

Další případy na žen, které užívaly HRT
po pětiletém období

HRT obsahující samotný estrogen
50 13,3 1,2 2,Kombinace estrogen-progestagen
50 13,3 1,6 8,* Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).

Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší,
počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI
27 (kg/m2)

Věk při
zahájení
HRT
(roky)
Incidence na 1 žen, které HRT nikdy
neužívaly,
v desetiletém období
(50–59 let) *
Poměr
rizik
Další případy na 1 žen, které užívaly
HRT po desetiletém
období
HRT obsahující samotný estrogen
50 26,6 1,3 7,Kombinace estrogen-progestagen
50 26,6 1,8 20,
*Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší,
počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

Americká studie WHI – Dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání
Věkové rozmezí (roky) Incidence na 1000 žen
ve skupině užívající
placebo po dobu 5 let
Poměr rizik a 95% CI Další případy na žen, které užívaly HRT
v pětiletém období
(95% CI)
Samotné estrogeny (CEE)
50-79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)*estrogen + progestogen (CEE+MPA) ‡
50-79 17 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9)


*3 Studie WHI u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu

‡Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo patrné žádné
zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které HRT
neužívaly.


Riziko karcinomu endometria
Postmenopauzální ženy s dělohou
Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají HRT. U
žen s dělohou se používání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje riziko
karcinomu endometria (viz bod 4.4).

V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na dávce estrogenu se zvýšení rizika karcinomu
endometria v epidemiologických studiích pohybovalo od 5 do 55 dalších případů diagnostikovaných
na každých 1000 žen ve věku od 50 do 65 let.

• Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém
cyklu lze zvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či kontinuální) HRT
ve studii Million Women Study nezvýšilo riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)).

Riziko karcinomu ovarií
Užívání HRT obsahující samotný estrogen anebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s
mírně zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4). Podle metaanalýzy epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HRT, zvýšené riziko karcinomu
ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR 1,43, 95% CI 1,31–1,56). U žen ve věku 50–let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na 2 000 pacientek. U žen ve
věku 50–54 let, které HRT neužívají, bude během 5letého období diagnostikován karcinom ovarií
přibližně u 2 žen z 2 000.

Riziko žilního tromboembolismu
HRT je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu
(VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v
prvním roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v následující
tabulce:

Studie WHI – Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání
Věkové rozmezí (roky) Incidence na 1000 žen
ve skupině užívající
placebo po dobu 5 let
Poměr rizik a 95% CI Další případy na žen,
které užívaly HRT
Samotný perorální estrogen*50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3 – 10)
Perorální kombinace estrogen-progestagen
50-59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 - 13)


*4 Studie u žen bez dělohy

Riziko ischemické choroby srdeční (CAD)
• Riziko vzniku ischemické choroby srdeční u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT
obsahující kombinaci estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4).

Riziko ischemické mozkové příhody
• Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen + progestagen je spojována až s
1,5násobným zvýšením relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko
hemoragické mozkové příhody se během léčby HRT nezvyšuje.
• Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do
značné míry na věku závisí, bude se celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen
užívajících HRT s přibývajícím věkem zvyšovat, viz bod 4.4.

Studie WHI – Dodatečné riziko vzniku ischemické mozkové příhody* při pětiletém užívání
Věkové rozmezí (roky) Incidence na 1000 žen
ve skupině užívající
placebo po dobu 5 let
Poměr rizik a 95% CI Další případy na žen, které užívaly HRT
po dobu 5 let
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)

*Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9. Předávkování

Předávkování estrogeny může mít za následek nauzeu, bolesti hlavy a u žen děložní krvácení.
Množství hlášení o požití vysokých dávek estrogenu v perorálních kontraceptivech malými dětmi
ukazuje, že nehrozí vážné škodlivé účinky. Léčba předávkování estrogeny je v případě potřeby
symptomatická.

Použití vysokých dávek medroxyprogesteron-acetátu (MPA) při léčbě nádorových onemocnění nemá
za následek vážné nežádoucí účinky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: progestiny a estrogeny, sekvenční přípravky; medroxyprogesteron a
estrogen,
ATC kód G03FB06.

Aktivní forma estradiol-valerátu, syntetického 17-estradiolu je chemicky a biologicky identická
s endogenním lidským estradiolem. Nahrazuje ztrátu produkce estrogenu u žen v menopauze a
zmírňuje menopauzální symptomy. Estrogeny zajišťují prevenci ztrát kostní hmoty následkem
menopauzy nebo odnětí vaječníku. Estradiol-valerát uplatňuje své účinky prostřednictvím interakce se
specifickými cytoplazmatickými receptory v estrogen senzitivních tkáních.
Medroxyprogesteron-acetát je derivát přirozeného progesteronu, 17-alfa-hydroxy-methylprogesteronu. Medroxyprogesteron-acetát působí na endometrium tak, že mění jeho stav
z proliferačního na sekreční a váže se na progestin-specifické receptory.
Jak estrogeny podporují růst endometria, tak samotné estrogeny zvyšují riziko hyperplazie a
nádorového onemocnění endometria. Přidáním medroxyprogesteron-acetátu dochází k výrazné
redukci estrogenem indukovaného rizika endometriální hyperplazie u nehysterektomovaných žen.

Informace o klinických zkouškách

• Úleva od symptomů z nedostatku estrogenu a charakter krvácení
Úleva od postmenopauzálních symptomů byla dosažena v průběhu prvních několika týdnů léčby.
Pravidelné krvácení se střední délkou trvání 5 dnů se vyskytlo u 86 % pacientek. Krvácení se obvykle
dostaví 2-3 dny po periodě, ve které byla užívána tableta s kombinací 2 mg estradiol-valerátu+10 mg
medroxyprogesteron-acetátu.
Nepravidelné krvácení anebo špinění se v průběhu prvních tří měsíců léčby objevilo asi u 24 % žen a v
průběhu 10. – 12. měsíce léčby u 34 %. Amenorrhoea (bez krvácení nebo špinění) se vyskytla u 10 %
žen v průběhu prvního roku léčby.

• Prevence osteoporózy
Nedostatek estrogenu v období menopauzy je spojován s ubýváním kostní hmoty. Vliv estrogenů na
densitu kostního minerálu (BMD) závisí na dávce. Ochrana se zdá být účinná po celou dobu léčby. Po
přerušení užívání HRT jsou ztráty kostní hmoty co do rozsahu podobné jako u žen, které HRT
neužívají.
Důkaz vycházející ze studie WHI a meta-analytických studií ukazuje, že užívání HRT samotné nebo
v kombinaci s progesteronem – podávané převážně zdravým ženám – redukuje riziko kyčelních,
obratlových a jiných osteoporotických fraktur. HRT může sloužit také k prevenci fraktur u žen
s nízkou kostní densitou anebo se zjištěnou osteoporózou, ale důkazy pro toto tvrzení jsou omezené.
Po jednom a dvou letech léčby Divinou byl příslušný nárůst density kostního minerálu (BMD) (±
standardní odchylka) v bederní páteři 4,5 (±2,9) a 6,5 (±3,1). Procentuální podíl žen, které si
v průběhu léčby udržely nebo posílily BMD v bederní zóně byl po jednom roce 95,8 % a po dvou
letech 95,7 %.
Divina měla rovněž vliv na kyčelní BMD. Nárůst v krčku femuru byl po jednom a dvou letech léčby
Divinou 1,0 % (±3,2) a 1,8 % (±3,9) a procentuální podíl těch které posílily nebo udržely BMD
v krčku femuru byl 58,3% a 60,9%. Příslušné hodnoty pro Wardův trojúhelník byly 4,7 % (±5,9) a 7,% (±5,1) a procentuální podíl těch které posílily nebo udržely BMD byl 83,3 % a 100 %.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Estradiol je dobře absorbován po perorálním užití. Podle farmakokinetické studie byla maximální
plazmatická koncentrace estradiolu dosažena po 6,7 ± 2,9 hodinách (tmax). Po dávce 2 mg
(vícedávková studie) bylo Cmax asi 234 ± 99 pmol/l, Cprůměr 180 ± 81 pmol/l a spodní koncentrace Cmin
asi 135 ± 75 pmol/l. Všechny výsledky jsou udávány jako střed ± standardní odchylka.
Estradiol je v těle vázán na globulin vázající pohlavní hormony a albumin. Volný estradiol je v játrech
metabolizován a částečně přeměněn na méně aktivní estrogeny jako estron. Maximální plazmatická
koncentrace estronu je dosažena za 5,9 ± 1,9 h po užití (tmax). Cmax estronu bylo asi 1660 ± 871 pmol/l,
Cmin 819 ± 519 pmol/l a Cprůměr 1120 ± 674 pmol/l. Všechny výsledky jsou udávány jako střed ±
standardní odchylka. Estron je podroben enterohepatické cirkulaci. Většina estrogenů je vylučována
ledvinami ve formě konjugátů (sulfátů nebo glukuronidů).

MPA je absorbován z gastrointestinálního traktu a rychle distribuován z cirkulace do
extravaskulárrních tkání. Po užití jedné kombinované tablety Diviny je maximální plazmatické
koncentrace MPA dosaženo po 2,9 ± 1,8 hodinách (tmax). Po 10 mg dávce byla Cmax asi 720 ± pg/ml, Cmin asi 212 ± 82 pg/ml a Cprůměr asi 311 ± 117 pg/ml. Všechny výsledky jsou udávány jako
střed ± standardní odchylka. Konečný eliminační poločas je 50 až 60 hodin. Metabolismus MPA je
obtížné charakterizovat. MPA je metabolizován v játrech a vylučován ve formě glukuronidu močí a
žlučí a zejména stolicí. O farmakologické aktivitě metabolitů neexistuje dostatečné množství údajů.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie estradiolu a medroxyprogesteron-acetátu prováděné na zvířatech prokázaly očekávané
estrogenní a gestagenní efekty.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Divina bílé tablety: Monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, želatina, mastek, magnesium-stearát
Divina modré tablety: Monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, indigokarmín (E132), želatina, povidon,
mastek, magnesium-stearát

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5. Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/AL blistr, krabička
Balení: 1x21 tablet, 3x21 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation
Orionintie FI-02200 Espoo
Finsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

56/1335/97-C






9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 20. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 3.