Divina

Pro léčbu postmenopauzálních symptomů má být HRT použita pouze v případě, kdy symptomy
nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech se mají alespoň jednou ročně důkladně
zhodnotit rizika a prospěch léčby a v užívání HRT se má pokračovat pouze dokud její prospěch
převažuje nad riziky.

Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k
nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen
příznivější než u starších žen.

Zdravotní prohlídka/sledování
Před zahájením nebo opětovným zavedením léčby HRT má být probrána celková osobní a rodinná
anamnéza. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) se má řídit informacemi vycházejícími
z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT. V průběhu léčby mají následovat
další pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a povaha se přizpůsobí individuálním potřebám
pacientek.

Ženy mají vědět, o jakých změnách v prsou mají informovat své lékaře nebo zdravotní sestry (viz níže
Nádorové onemocnění prsu). Na základě individuálních klinických potřeb se má provést vyšetření,
včetně mamografie, v souladu se současnou monitorovací praxí.

Stavy, vyžadující kontrolu
Pacientky, u nichž se následující onemocnění vyskytují, objevila se dříve anebo se zhoršila v době
těhotenství nebo předchozí hormonální léčby, musí být pečlivě monitorovány. V průběhu léčby
Divinou se mohou zhoršit nebo recidivovat tyto stavy:
• Leiomyom (děložní fibroid) nebo endometriosa
• Rizikové faktory tromboembolického onemocnění (viz níže)
• Rizikové faktory estrogen dependentních tumorů např. 1. stupeň dědičnosti karcinomu prsu
• Hypertenze
• Poškozené jaterní funkce (např. jaterní adenom)
• Diabetes mellitus s nebo bez zasažení cév
• Cholelitiáza
• Migréna nebo (závažná) bolest hlavy
• Systémový lupus erythematodes
• Anamnéza hyperplazie endometria (viz níže)
• Epilepsie
• Astma
• Otosklerosa
• Hereditární angioedém

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky vrozeného a získaného angioedému.


Důvody pro okamžité přerušení léčby
Léčba má být přerušena v případě zjištění kontraindikace a také v následujících případech:
• Žloutenka nebo zhoršení jaterních funkcí
• Závažné zvýšení krevního tlaku
• Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy
• Těhotenství

Hyperplazie a karcinom endometria
• U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se
estrogeny podávají samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u
uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které
samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po
ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po dobu minimálně 10 let.
• Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním
cyklu nebo kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které neprodělaly
hysterektomii, předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen.
• V průběhu počátečních měsíců léčby se může vyskytnout nepravidelné krvácení a špinění.
Pokud ke krvácení z průniku nebo špinění dojde po určité době, kdy pacientka užívá léčbu, nebo
pokud krvácení pokračuje po přerušení léčby, je třeba vyšetřit jeho příčinu, což může zahrnovat i
biopsii endometria k vyloučení endometriální malignity.

Karcinom prsu
Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-
progestagen nebo HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
• Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie ( Women’s Health Initiative, WHI) a
metaanalýza prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko
karcinomu prsu u žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenní HRT. Zvýšení
rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po přibližně 3 (1-4) letech léčby (viz bod 4.8).

Léčba samotným estrogenem
• V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které
absolvovaly hysterektomii a užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Z observačních
studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které je nižší,
než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen (viz bod 4.8).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá
a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HRT. Pokud byla
HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických
nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

Karcinom ovarií
Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu.
Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u
žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko se
projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje. Některé jiné studie, včetně
hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být spojeno s podobným nebo o něco
nižším rizikem (viz bod 4.8).

Venózní tromboembolismus
HRT je spojována s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy
hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním
roce užívání HRT než později (viz bod 4.8).

• Pacientky s VTE v anamnéze nebo se známými trombofilními stavy mají zvýšené riziko
vzniku VTE. Hormonální substituční terapie může toto riziko dále zvyšovat. U těchto
pacientek je proto HRT kontraindikována (viz bod 4.3).
• Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké
operace, delší nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období,
systémový lupus erythematosus (SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli
mohou mít ve VTE křečové žíly, neexistuje shoda.
• Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo
vzniku pooperační VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost,
doporučuje se dočasně HRT vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba se nemá obnovit
dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.
• U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl
trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení
(screening zachytí pouze část trombofilních poruch). Pokud je zjištěn trombofilní defekt,
který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např.
deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT
kontraindikována.
• U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit
poměr přínosů a rizik léčby HRT.
• Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba
upozornit, aby se na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého
potencionálního symptomu tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá
bolest na hrudi, dyspnoe).

Ischemická choroba srdeční (CAD-coronary artery disease)
• Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu
myokardu u žen se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu
estrogenem a progestagenem nebo HRT obsahující samotný estrogen.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT mírně
zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je počet
mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-progestagen u zdravých žen
před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.

Samotný estrogen
Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen, které
absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.

Ischemická mozková příhoda
Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným
zvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou
uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé
na věku, celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat
(viz bod 4.8).

Jiné stavy
• Estrogeny mohou způsobit zadržování tekutin, a tudíž pacientky se srdeční vadou nebo
s dysfunkcí ledvin mají být pravidelně monitorovány. Také pacientky s pokročilým
selháváním ledvin mají být důkladně monitorovány.
• Ženy s předchozí hypertriacylglycerolemii mají být důkladně monitorovány v průběhu léčby
HRT, protože v souvislosti s estrogenovou terapií byly za těchto podmínek zaznamenány
ojedinělé případy rozsáhlého nárůstu triacylglycerolů v plazmě, vedoucí k pankreatitidě.
• Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného
angioedému.
• Estrogeny zvyšují koncentraci TBG (thyroid binding globulin) vedoucí ke zvýšené cirkulaci
celého thyreoidního hormonu, měřeno jódem vázaným na proteiny v séru (PBI)), hladinami
T4 (stanovenými chromatograficky nebo radioimunoesejí) nebo hladinami T3 (stanovenými
radioimunoesejí). Absorpce T3 enzymu je snížená a odráží zvýšený TBG. Volné T4 a Tkoncentrace jsou nezměněné. Jiné vázané proteiny mohou být zvýšeny v séru, např. CBG
(corticoid binding globulin), SHBG (sex hormone binding globulin), vedoucí k zvýšené
cirkulaci kortikosteroidů resp. sexuálních steroidů. Koncentrace volných nebo biologicky
aktivních hormonů jsou nezměněny. Zvýšeny mohou být i jiné plazmatické proteiny
(angiotensinogen/renin substrát, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin).
• Příležitostně se může objevit chloasma, zejména u žen s chloasma gravidarum v anamnéze.
Ženy se sklonem k chloasmatu musejí během užívání HRT minimalizovat expozici
slunečnímu nebo obecně ultrafialovému záření.

• Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se
zvýšeného rizika pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální
kombinovanou HRT nebo HRT obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

Hepatitida C
V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho
bylo také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména
u žen užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé
přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení
hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému
počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou
léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.

Pomocné látky
Přípravek Divina obsahuje laktózu.
Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Další interakce
Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Ženy užívající
léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly
zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k
omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s
kombinovanou léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a
také léčbou glekaprevirem/pibrentasvirem (viz bod 4.4).