sp.zn.sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
DIPHERELINE S.R. 3 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým uvolňováním
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička obsahuje triptorelini acetas ekvivalentní triptorelinum 4,2 mg.
Množství léčivé látky je uvedeno včetně nadsazení, počítaného na ztráty při rekonstituci.
Aplikovaná dávka je minimálně 3 mg triptorelinu ve 2 ml rozpouštědla.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým uvolňováním
Popis přípravku:
a) Prášek: bílý až téměř bílý lyofilizát
b) Rozpouštědlo: čirý bezbarvý roztok
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Karcinom prostaty
− Léčba lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prostaty.
− Léčba vysoce rizikového lokalizovaného nebo lokálně pokročilého karcinomu prostaty v kombinaci
s radioterapií. Viz bod 5.1.
Příznivý účinek léčby je výraznější a častější, jestliže pacient dosud neužíval žádnou jinou hormonální
léčbu.
Pubertas praecox centralis
Před 8 lety věku u dívek a 10 lety u chlapců.
Genitální a extragenitální endometrióza (stadium I až IV)
Léčba nemá být podávána déle než 6 měsíců (viz bod 4.8). Nedoporučuje se začínat druhou léčebnou
kúru s triptorelinem nebo jinými analogy GnRH.
Fibromyomy dělohy:
Léčba uterinních fibromyomů buď před operací, nebo když je operace za daných okolností nevhodná.
Ženská infertilita:
Doplňková léčba v kombinaci s gonadotropiny (hMG, FSH, hCG) k indukci ovulace a za účelem in vitro
fertilizace a embryonálního transferu (IVFET).
Rakovina prsu:
Jako adjuvantní léčba v kombinaci s tamoxifenem nebo inhibitorem aromatázy při časném stadiu
endokrinně senzitivní rakoviny prsu u žen s vysokým rizikem recidivy, které jsou po dokončení
chemoterapie potvrzeny jako premenopauzální (viz body 4.3, 4.4, 4.8 a 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Karcinom prostaty
Jedna intramuskulární injekce Diphereline S.R. 3 mg každé 4 týdny.
Při použití u vysoce rizikového lokalizovaného nebo lokálně pokročilého karcinomu prostaty jako
doprovodné léčby k radiační terapii a po radiační terapii klinické údaje ukázaly, že radioterapie
následovaná dlouhodobou androgenní deprivací je vhodnější než radioterapie následovaná krátkodobou
androgenní deprivací. Viz bod 5.1. Délka léčby androgenní deprivací doporučovaná lékařskými postupy
pro pacienty s vysoce rizikovým lokalizovaným nebo lokálně pokročilým karcinomem prostaty léčené
radioterapií je 2-3 roky.
U pacientů s kastračně rezistentním metastatickým karcinomem prostaty bez chirurgické kastrace, kteří
jsou léčeni triptorelinem a jsou současně vhodní pro léčbu inhibitory biosyntézy androgenů, je třeba v
léčbě triptorelinem pokračovat.
Pubertas praecox centralis
Léčba dětí triptorelinem má probíhat pod povšechnou kontrolou dětského endokrinologa.
− děti s hmotností více než 30 kg: jedna intramuskulární injekce každé 4 týdny (28 dní).
− děti s hmotností mezi 20 a 30 kg: dvě třetiny dávky intramuskulárně každé 4 týdny (28 dní), tj. podat
2/3 objemu rekonstituované suspenze.
− děti s hmotností méně než 20 kg: polovina dávky Diphereline S.R. 3 mg intramuskulárně každé týdny (28 dní), tedy podat polovinu rekonstituované suspenze.
Léčba má být ukončena zhruba ve věku fyziologické puberty u chlapců a dívek a doporučuje se
nepokračovat v léčbě u dívek s kostním věkem více než 12 - 13 let. U chlapců jsou k dispozici omezená
data týkající se optimální doby k ukončení léčby na základě kostního věku, avšak doporučuje se ukončit
léčbu u chlapců s kostním věkem 13 – 14 let.
Endometrióza
− Podání pouze intramuskulárně po pečlivé přípravě injekce, bez ztráty tekutiny (řiďte se instrukcemi
z příbalové informace).
Léčba musí začít v prvních pěti dnech menstruačního cyklu.
− Schéma injekcí: jedna injekce Diphereline S.R. 3 mg každé 4 týdny.
− Trvání léčby: záleží na počáteční závažnosti endometriózy a na změnách (funkčních a anatomických)
pozorovaných v klinickém obraze během léčby. V zásadě by léčba měla být podávána alespoň měsíce a nanejvýš 6 měsíců. Nedoporučuje se začínat druhou léčebnou kúru s triptorelinem nebo
jiným analogem GnRH. U pacientek léčených analogy GnRH pro endometriózu bylo prokázáno, že
přidání přídatné léčby (add-back therapy ABT - estrogen a progestogen) snižuje ztrátu kostní minerální
denzity a vazomotorické symptomy. Proto, pokud je to vhodné, ABT má být podávána současně
s analogem GnRH s přihlédnutím k rizikům a přínosům jednotlivých terapií.
Uterinní fibromyomy
− Podání pouze intramuskulárně po pečlivé přípravě injekce, bez ztráty tekutiny (řiďte se instrukcemi
z příbalové informace).
Léčba musí začít v prvních pěti dnech menstruačního cyklu.
− Schéma injekcí: jedna injekce Diphereline S.R. 3 mg každé 4 týdny.
− Trvání léčby: léčba se doporučuje na 3 měsíce u pacientek plánovaných k operaci a je omezena na měsíců u pacientek, pro něž je operace nevhodná.
Ženská infertilita
Obvyklý režim odpovídá jedné lahvičce Diphereline S.R. 3 mg podané intramuskulárně druhý den cyklu.
S gonadotropiny se má začít po snížení citlivosti hypofýzy (plazmatické estrogeny 50 pg/ml), obecně
asi 15 dní po injekci Diphereline S.R. 3 mg.
N.B.: Při podání formy s prodlouženým uvolňováním se musí přísně dodržet instrukce v příbalové
informaci.
Rakovina prsu
Jedna intramuskulární injekce každé 4 týdny v kombinaci s tamoxifenem nebo inhibitorem aromatázy.
Léčbu triptorelinem je nutno zahajovat po dokončení chemoterapie, jakmile se potvrdí premenopauzální
stav (viz bod 4.4).
Léčba triptorelinem se musí zahájit nejméně 6 až 8 týdnů před zahájením léčby inhibitorem aromatázy.
Před zahájením léčby inhibitorem aromatázy se musí podat nejméně dvě injekce triptorelinu (mezi
injekcemi musí uplynout 4 týdny).
Během léčby inhibitorem aromatázy se podávání triptorelinu nesmí přerušit, aby se zamezilo zvýšení
hladiny estrogenů v oběhu premenopauzálních žen v důsledku rebound fenoménu.
Doporučená doba trvání adjuvantní léčby v kombinaci s jinou hormonální terapií je až 5 let.
Porucha funkce ledvin nebo jater
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater není nutné upravovat dávku.
Opatření, která musí být přijata před zacházením s přípravkem nebo před jeho podáním
Stejně jako u jiných přípravků podávaných injekčně se má místo injekce pravidelně střídat.
Jelikož je Diphereline S.R. 3 mg suspenze mikrogranulí, je třeba se striktně vyvarovat nechtěné
intravaskulární aplikaci.
Diphereline S.R. 3 mg se musí podávat pod dohledem lékaře.
Pokud se stane, že pacientovi není aplikován celý obsah injekce, je třeba tuto skutečnost zaznamenat.
Návod k rekonstituci léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na GnRH, jeho analoga nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz též
bod 4.8).
Těhotenství a období kojení.
V případě rakoviny prsu u premenopauzálních žen: zahájení léčby inhibitorem aromatázy dříve, než bylo
dosaženo odpovídající suprese ovarií triptorelinem (viz body 4.2 a 4.4).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Použití agonistů GnRH může způsobit snížení kostní minerální denzity. Předběžná data u mužů
naznačují, že použití bifosfonátů v kombinaci s agonisty GnRH mohou snížit ztrátu kostních minerálů.
Zvláštní pozornosti je třeba u pacientů s dalšími rizikovými faktory pro osteoporózu (např. chronický
abusus alkoholu, kouření, dlouhodobá terapie léčivými přípravky, které snižují kostní minerální denzitu,
např. antikonvulziva nebo kortikoidy, rodinná anamnéza osteoporózy, malnutrice).
Vzácně může léčba agonisty GnRH odhalit přítomnost dříve nezjištěného adenomu hypofýzy
z gonadotropních buněk. U těchto pacientů se může vyskytnout pituitární apoplexie, charakterizovaná
náhlou bolestí hlavy, zvracením poruchou zraku a oftalmoplegií.
U pacientů léčených agonisty GnRH, jako je např. triptorelin, je zvýšené riziko rozvoje deprese, která může být i
závažná. Pacienti mají být s ohledem na toto riziko informováni a v případě výskytu depresivních symptomů léčeni
odpovídajícím způsobem. Pacienti se známou depresí mají být během terapie pozorně sledováni.
Karcinom prostaty
Triptorelin, tak jako jiná analoga GnRH, nejprve působí přechodné zvýšení hladiny sérového
testosteronu. Jako následek může příležitostně dojít v prvních týdnech léčby v izolovaných případech
k přechodnému zhoršení známek a symptomů spojených s karcinomem prostaty. Během iniciální fáze
léčby by se mělo zvážit doplňkové podání vhodného antiandrogenu k zabránění iniciálního vzestupu
sérových hladin testosteronu a k zamezení zhoršení klinických příznaků.
Malé množství pacientů může prodělat dočasné zhoršení známek a příznaků jejich karcinomu prostaty
(vzplanutí tumoru) a dočasný vzestup bolestí souvisejících s tumorem (metastatická bolest), což může být
zvládnuto symptomaticky.
Stejně jako u jiných analog GnRH byly pozorovány izolované případy komprese míchy a uretrální
obstrukce. Pokud se vyvine komprese míchy nebo renální poškození, měla by se zahájit standardní léčba
těchto komplikací a v extrémních případech by se měla zvážit bezprostřední orchiektomie (chirurgická
kastrace). Pozorné sledování je indikováno během prvních týdnů léčby zvláště u pacientů s metastázami
obratlů, s rizikem komprese míchy a u pacientů s obstrukcí močových cest.
Po chirurgické kastraci nenavodí triptorelin žádný další pokles sérových hladin testosteronu. Účinnost
léčby může být monitorována měřením sérových hladin testosteronu a prostatického specifického
antigenu.
Dlouhodobá androgenní deprivace ať již bilaterální orchiektomií nebo podáváním analog GnRH je
spojena se zvýšeným rizikem ztráty kostní hmoty, což může vést k osteoporóze a zvýšenému riziku
fraktury kostí.
Androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval.
Před zahájením léčby přípravkem Diphereline S.R. 3 mg by měl lékař zvážit profil přínosů a rizik, včetně
rizika torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u
pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5).
Kromě toho bylo z epidemiologických dat pozorováno, že pacienti mohou prodělat metabolické změny
(například intoleranci glukózy, steatózu jater) nebo zvýšené riziko kardiovaskulární nemoci během
léčebné androgenní deprivace. Avšak prospektivní data nepotvrdila vztah mezi léčbou analogy GnRH a
zvýšením kardiovaskulární mortality. Pacienti s vysokým rizikem metabolických nebo
kardiovaskulárních nemocí mají být pozorně vyhodnoceni před započetím léčby a adekvátně
monitorováni během léčebné androgenní deprivace.
Podání triptorelinu v terapeutických dávkách má za následek potlačení hypofyzárního – gonadálního
systému. Normální funkce je obvykle obnovena po zastavení léčby. Diagnostické testy hypofyzárně –
gonadálních funkcí prováděné během léčby a po přerušení léčby analogy GnRH mohou proto být
zavádějící.
Ženy
Předtím, než se předepíše Diphereline S.R. 3 mg, má být potvrzeno, že pacientka není těhotná.
Použití agonistů GnRH pravděpodobně způsobuje redukci kostní minerální denzity v průměru o 1 % za
měsíc během 6měsíčního léčebného období. Každé snížení kostní minerální denzity o 10 % je spojeno se
zhruba dvoj- až trojnásobným zvýšením rizika fraktury.
Nejsou k dispozici žádné specifické údaje pro pacienty se stanovenou osteoporózou nebo s rizikovými
faktory osteoporózy (např. chronický abusus alkoholu, kouření, dlouhodobá terapie léčivými přípravky,
které snižují kostní minerální denzitu, např. antikonvulzíva nebo kortikoidy, rodinná anamnéza
osteoporózy, malnutrice, např. anorexia nervosa). Protože redukce kostní minerální denzity je
pravděpodobně u těchto pacientů škodlivější, léčba triptorelinem má být zvážena individuálně a má být
zahájena po velmi pečlivém zvážení jen tehdy, pokud výhody léčby převažují nad rizikem. Mají se zvážit
další opatření k zamezení ztráty kostní minerální denzity.
Uterinní fibromyomy a endometrióza
Použití agonistů GnRH se nedoporučuje u pacientek mladších 18 let. Opatrnou pozornost je třeba věnovat
dospívajícím a mladým ženám (zejména mladším 16 let), u kterých je možné, že nedosáhly maximální
hustoty kostí.
U pacientek léčených analogy GnRH pro endometriózu bylo prokázáno, že přidání ABT (estrogen a
progestogen) snižuje ztrátu kostní minerální denzity a vazomotorické symptomy (další informace viz bod
4.2).
Při použití v doporučené dávce působí triptorelin konstantní hypogonadotropní amenoreu. Jestliže se po
prvním měsíci objeví genitální hemoragie, má se změřit hladina plazmatického estradiolu a pokud je pod
50 pg/ml, má se pátrat po případných organických lézích.
Po vysazení léčby se ovariální funkce vrátí a ovulace se objeví zhruba 2 měsíce po poslední injekci.
Nehormonální metoda antikoncepce se má používat během léčby včetně 1 měsíce po poslední injekci.
Protože by během léčby mělo dojít k zastavení menses, pacientka má být instruována, aby oznámila
svému lékaři, pokud pravidelná menstruace přetrvává.
Doporučuje se, aby se během léčby uterinních myomů pravidelně určovala velikost myomů po léčbě
GnRH analogem. Bylo hlášeno několik případů krvácení po terapii GnRH analogem u pacientek se
submukózními myomy. V typickém případě se objevilo krvácení 6-10 týdnů po zahájení léčby.
Ženská infertilita
Folikulární nábor, indukovaný užitím GnRH analogů a gonadotropinů se může u menšiny
predisponovaných pacientek značně zvýšit, zvláště v případech polycystického ovariálního syndromu.
Tak jako u jiných analog GnRH byl hlášen ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS) spojený s užitím
triptorelinu v kombinaci s gonadotropiny.
Ovariální odpověď na kombinaci triptorelin-gonadotropin se může lišit při stejných dávkách
u jednotlivých pacientek a v určitých případech i v různých cyklech u jedné pacientky.
U pacientů s renálním nebo jaterním poškozením má triptorelin průměrný terminální poločas 7 – 8 hodin
ve srovnání se 3 -5 hodinami u zdravých subjektů. Navzdory tomuto prodlouženému vystavení se
neočekává, že by byl triptorelin přítomen v cirkulaci v době embryotransferu.
Pokud je reakce vaječníků nadměrná, doporučuje se přerušit stimulační cyklus přerušením podávání
gonadotropinu.
Rakovina prsu
K zajištění odpovídající suprese ovarií u premenopauzálních žen se léčba triptorelinem musí podávat
nejméně 6 až 8 týdnů před nasazením inhibitoru aromatázy a během léčby inhibitorem aromatázy se
měsíční injekce triptorelinu musí podávat podle plánu a bez přerušení.
Ženy, které byly v okamžiku diagnózy rakoviny prsu premenopauzální a které jsou po chemoterapii bez
menstruace, mohou nebo nemusí v ovariích nadále produkovat estrogen. Bez ohledu na stav menstruace
mí být premenopauzální stav potvrzen stanovením, zda jsou hladiny estradiolu a folikuly stimulujícího
hormonu (FSH) v rozsahu referenčních hodnot pro ženy před menopauzou, a to po chemoterapii a před
zahájením léčby triptorelinem, aby se zabránilo zbytečné léčbě triptorelinem v případě menopauzy
vyvolané chemoterapií. Pokud se u tohoto podsouboru žen zvažuje léčba inhibitorem aromatázy, po
zahájení léčby triptorelinem je důležité v souladu se současnými doporučeními klinické praxe potvrdit
adekvátní supresi ovarií (menopauzu vyvolanou analogem gonadotropinu) opakovaným vyhodnocením
FSH a estradiolu v oběhu. Suprese ovarií tudíž musí být potvrzena nízkými koncentracemi FSH a
estradiolu v krvi předtím, než se nasadí léčba inhibitorem aromatázy, přičemž měření je během
kombinované léčby triptorelinem a inhibitorem aromatázy nutno opakovat každé 3 měsíce. To proto, aby
se zamezilo inhibitorem aromatázy vyvolanému zvýšení hladiny estrogenu v oběhu v důsledku rebound
fenoménu, což by mohlo následně ovlivnit rakovinu prsu. Je nutno poznamenat, že hladiny FSH v oběhu
jsou sníženy v důsledku suprese ovarií vyvolané analogem gonadotropinu (indukovaná menopauza), na
rozdíl od přirozené menopauzy, kde jsou hladiny FSH zvýšeny.
Pokud se triptorelin, používá jako adjuvantní léčba v kombinaci s tamoxifenem nebo inhibitorem
aromatázy, je spojen s vysokým rizikem osteoporózy. Při užívání triptorelinu v kombinaci s inhibitorem
aromatázy byla osteoporóza hlášena častěji, než při užívání v kombinaci s tamoxifenem (39 % oproti
25 %).
Před zahájením léčby triptorelinem je nutno vyšetřit kostní minerální denzitu, zvláště u žen s vícečetnými
rizikovými faktory osteoporózy. Tyto pacientky je nutno pečlivě sledovat, a pokud je to vhodné, zahájit
u nich profylaxi nebo léčbu osteoporózy.
Léčba žen před menopauzou s endokrinně senzitivní rakovinou prsu v časném stadiu pomocí triptorelinu
v kombinaci s tamoxifenem nebo inhibitorem aromatázy se musí řídit pečlivým individuálním
vyhodnocením rizik a přínosů.
Pacientky, které ukončily léčbu triptorelinem, musí rovněž do 1 měsíce po posledním podání triptorelinu
(1měsíční formulace) vysadit inhibitory aromatázy.
Riziko muskuloskeletálních poruch (včetně bolestí kloubů nebo svalů a kostí) při užívání triptorelinu
v kombinaci buď s inhibitorem aromatázy nebo s tamoxifenem je přibližně 89% u inhibitoru aromatázy a
přibližně 76% u tamoxifenu.
U triptorelinu v kombinaci buď s exemestanem nebo tamoxifenem byla jako cíleně vyhledávaný
nežádoucí účinek hlášena hypertenze s četností velmi časté (viz bod 4.8). Premenopauzální ženy
s rakovinou prsu léčené triptorelinem v kombinaci s exemestanem nebo tamoxifenem musí být pravidelně
sledovány s ohledem na kardiovaskulární rizikové faktory a krevní tlak.
U triptorelinu v kombinaci buď s exemestanem nebo tamoxifenem byla jako cíleně vyhledávaný
nežádoucí účinek hlášena s četností časté hyperglykémie a diabetes (viz bod 4.8). Premenopauzální ženy
s rakovinou prsu léčené triptorelinem v kombinaci s exemestanem nebo tamoxifenem musí být pravidelně
sledovány s ohledem na rizikové faktory diabetu pomocí pravidelného sledování krevní glukózy a pokud
je to vhodné, musí u nich být v souladu s národními doporučeními zahájena příslušná antidiabetická
léčba.
U přibližně 50 % pacientek léčených triptorelinem v kombinaci buď s tamoxifenem nebo exemestanem se
ve studiích TEXT a SOFT ve všech léčených skupinách objevily deprese, nicméně méně než 5 %
pacientek mělo deprese těžké (stupně 3 až 4). Pacientky musí být odpovídajícím způsobem informovány,
a pokud se příznaky objeví, adekvátně léčeny. Pacientky s prokázanými depresemi nebo s depresemi
v anamnéze musí být během léčby pečlivě sledovány.
Zvláštní pozornost při podávání s triptorelinem je rovněž nutno věnovat informacím o exemestanu a
tamoxifenu týkajícím se bezpečnosti.
Chemoterapie může vyvolat dočasnou amenoreu nebo trvalou ztrátu ovariálních funkcí v důsledku
cytotoxického poškození gonadální tkáně. Udržení premenopauzálního stavu po dokončení chemoterapie
se musí potvrdit, jak je uvedeno v klinických doporučeních, a to tak, že koncentrace estradiolu a FSH v
krvi jsou v referenčních rozmezích pro premenopauzální ženy.
Pediatrická populace
Pubertas praecox centralis
U dívek má být před předepsáním triptorelinu potvrzeno, že pacientka není těhotná.
Léčba dětí s progresivním mozkovým tumorem má následovat po pečlivém individuálním vyhodnocení
prospěchu a rizika.
Předem má být vyloučena předčasná pseudopuberta (gonadální nebo adrenální tumor nebo hyperplazie) a
gonadotropin-independentní předčasná puberta (testikulární toxikóza, familiární hyperplazie Leydigových
buněk).
U dívek může vést iniciální ovariální stimulace následovaná snížením estrogenů vyvolaným léčbou
k vaginálnímu krvácení mírné až středně závažné intenzity v prvním měsíci léčby.
Po vysazení léčby se objeví rozvoj pubertální charakteristiky.
Informace týkající se následné fertility jsou stále limitované. U většiny dívek začnou pravidelné menses
v průměru 1 rok po ukončení léčby.
Během léčby centrální předčasné puberty GnRH se může snížit kostní minerální denzita. Avšak po
ukončení léčby je zachován následný přírůstek kostní masy a vrchol kostní masy v pozdní adolescenci se
nezdá být léčbou ovlivněn.
Po vysazení léčby GnRH je možné vidět sklouznutou hlavici femorální epifýzy. Je navržena teorie, že
nízká koncentrace estrogenů během léčby agonisty GnRH oslabuje epifyzeální ploténku. Zvýšení
rychlosti růstu po zastavení léčby má za následek snížení smykové síly potřebné pro posunutí epifýzy.
Idiopatická intrakraniální hypertenze
U pediatrických pacientů používajících triptorelin byla hlášena idiopatická intrakraniální hypertenze
(pseudotumor cerebri). Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky idiopatické intrakraniální
hypertenze, včetně závažných nebo opakujících se bolestí hlavy, poruch vidění a tinitu. Pokud se objeví
idiopatická intrakraniální hypertenze, je třeba zvážit vysazení triptorelinu.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Pokud se triptorelin používá společně s léky, které ovlivňují hypofyzární sekreci gonadotropinů, má se
postupovat s opatrností a je doporučeno, aby se dohlíželo na hormonální stav pacienta.
Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu má být pečlivě zvážena souběžná
léčba přípravkem Diphereline S.R. 3 mg s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT
interval, a léčba přípravky, které mohou vyvolat torsade de pointes, jako antiarytmika třídy IA (např.
chinidin, disopyramid), třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon, moxifloxacin,
antipsychotika a další (viz bod 4.4.).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Triptorelin se nesmí během těhotenství používat, protože souběžné používání agonistů GnRH je spojeno
s teoretickým rizikem potratu nebo fetální abnormality. Před léčbou se mají potenciálně fertilní ženy
pečlivě vyšetřit k vyloučení těhotenství. Během léčby se mají použít nehormonální metody kontracepce
do návratu menstruace.
Kojení
Triptorelin se nesmí používat v období kojení.
Fertilita
Před použitím triptorelinu za účelem fertilizace je třeba vyloučit těhotenství. Pokud je triptorelin použit
tímto způsobem, neexistují žádné klinické důkazy, které by naznačovaly příčinnou souvislost mezi
triptorelinem a jakýmikoli následnými abnormalitami vývoje oocytů nebo těhotenstvím nebo výsledkem
těhotenství.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly prováděny žádné studie na účinky ovlivňující schopnost řízení motorových vozidel a obsluhy
strojů. Avšak závrať, somnolence, epileptické křeče a poruchy zraku jako určité nežádoucí účinky nebo
jako následek základní nemoci by mohly narušit schopnost řízení motorových vozidel a obsluhy strojů.
4.8 Nežádoucí účinky
Zkušenosti z klinických studií
Všeobecná tolerance u mužů
Tak jak vidíme u léčby jinými analogy GnRH a po chirurgické kastraci, nejčastěji pozorované nežádoucí
účinky spojené s triptorelinem byly v důsledku jeho očekávaných farmakologických účinků: iniciální
vzestup hladin testosteronu, následovaný téměř kompletním potlačením testosteronu. Tyto účinky
zahrnovaly návaly horka a snížené libido.
Následující nežádoucí reakce byly hlášeny jako přinejmenším možná související s léčbou triptorelinem.
O většině z těchto nežádoucích účinků je známo, že souvisejí s biochemickou nebo chirurgickou kastrací.
Frekvence těchto nežádoucích reakcí je klasifikována následovně:
velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky související s léčbou
Další post-
marketingové
nežádoucí
účinky
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Frekvence není
známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytóza
Srdeční poruchy Palpitace Prodloužení QT
intervalu* (viz
bod 4.4 a 4.5)
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus
Vertigo
Endokrinní
poruchy
Pituitární
apoplexie**
Poruchy oka Zhoršení zraku Abnormální pocit
v oku
Poruchy zraku
Gastrointestinální
poruchy
Sucho v ústech
Nauzea
Bolest břicha
Zácpa
Průjem
Zvracení
Abdominální
distenze
Dysgeuzie
Flatulence
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie
Reakce v místě
injekce
(zahrnující
erytém, zánět a
bolest)
Edém
Letargie
Periferní edém
Bolest
Rigor
Somnolence
Bolest na hrudi
Poruchy stoje
Onemocnění
podobné chřipce
Pyrexie
Malátnost
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivit
a
Anafylaktická
reakce
Anafylaktický
šok
Infekce a
infestace
Nazofaryngitida
Vyšetření Zvýšení tělesné
hmotnosti
Zvýšení ALT
Zvýšení AST
Zvýšení
kreatininu v krvi
Zvýšený krevní
tlak
Zvýšení urey
v krvi
Zvýšení GGT
Snížení tělesné
hmotnosti
Zvýšení AP
v krvi
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie
Diabetes mellitus
Dna
Hyperlipidemie
Zvýšená chuť
k jídlu
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
Bolest zad Muskulo-
skeletální
bolest
Artralgie
Bolest kostí
Svalové křeče
Ztuhlost kloubu
Otok kloubu
Muskulo-
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky související s léčbou
Další post-
marketingové
nežádoucí
účinky
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Frekvence není
známo
pojivové tkáně Bolest
končetin
Svalová slabost
Myalgie
skeletální ztuhlost
Osteoartritida
Poruchy
nervového
systému
Parestezie
dolních
končetin
Závrať
Bolest hlavy
Parestezie Poruchy paměti
Psychiatrické
poruchy
Snížené libido Ztráta libida
Deprese*
Změny
nálady*
Insomnie
Iritabilita
Stav zmatenosti
Snížená aktivita
Euforická nálada
Úzkost
Poruchy ledvin a
močových cest
Nykturie
Retence moči
Močová
inkontinence
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní
dysfunkce
(zahrnující
selhání
ejakulace,
poruchy
ejakulace)
Bolest v pánvi
Gynekomastie
Bolest prsů
Testikulární
atrofie
Bolest varlat
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Epistaxe
Ortopnoe
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Hyperhidróza Akné
Alopecie
Erytém,
Pruritus
Vyrážka
Kopřivka
Puchýře
Purpura
Angio-
neurotický edém
Cévní poruchy Návaly horka
Hypertenze Hypotenze
*Tato frekvence je dána frekvencí skupinového efektu GnRH agonistů
**Hlášena po počátečním podání u pacientů s adenomem hypofýzy
Triptorelin způsobuje přechodné zvýšení cirkulujících hladin testosteronu během prvního týdne
po iniciální injekci přípravku s prodlouženým uvolňováním. S tímto počátečním zvýšením cirkulujících
hladin testosteronu může malé procento pacientů (5 %) prodělat zhoršení známek a symptomů jejich
karcinomu prostaty (jeho relapsu), obvykle manifestované zvýšením močových příznaků (<2 %) a
metastatické bolesti (5 %), jež může být zvládnuta symptomaticky. Tyto symptomy jsou přechodné a
obvykle vymizí během jednoho nebo dvou týdnů.
Objevily se izolované případy exacerbace symptomů nemoci, buď uretrální obstrukce, nebo komprese míchy
metastázami. Proto mají být pacienti s metastatickými obratlovými lézemi a/nebo s obstrukcí horního nebo
dolního močového traktu důkladně sledováni během prvních několika týdnů léčby (viz bod 4.4).
Použití agonistů GnRH k léčbě karcinomu prostaty může být spojeno se zvýšenou ztrátou kostní hmoty,
což může vést k osteoporóze a zvýšenému riziku fraktury kostí.
Zvýšený počet lymfocytů byl hlášen u pacientů podstupujících léčbu analogem GnRH. Tato sekundární
lymfocytóza je očividně spojena s kastrací indukovanou GnRH a zdá se, že signalizuje že gonadální
hormony jsou zapojeny do involuce thymu.
Pacienti, kteří jsou dlouhodobě léčeni analogem GnRH v kombinaci s radioterapií, mohou mít více
nežádoucích účinků, většinou gastrointestinálních a souvisejících s radioterapií.
Všeobecná tolerance u žen (viz bod 4.4)
Jako následek poklesu hladin estrogenů byly nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (očekávané u 10 % žen
nebo více) bolest hlavy, snížení libida, poruchy spánku, změna nálady, dyspareunie, dysmenorea,
genitální hemoragie, ovariální hyperstimulační syndrom, pánevní bolest z ovariální hypertrofie, bolest
břicha, vulvovaginální suchost, hyperhidróza, návaly horka a astenie.
Byly hlášeny následující nežádoucí reakce, považované za alespoň „možná spojené s léčbou
triptorelinem“. O většině se ví, že jsou spojeny s biochemickou nebo chirurgickou kastrací.
Frekvence nežádoucích reakcí je klasifikována následovně:
velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100) není známo (z dostupných
údajů nelze určit).
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky související s léčbou
Další post-
marketingové
nežádoucí účinky
Velmi časté Časté Méně časté Frekvence není známa
Srdeční poruchy Palpitace
Poruchy oka Suchost očí
Zhoršení zraku
Poruchy zraku
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo
Endokrinní poruchy Pituitární apoplexie***
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha
Břišní diskomfort
Nauzea
Abdominální
distenze
Sucho v ústech
Flatulence
Ulcerace v ústech
Zvracení
Průjem
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie Reakce v místě
injekce
(zahrnující bolest,
otok, erytém a
zánět)
Periferní edém
Pyrexie
Malátnost
Poruchy
imunitního systému
Hypersenzitivita Anafylaktický šok
Vyšetření Zvýšení tělesné
hmotnosti
Snížení tělesné
hmotnosti
Zvýšení AP
Zvýšený krevní tlak
Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížená chuť
k jídlu
Retence tekutin
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie
Svalové spasmy
Bolest končetin
Bolest zad
Myalgie
Svalová slabost
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy
Závrať Dysgeuzie
Hypestezie
Synkopa
Poruchy paměti
Poruchy
pozornosti
Parestezie
Tremor
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky související s léčbou
Další post-
marketingové
nežádoucí účinky
Velmi časté Časté Méně časté Frekvence není známa
Psychiatrické
poruchy
Snížené libido
Změny nálady
Poruchy spánku
(zahrnující
nespavost)
Deprese*
Nervozita
Afektivní labilita
Úzkost
Deprese**
Dezorientace
Stav zmatenosti
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Onemocnění prsu
Dyspareunie
Genitální krvácení
(zahrnující
vaginální krvácení,
krvácení z
vysazení)
Ovariální
hyperstimulační
syndrom
Ovariální
hypertrofie
Pánevní bolest
Vulvovaginální
suchost
Bolest prsů Koitální krvácení
Cystokéla
Poruchy
menstruace
(zahrnující
dysmenoreu,
metroragii a
menoragii)
Ovariální cysta
Vaginální výtok
Amenorea
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Epistaxe
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Akné
Hyperhidróza
Seborea
Alopecie
Suchá kůže
Hirsutismus
Onychoklaze
Pruritus
Vyrážka
Angioneurotický edém
Kopřivka
Cévní poruchy Návaly horka
Hypertenze
* Dlouhodobá léčba
** Krátkodobá léčba
***Hlášena po počátečním podání u pacientů s adenomem hypofýzy
Na začátku léčby mohou být symptomy endometriózy včetně pánevní bolesti, dysmenorey velmi často
zhoršeny (10 %) během iniciálního přechodného zvýšení plazmatických hladin estradiolu. Tyto příznaky
jsou přechodné a vymizí během jednoho až dvou týdnů.
V prvním měsíci po injekci se může objevit genitální krvácení, včetně menoragie, metroragie.
Kombinace s gonadotropiny může při léčbě infertility vyústit v ovariální hyperstimulační syndrom.
Mohou být pozorovány ovariální hypertrofie, pánevní a/nebo břišní bolest.
Rakovina prsu
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky spojenými s léčbou triptorelinem po dobu až 5 let
v kombinaci buď s tamoxifenem nebo inhibitorem aromatázy ve studiích TEXT a SOFT byly návaly
horka, muskuloskeletální porucha, únava, nespavost, hyperhidróza, vulvovaginální suchost a deprese.
Frekvence nežádoucích účinků hlášených při podávání triptorelinu v kombinaci s tamoxifenem (n=2325)
nebo exemestanem (n=2318) jsou uvedeny v následující tabulce. Klasifikace jsou následující: velmi časté
(≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000).
Všechny tyto
zaměřené nežádoucí
účinky jsou
považovány za
nežádoucí účinky
léku
Frekvence všech nežádoucích účinků se zaměřením na kauzalitu (Causality
Targeted Adverse Events - CTCAE stupně 1-5) z kombinované analýzy studií
TEXT a SOFT
Třídy orgánových
systémů Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Srdeční poruchy Ischemie
myokardu
Prodloužení QT
intervalu
Endokrinní
poruchy
Diabetes mellitus
(intolerance
glukózy)
Hyperglykémie
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava Reakce v místě
injekce
Poruchy
imunitního systému
Hypersenzitivita
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Muskuloskeletální
porucha
Osteoporóza
Zlomenina
Poruchy nervového
systému
Ischemie mozku
Krvácení
v centrálním
nervovém
systému
Psychiatrické
poruchy
Nespavost
Snížené libido
Deprese
Poruchy ledvin a
močových cest
Inkontinence moči
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Dyspareunie
Vulvovaginální
suchost
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Hyperhidróza
Cévní poruchy Návaly horka
Hypertenze
Embolismus
Aby byl plně popsán profil nežádoucích účinků využití suprese ovariálních funkcí v kombinaci buď
s exemestanem nebo tamoxifenem, musí se vedle výše definovaných nežádoucích účinků přihlížet i
k nežádoucím účinkům triptorelinu zjištěným u mužů a žen ve výše uvedených tabulkách.
Osteoporóza byla hlášena s vyšší četností při používání triptorelinu v kombinaci s exemestanem, než
v kombinaci s tamoxifenem (39 % oproti 25 %) (viz bod 4.4).
Muskuloskeletální poruchy a zlomeniny byly rovněž častěji hlášeny v kombinaci s exemestanem, než
v kombinaci s tamoxifenem (89 % oproti 76 %, respektive 6,8 % oproti 5,2 %)
U triptorelinu v kombinaci buď s exemestanem nebo tamoxifenem byla jako cíleně vyhledávaný
nežádoucí účinek s četností velmi časté hlášena hypertenze (23 %, respektive 22 %).
U triptorelinu v kombinaci buď s exemestanem nebo tamoxifenem byly jako cíleně vyhledávaný
nežádoucí účinek s četností časté hlášeny hyperglykémie a diabetes (hyperglykémie: 2,6 %, respektive
3,4 %; diabetes: 2,3 %, respektive 2,3 %).
Všeobecná tolerance u dětí (viz bod 4.4)
Frekvence nežádoucích účinků je klasifikována následovně:
velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), není známo (z dostupných
údajů nelze určit).
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky související s léčbou
Další post-
marketingové
nežádoucí účinky
Velmi časté Časté Méně časté Frekvence není známo
Poruchy oka Zhoršení zraku Poruchy zraku
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha Zvracení
Zácpa
Nauzea
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Reakce v místě
injekce (zahrnující
bolest, erytém a
zánět v místě
injekce)
Malátnost
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita Anafylaktický šok
Vyšetření Zvýšení tělesné
hmotnosti
Zvýšená hladina
prolaktinu v krvi
Zvýšený krevní tlak
Poruchy
metabolismu a
výživy
Obezita
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Bolest krční
páteře
Myalgie
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy
Idiopatická intrakraniální
hypertenze (pseudotumor
cerebri) (viz bod 4.4)
Psychiatrické
poruchy
Změny nálady Afektivní labilita
Deprese
Nervozita
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Vaginální
krvácení
(zahrnující
vaginální
krvácení, krvácení
z vysazení,
děložní krvácení,
vaginální výtok,
vaginální krvácení
včetně špinění)
Bolest prsů
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Epistaxe
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Akné Pruritus
Vyrážka
Kopřivka
Angioneurotický edém
Cévní poruchy Návaly horka Hypertenze
Méně často byly u jiných přípravků s obsahem triptorelinu po subkutánní injekci hlášeny infiltrace v
místě vpichu citlivé na tlak.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10,
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Jestliže se objeví předávkování, je indikována symptomatická péče.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: hormony a příbuzné látky, analogy gonadotropin-releasing hormonu
ATC kód L02AE
Triptorelin je syntetický dekapeptidový analog přirozeného gonadotropin-releasing hormonu (GnRH).
Studie prováděné u lidí a u zvířat ukázaly, že po iniciální stimulaci inhibuje prolongované podání triptorelinu
sekreci gonadotropinů s následnou supresí testikulárních a ovariálních funkcí.
Jiné studie u zvířat naznačily další mechanismus účinku: přímý účinek na gonády snížením senzitivity
periferních receptorů na GnRH.
Karcinom prostaty:
Podání triptorelinu může zpočátku zvýšit krevní hladiny LH a FSH (flare-up) a může následně zvýšit
iniciální hladiny testosteronu. Dlouhodobá léčba snižuje hladiny LH a FSH na koncentrace, které mají za
následek úroveň steroidní kastrace do 2-3 týdnů a dále po celou dobu podávání přípravku.
Průvodní a přechodné zvýšení kyselé fosfatázy se pozoruje na začátku léčby.
Léčba může zlepšit klinické příznaky rakoviny prostaty.
Několik randomizovaných dlouhodobých klinických studií u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem
prostaty poskytuje důkazy ve prospěch androgen-deprivační léčby (androgen deprivation therapy, ADT)
v kombinaci s radioterapií (RT) ve srovnání s RT samotnou (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863,
D'Amico a kol., JAMA, 2008).
Randomizovaná studie fáze III (EORTC 22961) zahrnující 970 pacientů s lokálně pokročilým karcinomem
prostaty (zejména T2c-T4 a několik T1C-T2B pacientů s onemocněním s postiženými regionálními
lymfatickými uzlinami) zkoumala non-inferioritu radiační terapie spojené s krátkodobou androgenní
deprivační terapií (6 měsíců, n=483) vůči radioterapii spojené s dlouhodobou androgenní deprivační terapií
(3 roky, n = 487). Triptorelin byl podáván v 62,2 % a jiní agonisté GnRH v 37,8 %. Studie nebyla
stratikována podle typu agonisty.
Souhrnně byla celková mortalita v 5 letech ve skupině “krátkodobá hormonální léčba” 19 % a ve skupině
“dlouhodobá hormonální léčba” byla 15,2 %, s relativním rizikem 1,42 (CI-jednostranný 95, 71 % = 1,79;
95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 pro non-inferioritu a p = 0,0082 pro post-hoc test na diferenci mezi
skupinami léčby).
Pětiletá mortalita specificky související s prostatou byla ve skupině “krátkodobá hormonální léčba” 4,78 % a
ve skupině “dlouhodobá hormonální léčba” 3,2 %, s relativním rizikem 1,71 (CI 95 % [1,14 až 2,57],
p = 0,002).
Post hoc analýza v podskupině s triptorelinem rovněž prokázala přínos léčby dlouhodobé oproti léčbě
krátkodobé na celkovou mortalitu (relativní riziko 1,28; CI 95,71% [0,89; 1,84], p = 0,38 resp. p = 0,08 pro
post-hoc testy pro non-inferioritu a diferenci mezi skupinami léčby).
Celková kvalita života měřená pomocí QLQ-C30 se významně nelišila mezi oběma skupinami (P = 0,37).
Důkazy pro indikaci vysoce rizikového lokalizovaného karcinomu prostaty jsou založeny na publikovaných
studiích radioterapie v kombinaci s analogy GnRH. Byly analyzovány klinické údaje z pěti publikovaných
studií (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 a D'Amico a kol., JAMA, 2008), které
všechny prokázaly přínos pro kombinaci GnRH analogu s radioterapií. Jasná diferenciace příslušných
studovaných populací na indikaci lokálně pokročilého karcinomu prostaty a vysoce rizikového
lokalizovaného karcinomu prostaty nebyla v publikovaných studiích možná.
Klinické studie provedené u pacientů s kastračně rezistentním metastatickým karcinomem prostaty
ukázaly jako přínosné přidání inhibitorů biosyntézy androgenů, jako je acetát abirateronu, k současně
podávaným analogům GnRH, jako je triptorelin.
Pubertas praecox centralis:
Inhibice hypofyzární gonadotropní hyperaktivity u obou pohlaví vede k supresi peaku LH po LHRH
stimulačním testu a následně k supresi sekrece estradiolu nebo testosteronu a ke zlepšení poměru výškový
věk/kostní věk a finální výšky.
Endometrióza:
Prolongovaná léčba triptorelinem potlačí sekreci estradiolu, a tak umožní uklidnění ektopické tkáně
endometria.
Uterinní fibromyomy:
Provedené studie ukázaly pravidelnou a značnou redukci velikosti děložních fibromyomů. Tato redukce je
nejzřetelnější během třetího měsíce léčby.
Po prvním měsíci léčby triptorelin rychle indukuje amenoreu u většiny pacientek a zbavuje příznaků obvykle
spojených s uterinními fibromyomy. Také řeší anemii plynoucí z menoragie a/nebo metroragie.
Ženská infertilita:
Prolongovaná léčba triptorelinem inhibuje sekreci gonadotropinů (FSH a LH). Léčba tak zajišťuje supresi
peaku endogenního LH umožňující zvýšenou kvalitu folikulogeneze a obnovení folikulárních funkcí.
Rakovina prsu:
Klinické studie s triptorelinem byly provedeny u premenopauzálních žen s časným stádiem endokrinně
senzitivní rakoviny prsu s cílem potlačit ovariální sekreci estradiolu, což je hlavní zdroj estrogenů. Na
základě studií provedených u zdravých žen a žen s endometriózou se účinku triptorelinu dosáhne za 3 až týdny po podání.
Dvě studie fáze 3 (SOFT a TEXT) zkoumaly 5letý přínos suprese ovariálních funkcí (ovarian function
suppression - OFS) v kombinaci s tamoxifenem (T) nebo inhibitorem aromatázy (exemestan - E)
u premenopauzálních žen s časným stádiem endokrinně senzitivní rakoviny prsu.
Triptorelin byl hlavním způsobem léčby používaným k dosažení OFS (91,0 % randomizovaných subjektů ve
studii SOFT a 100 % ve studii TEXT). Zbývajících 9 % žen ve studii SOFT bylo po bilaterální ooforektomii
nebo bilaterálním ozáření vaječníků.
Výsledky studie SOFT
Studie SOFT byla navržena tak, aby poskytla odpověď na otázku týkající se přidané hodnoty OFS
k tamoxifenu jako adjuvantní léčbě premenopauzálních žen s časným stádiem endokrinně senzitivní rakoviny
prsu.
Celkem bylo analyzováno 3047 žen (1015 žen ve větvi léčené T+OFS, 1018 žen ve větvi léčené T samotným
a 1014 že ve větvi léčené E+OFS).
Při mediánu následného sledování 67 měsíců (5,6 roku) léčba T+OFS v porovnání s léčbou T samotným
nesignifikantně snižovala riziko příhody v období přežití bez nemoci (Disease Free Survival - DFS) (poměr
rizik=0,83; 95% CI, 0,66 až 1,04; p=0,10). Odhadované 5leté DFS bylo 86,6 % (95% CI, 84,2 % až 88,7 %)
u pacientek zařazených do skupiny léčené T+OFS v porovnání s 84,7 % (95% CI, 82,2 % až 86,9 %)
u pacientek zařazených do skupiny léčené T samotným.
Nicméně po úpravě na předem specifikované proměnné v Coxově modelu s více proměnnými měly ženy
zařazené do skupiny léčené T+OFS významně snížené riziko příhody v období DFS v porovnání se ženami
zařazenými do skupiny léčené T samotným, přičemž snížení bylo o 22 % (poměr rizik=0,78; 95% CI, 0,62 až
0,98; p=0,03).
Ženy zařazené do skupiny léčené T+OFS měly nesignifikantně snížené riziko příhody rakoviny prsu
v porovnání se ženami zařazenými do skupiny léčené T samotným (poměr rizik=0,81; 95% CI, 0,63 až 1,03;
p=0,09). Odhadovaný 5letý interval bez rakoviny prsu (Breast Cancer Free Interval - BCFI) byl 88,4 % (95%
CI, 86,1 % až 90,3 %) u žen zařazených do skupiny léčené T+OFS v porovnání s 86,4 % (95% CI, 84,0 % až
88,5 %) u žen zařazených do skupiny léčené T samotným.
Nicméně po úpravě na předem specifikované proměnné v Coxově modelu s více proměnnými měly ženy
přiřazené do skupiny léčené T+OFS významně snížené riziko příhody v období BCFI v porovnání se ženami
přiřazenými do skupiny léčené T se snížením o 25 % (poměr rizik=0,75; 95% CI, 0,59 až 0,96; p=0,02).
Absolutní přínos je vyšší u žen, které dostávaly adjuvantní chemoterapii. Míra DFS po 5 letech u žen
léčených adjuvantní chemoterapií byla 80,7 % v rameni léčeném T + OFS a 77,1 % v rameni léčeném pouze
T (HR=0,82; 95% CI, 0,64 až 1,07) s absolutním přínosem 3,6 % u T+OFS.
Přínos přidání OFS byl zřejmý zejména u 5letého DFS v post-hoc analýze podskupiny žen mladších než let (poměr rizik=0,74; 95% CI, 0,53, 1,03) s absolutním přínosem 4,4 % u T+OFS v porovnání s T
samotným.
Ve studii SOFT měly subjekty zařazené do skupiny léčené E+OFS v porovnání se subjekty zařazenými do
skupiny léčené T samotným statisticky významně snížené riziko příhody v období DFS (poměr rizik=0,68,
95% CI, 0,53 až 0,86). Odhadovaná míra 5letého DFS u subjektů zařazených do skupiny léčené E+OFS byla
89,0 % (95% CI, 86,8 % až 90,9 %) v porovnání s 84,7 % (95% CI, 82,2 % až 86,9 %) u subjektů
zařazených do skupiny léčené T samotným.
Subjekty zařazené do skupiny léčené E+OFS měly v porovnání se subjekty zařazenými do skupiny léčené T
samotným statisticky významně snížené riziko výskytu rakoviny prsu (poměr rizik=0,64; 95% CI, 0,49 až
0,83). Odhadovaná míra 5letého BCFI u subjektů zařazených do skupiny léčené E+OFS byla 90,9 % (95%
CI, 88,9 % až 92,6%) v porovnání s 86,4 % (95% CI, 84,0 % až 88,5 %) u subjektů zařazených do skupiny
léčené T samotným.
Subjekty zařazené do skupiny léčené E+OFS měly v porovnání se subjekty zařazenými do skupiny léčené T
samotným statisticky významně snížené riziko recidivy na vzdáleném místě (poměr rizik=0,71; 95% CI, 0,až 0,96). Odhadovaná míra 5letého intervalu bez recidivy na vzdáleném místě (Distant Recurrence Free
Interval - DRFI) byla 93,0 % (95% CI, 91,2 % až 94,5 %) u subjektů zařazených do skupiny léčené E+OFS
v porovnání s 90,7 % (95% CI, 88,6 % až 92,4 %).
Absolutní přínos je vyšší u žen léčených adjuvantní chemoterapií. Míra DFS po 5 letech u žen léčených
adjuvantní chemoterapií byla 83,8 % v rameni léčeném E + OFS a 77,1 % v rameni léčeném pouze T (poměr
rizik=0,70, 95% CI, 0,53 až 0,92) s absolutním přínosem 6,7 % ve skupině léčené E+OFS.
Kaplan-Meirův odhad DFS u žen, které dříve dostávaly chemoterapii
V tříramenné studii SOFT měly ženy, které dostávaly chemoterapii, vyšší podíl vysoce rizikových kritérií
recidivy: 49,3 % bylo mladších 40 let, 56,9 % s pozitivními lymfatickými uzlinami, 47,0 % s velikostí
nádoru > 2 cm a 33,7 % s nádorem stádia 3.
Kombinované výsledky studií SOFT a TEXT
Primárním cílem studie TEXT bylo vyhodnotit roli inhibitorů aromatázy (exemestan) u žen léčených OFS
v porovnání s T+OFS. Tato studie zahrnovala všechny ženy ze studií SOFT a TEXT. Analyzováno bylo
celkem 4 690 žen: 2 346 žen v rameni léčeném E+OFS a 2 344 žen v rameni léčeném T+OFS.
Při mediánu následného sledování 68 měsíců (5,7 roku) léčba E+OFS statisticky významně snižovala riziko
příhody v porovnání s T+OFS (poměr rizik=0,72; 95% CI, 0,60 až 0,86; p=0,0002). Odhadovaná míra
5letého DFS byla 91,1 % (95% CI, 89,7 % až 92,3 %) u pacientek zařazených do skupiny léčené E+OFS
v porovnání s 87,3 % (95% CI, 85,7 % až 88,7 %) u žen zařazených do skupiny léčené T+OFS.
Kaplan-Meirův odhad DFS OFS+E oproti OFS +T
Ženy zařazené do skupiny léčené E+OFS měly statisticky významně snížené riziko příhody rakoviny prsu
v porovnání se ženami zařazenými do skupiny léčené T+OFS (poměr rizik=0,66; 95% CI, 0,55 až 0,80;
p<0,0001). Odhadovaná 5letá míra BCFI byla zlepšena na 92,8 % (95% CI, 91,6 % až 93,9 %) u žen
zařazených do skupiny léčené E+OFS v porovnání s 88,8 % (95% CI, 87,3 % až 90,1 %) u žen zařazených
do skupiny léčené T+OFS.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
U mužů: po intramuskulární injekci je pozorována iniciální fáze uvolňování účinné složky přítomné na
povrchu mikročástic, následovaná pravidelným uvolňováním triptorelinu (Cmax = 0,32 0,12 ng/ml)
v průměrné rychlosti 46,6 7,1 g/den. Biologická dostupnost suspenze mikročástic je zhruba 53 %
v jednom měsíci.
U žen: Po intramuskulární injekci je maximální hladina triptorelinu v krvi dosažena mezi 2-6 hodinami po
injekci, dosažená hodnota vrcholu je 11 ng/ml. Po 6 injekcích 1x měsíčně nebyla prokázána akumulace
přípravku. Minimální krevní hladiny se pohybovaly mezi 0,1 a 0,2 ng/ml. Biologická dostupnost
přípravku s prodlouženým uvolňováním je zhruba 50 %.
Tyto údaje pozorované u pacientek s endometriózou a děložními myomy lze extrapolovat na pacientky
s rakovinou prsu, přičemž se nepředpokládá, že by onemocnění mělo vliv na prodloužené uvolňování
přípravku.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Preklinická data neodhalují žádné specifické riziko pro lidi založené na konvenčních studiích
farmakologie bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkách, genotoxicity, karcinogenního potenciálu,
reprodukční toxicity.
Triptorelin není mutagenní in vitro ani in vivo. U myší se neukázal žádný onkogenní účinek triptorelinu v
dávce až do 6 000 μg/kg po 18 měsících léčby. 23měsíční studie karcinogenity u potkanů ukázala téměř
100% incidenci benigního hypofyzárního tumoru v každé dávkové hladině, vedoucí k předčasnému úmrtí.
Zvýšená incidence hypofyzárních tumorů u potkanů je častý efekt spojený s léčbou analogem GnRH.
Klinická relevance tohoto není známa.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Prášek:
Polyglaktin, mannitol, sodná sůl karmelosy, polysorbát 80.
Rozpouštědlo:
Mannitol, voda pro injekci.
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími
léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
roky
Doba použitelnosti po rekonstituci:
Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci byla prokázána na dobu 6 hodin při 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba delší než
24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických
podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 oC.
6.5 Druh obalu a obsah balení
a) prášek: lahvička z čirého, světle hnědého skla, zátka z halogenbutylové pryže, hliníkový uzávěr,
plastikový kryt.
b) rozpouštědlo: ampule z čirého skla,
plastikový přířez, 1 prázdná injekční stříkačka a 2 jehly v blistru.
Krabička.
Velikost balení
1 lahvička s práškem a 1 ampule s rozpouštědlem
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Suspenze pro injekci musí být rekonstituována za použití aseptických technik a pouze s použitím
ampulky s rozpouštědlem pro injekci.
Je třeba přísně dodržet instrukce pro přípravu uvedené dále a v příbalové informaci.
Nasajte rozpouštědlo do přiložené injekční stříkačky za pomoci jehly určené k rekonstituci (20G, bez
bezpečnostního systému) a přeneste do lahvičky obsahující prášek. Suspenze má být rekonstituována
jemným kýváním ze strany na stranu až do vytvoření homogenní mléčné suspenze. Neobracejte lahvičku
dnem vzhůru.
Je důležité zkontrolovat, zda se v lahvičce nenachází žádný nerozpuštěný prášek. Získanou suspenzi pak
natáhněte zpět do stříkačky, aniž byste lahvičku obraceli dnem vzhůru.
Poté vyměňte jehlu použitou pro rekonstituci a použijte injekční jehlu (20G, s bezpečnostním systémem)
pro podání přípravku.
Jelikož je přípravek ve formě suspenze, injekce má být podána bezprostředně po rekonstituci, aby se
předešlo srážení suspenze.
Pouze pro jednorázové použití.
Použité jehly, veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Ipsen Pharma, 65 Quai Georges Gorse, 92100 Boulogne Billancourt, Francie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
56/214/01-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 13.6.Datum posledního prodloužení registrace: 14.1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
21. 4.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
DIPHERELINE S.R. 3 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým uvolňováním
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička obsahuje triptorelini acetas ekvivalentní triptorelinum 4,2 mg.
Množství léčivé látky je uvedeno včetně nadsazení, počítaného na ztráty při rekonstituci.
Aplikovaná dávka je minimálně 3 mg triptorelinu ve 2 ml rozpouštědla.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým uvolňováním
Popis přípravku:
a) Prášek: bílý až téměř bílý lyofilizát
b) Rozpouštědlo: čirý bezbarvý roztok
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Karcinom prostaty
− Léčba lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prostaty.
− Léčba vysoce rizikového lokalizovaného nebo lokálně pokročilého karcinomu prostaty v kombinaci
s radioterapií. Viz bod 5.1.
Příznivý účinek léčby je výraznější a častější, jestliže pacient dosud neužíval žádnou jinou hormonální
léčbu.
Pubertas praecox centralis
Před 8 lety věku u dívek a 10 lety u chlapců.
Genitální a extragenitální endometrióza (stadium I až IV)
Léčba nemá být podávána déle než 6 měsíců (viz bod 4.8). Nedoporučuje se začínat druhou léčebnou
kúru s triptorelinem nebo jinými analogy GnRH.
Fibromyomy dělohy:
Léčba uterinních fibromyomů buď před operací, nebo když je operace za daných okolností nevhodná.
Ženská infertilita:
Doplňková léčba v kombinaci s gonadotropiny (hMG, FSH, hCG) k indukci ovulace a za účelem in vitro
fertilizace a embryonálního transferu (IVFET).
Rakovina prsu:
Jako adjuvantní léčba v kombinaci s tamoxifenem nebo inhibitorem aromatázy při časném stadiu
endokrinně senzitivní rakoviny prsu u žen s vysokým rizikem recidivy, které jsou po dokončení
chemoterapie potvrzeny jako premenopauzální (viz body 4.3, 4.4, 4.8 a 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Karcinom prostaty
Jedna intramuskulární injekce Diphereline S.R. 3 mg každé 4 týdny.
Při použití u vysoce rizikového lokalizovaného nebo lokálně pokročilého karcinomu prostaty jako
doprovodné léčby k radiační terapii a po radiační terapii klinické údaje ukázaly, že radioterapie
následovaná dlouhodobou androgenní deprivací je vhodnější než radioterapie následovaná krátkodobou
androgenní deprivací. Viz bod 5.1. Délka léčby androgenní deprivací doporučovaná lékařskými postupy
pro pacienty s vysoce rizikovým lokalizovaným nebo lokálně pokročilým karcinomem prostaty léčené
radioterapií je 2-3 roky.
U pacientů s kastračně rezistentním metastatickým karcinomem prostaty bez chirurgické kastrace, kteří
jsou léčeni triptorelinem a jsou současně vhodní pro léčbu inhibitory biosyntézy androgenů, je třeba v
léčbě triptorelinem pokračovat.
Pubertas praecox centralis
Léčba dětí triptorelinem má probíhat pod povšechnou kontrolou dětského endokrinologa.
− děti s hmotností více než 30 kg: jedna intramuskulární injekce každé 4 týdny (28 dní).
− děti s hmotností mezi 20 a 30 kg: dvě třetiny dávky intramuskulárně každé 4 týdny (28 dní), tj. podat
2/3 objemu rekonstituované suspenze.
− děti s hmotností méně než 20 kg: polovina dávky Diphereline S.R. 3 mg intramuskulárně každé týdny (28 dní), tedy podat polovinu rekonstituované suspenze.
Léčba má být ukončena zhruba ve věku fyziologické puberty u chlapců a dívek a doporučuje se
nepokračovat v léčbě u dívek s kostním věkem více než 12 - 13 let. U chlapců jsou k dispozici omezená
data týkající se optimální doby k ukončení léčby na základě kostního věku, avšak doporučuje se ukončit
léčbu u chlapců s kostním věkem 13 – 14 let.
Endometrióza
− Podání pouze intramuskulárně po pečlivé přípravě injekce, bez ztráty tekutiny (řiďte se instrukcemi
z příbalové informace).
Léčba musí začít v prvních pěti dnech menstruačního cyklu.
− Schéma injekcí: jedna injekce Diphereline S.R. 3 mg každé 4 týdny.
− Trvání léčby: záleží na počáteční závažnosti endometriózy a na změnách (funkčních a anatomických)
pozorovaných v klinickém obraze během léčby. V zásadě by léčba měla být podávána alespoň měsíce a nanejvýš 6 měsíců. Nedoporučuje se začínat druhou léčebnou kúru s triptorelinem nebo
jiným analogem GnRH. U pacientek léčených analogy GnRH pro endometriózu bylo prokázáno, že
přidání přídatné léčby (add-back therapy ABT - estrogen a progestogen) snižuje ztrátu kostní minerální
denzity a vazomotorické symptomy. Proto, pokud je to vhodné, ABT má být podávána současně
s analogem GnRH s přihlédnutím k rizikům a přínosům jednotlivých terapií.
Uterinní fibromyomy
− Podání pouze intramuskulárně po pečlivé přípravě injekce, bez ztráty tekutiny (řiďte se instrukcemi
z příbalové informace).
Léčba musí začít v prvních pěti dnech menstruačního cyklu.
− Schéma injekcí: jedna injekce Diphereline S.R. 3 mg každé 4 týdny.
− Trvání léčby: léčba se doporučuje na 3 měsíce u pacientek plánovaných k operaci a je omezena na měsíců u pacientek, pro něž je operace nevhodná.
Ženská infertilita
Obvyklý režim odpovídá jedné lahvičce Diphereline S.R. 3 mg podané intramuskulárně druhý den cyklu.
S gonadotropiny se má začít po snížení citlivosti hypofýzy (plazmatické estrogeny 50 pg/ml), obecně
asi 15 dní po injekci Diphereline S.R. 3 mg.
N.B.: Při podání formy s prodlouženým uvolňováním se musí přísně dodržet instrukce v příbalové
informaci.
Rakovina prsu
Jedna intramuskulární injekce každé 4 týdny v kombinaci s tamoxifenem nebo inhibitorem aromatázy.
Léčbu triptorelinem je nutno zahajovat po dokončení chemoterapie, jakmile se potvrdí premenopauzální
stav (viz bod 4.4).
Léčba triptorelinem se musí zahájit nejméně 6 až 8 týdnů před zahájením léčby inhibitorem aromatázy.
Před zahájením léčby inhibitorem aromatázy se musí podat nejméně dvě injekce triptorelinu (mezi
injekcemi musí uplynout 4 týdny).
Během léčby inhibitorem aromatázy se podávání triptorelinu nesmí přerušit, aby se zamezilo zvýšení
hladiny estrogenů v oběhu premenopauzálních žen v důsledku rebound fenoménu.
Doporučená doba trvání adjuvantní léčby v kombinaci s jinou hormonální terapií je až 5 let.
Porucha funkce ledvin nebo jater
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater není nutné upravovat dávku.
Opatření, která musí být přijata před zacházením s přípravkem nebo před jeho podáním
Stejně jako u jiných přípravků podávaných injekčně se má místo injekce pravidelně střídat.
Jelikož je Diphereline S.R. 3 mg suspenze mikrogranulí, je třeba se striktně vyvarovat nechtěné
intravaskulární aplikaci.
Diphereline S.R. 3 mg se musí podávat pod dohledem lékaře.
Pokud se stane, že pacientovi není aplikován celý obsah injekce, je třeba tuto skutečnost zaznamenat.
Návod k rekonstituci léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na GnRH, jeho analoga nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz též
bod 4.8).
Těhotenství a období kojení.
V případě rakoviny prsu u premenopauzálních žen: zahájení léčby inhibitorem aromatázy dříve, než bylo
dosaženo odpovídající suprese ovarií triptorelinem (viz body 4.2 a 4.4).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Použití agonistů GnRH může způsobit snížení kostní minerální denzity. Předběžná data u mužů
naznačují, že použití bifosfonátů v kombinaci s agonisty GnRH mohou snížit ztrátu kostních minerálů.
Zvláštní pozornosti je třeba u pacientů s dalšími rizikovými faktory pro osteoporózu (např. chronický
abusus alkoholu, kouření, dlouhodobá terapie léčivými přípravky, které snižují kostní minerální denzitu,
např. antikonvulziva nebo kortikoidy, rodinná anamnéza osteoporózy, malnutrice).
Vzácně může léčba agonisty GnRH odhalit přítomnost dříve nezjištěného adenomu hypofýzy
z gonadotropních buněk. U těchto pacientů se může vyskytnout pituitární apoplexie, charakterizovaná
náhlou bolestí hlavy, zvracením poruchou zraku a oftalmoplegií.
U pacientů léčených agonisty GnRH, jako je např. triptorelin, je zvýšené riziko rozvoje deprese, která může být i
závažná. Pacienti mají být s ohledem na toto riziko informováni a v případě výskytu depresivních symptomů léčeni
odpovídajícím způsobem. Pacienti se známou depresí mají být během terapie pozorně sledováni.
Karcinom prostaty
Triptorelin, tak jako jiná analoga GnRH, nejprve působí přechodné zvýšení hladiny sérového
testosteronu. Jako následek může příležitostně dojít v prvních týdnech léčby v izolovaných případech
k přechodnému zhoršení známek a symptomů spojených s karcinomem prostaty. Během iniciální fáze
léčby by se mělo zvážit doplňkové podání vhodného antiandrogenu k zabránění iniciálního vzestupu
sérových hladin testosteronu a k zamezení zhoršení klinických příznaků.
Malé množství pacientů může prodělat dočasné zhoršení známek a příznaků jejich karcinomu prostaty
(vzplanutí tumoru) a dočasný vzestup bolestí souvisejících s tumorem (metastatická bolest), což může být
zvládnuto symptomaticky.
Stejně jako u jiných analog GnRH byly pozorovány izolované případy komprese míchy a uretrální
obstrukce. Pokud se vyvine komprese míchy nebo renální poškození, měla by se zahájit standardní léčba
těchto komplikací a v extrémních případech by se měla zvážit bezprostřední orchiektomie (chirurgická
kastrace). Pozorné sledování je indikováno během prvních týdnů léčby zvláště u pacientů s metastázami
obratlů, s rizikem komprese míchy a u pacientů s obstrukcí močových cest.
Po chirurgické kastraci nenavodí triptorelin žádný další pokles sérových hladin testosteronu. Účinnost
léčby může být monitorována měřením sérových hladin testosteronu a prostatického specifického
antigenu.
Dlouhodobá androgenní deprivace ať již bilaterální orchiektomií nebo podáváním analog GnRH je
spojena se zvýšeným rizikem ztráty kostní hmoty, což může vést k osteoporóze a zvýšenému riziku
fraktury kostí.
Androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval.
Před zahájením léčby přípravkem Diphereline S.R. 3 mg by měl lékař zvážit profil přínosů a rizik, včetně
rizika torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u
pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5).
Kromě toho bylo z epidemiologických dat pozorováno, že pacienti mohou prodělat metabolické změny
(například intoleranci glukózy, steatózu jater) nebo zvýšené riziko kardiovaskulární nemoci během
léčebné androgenní deprivace. Avšak prospektivní data nepotvrdila vztah mezi léčbou analogy GnRH a
zvýšením kardiovaskulární mortality. Pacienti s vysokým rizikem metabolických nebo
kardiovaskulárních nemocí mají být pozorně vyhodnoceni před započetím léčby a adekvátně
monitorováni během léčebné androgenní deprivace.
Podání triptorelinu v terapeutických dávkách má za následek potlačení hypofyzárního – gonadálního
systému. Normální funkce je obvykle obnovena po zastavení léčby. Diagnostické testy hypofyzárně –
gonadálních funkcí prováděné během léčby a po přerušení léčby analogy GnRH mohou proto být
zavádějící.
Ženy
Předtím, než se předepíše Diphereline S.R. 3 mg, má být potvrzeno, že pacientka není těhotná.
Použití agonistů GnRH pravděpodobně způsobuje redukci kostní minerální denzity v průměru o 1 % za
měsíc během 6měsíčního léčebného období. Každé snížení kostní minerální denzity o 10 % je spojeno se
zhruba dvoj- až trojnásobným zvýšením rizika fraktury.
Nejsou k dispozici žádné specifické údaje pro pacienty se stanovenou osteoporózou nebo s rizikovými
faktory osteoporózy (např. chronický abusus alkoholu, kouření, dlouhodobá terapie léčivými přípravky,
které snižují kostní minerální denzitu, např. antikonvulzíva nebo kortikoidy, rodinná anamnéza
osteoporózy, malnutrice, např. anorexia nervosa). Protože redukce kostní minerální denzity je
pravděpodobně u těchto pacientů škodlivější, léčba triptorelinem má být zvážena individuálně a má být
zahájena po velmi pečlivém zvážení jen tehdy, pokud výhody léčby převažují nad rizikem. Mají se zvážit
další opatření k zamezení ztráty kostní minerální denzity.
Uterinní fibromyomy a endometrióza
Použití agonistů GnRH se nedoporučuje u pacientek mladších 18 let. Opatrnou pozornost je třeba věnovat
dospívajícím a mladým ženám (zejména mladším 16 let), u kterých je možné, že nedosáhly maximální
hustoty kostí.
U pacientek léčených analogy GnRH pro endometriózu bylo prokázáno, že přidání ABT (estrogen a
progestogen) snižuje ztrátu kostní minerální denzity a vazomotorické symptomy (další informace viz bod
4.2).
Při použití v doporučené dávce působí triptorelin konstantní hypogonadotropní amenoreu. Jestliže se po
prvním měsíci objeví genitální hemoragie, má se změřit hladina plazmatického estradiolu a pokud je pod
50 pg/ml, má se pátrat po případných organických lézích.
Po vysazení léčby se ovariální funkce vrátí a ovulace se objeví zhruba 2 měsíce po poslední injekci.
Nehormonální metoda antikoncepce se má používat během léčby včetně 1 měsíce po poslední injekci.
Protože by během léčby mělo dojít k zastavení menses, pacientka má být instruována, aby oznámila
svému lékaři, pokud pravidelná menstruace přetrvává.
Doporučuje se, aby se během léčby uterinních myomů pravidelně určovala velikost myomů po léčbě
GnRH analogem. Bylo hlášeno několik případů krvácení po terapii GnRH analogem u pacientek se
submukózními myomy. V typickém případě se objevilo krvácení 6-10 týdnů po zahájení léčby.
Ženská infertilita
Folikulární nábor, indukovaný užitím GnRH analogů a gonadotropinů se může u menšiny
predisponovaných pacientek značně zvýšit, zvláště v případech polycystického ovariálního syndromu.
Tak jako u jiných analog GnRH byl hlášen ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS) spojený s užitím
triptorelinu v kombinaci s gonadotropiny.
Ovariální odpověď na kombinaci triptorelin-gonadotropin se může lišit při stejných dávkách
u jednotlivých pacientek a v určitých případech i v různých cyklech u jedné pacientky.
U pacientů s renálním nebo jaterním poškozením má triptorelin průměrný terminální poločas 7 – 8 hodin
ve srovnání se 3 -5 hodinami u zdravých subjektů. Navzdory tomuto prodlouženému vystavení se
neočekává, že by byl triptorelin přítomen v cirkulaci v době embryotransferu.
Pokud je reakce vaječníků nadměrná, doporučuje se přerušit stimulační cyklus přerušením podávání
gonadotropinu.
Rakovina prsu
K zajištění odpovídající suprese ovarií u premenopauzálních žen se léčba triptorelinem musí podávat
nejméně 6 až 8 týdnů před nasazením inhibitoru aromatázy a během léčby inhibitorem aromatázy se
měsíční injekce triptorelinu musí podávat podle plánu a bez přerušení.
Ženy, které byly v okamžiku diagnózy rakoviny prsu premenopauzální a které jsou po chemoterapii bez
menstruace, mohou nebo nemusí v ovariích nadále produkovat estrogen. Bez ohledu na stav menstruace
mí být premenopauzální stav potvrzen stanovením, zda jsou hladiny estradiolu a folikuly stimulujícího
hormonu (FSH) v rozsahu referenčních hodnot pro ženy před menopauzou, a to po chemoterapii a před
zahájením léčby triptorelinem, aby se zabránilo zbytečné léčbě triptorelinem v případě menopauzy
vyvolané chemoterapií. Pokud se u tohoto podsouboru žen zvažuje léčba inhibitorem aromatázy, po
zahájení léčby triptorelinem je důležité v souladu se současnými doporučeními klinické praxe potvrdit
adekvátní supresi ovarií (menopauzu vyvolanou analogem gonadotropinu) opakovaným vyhodnocením
FSH a estradiolu v oběhu. Suprese ovarií tudíž musí být potvrzena nízkými koncentracemi FSH a
estradiolu v krvi předtím, než se nasadí léčba inhibitorem aromatázy, přičemž měření je během
kombinované léčby triptorelinem a inhibitorem aromatázy nutno opakovat každé 3 měsíce. To proto, aby
se zamezilo inhibitorem aromatázy vyvolanému zvýšení hladiny estrogenu v oběhu v důsledku rebound
fenoménu, což by mohlo následně ovlivnit rakovinu prsu. Je nutno poznamenat, že hladiny FSH v oběhu
jsou sníženy v důsledku suprese ovarií vyvolané analogem gonadotropinu (indukovaná menopauza), na
rozdíl od přirozené menopauzy, kde jsou hladiny FSH zvýšeny.
Pokud se triptorelin, používá jako adjuvantní léčba v kombinaci s tamoxifenem nebo inhibitorem
aromatázy, je spojen s vysokým rizikem osteoporózy. Při užívání triptorelinu v kombinaci s inhibitorem
aromatázy byla osteoporóza hlášena častěji, než při užívání v kombinaci s tamoxifenem (39 % oproti
25 %).
Před zahájením léčby triptorelinem je nutno vyšetřit kostní minerální denzitu, zvláště u žen s vícečetnými
rizikovými faktory osteoporózy. Tyto pacientky je nutno pečlivě sledovat, a pokud je to vhodné, zahájit
u nich profylaxi nebo léčbu osteoporózy.
Léčba žen před menopauzou s endokrinně senzitivní rakovinou prsu v časném stadiu pomocí triptorelinu
v kombinaci s tamoxifenem nebo inhibitorem aromatázy se musí řídit pečlivým individuálním
vyhodnocením rizik a přínosů.
Pacientky, které ukončily léčbu triptorelinem, musí rovněž do 1 měsíce po posledním podání triptorelinu
(1měsíční formulace) vysadit inhibitory aromatázy.
Riziko muskuloskeletálních poruch (včetně bolestí kloubů nebo svalů a kostí) při užívání triptorelinu
v kombinaci buď s inhibitorem aromatázy nebo s tamoxifenem je přibližně 89% u inhibitoru aromatázy a
přibližně 76% u tamoxifenu.
U triptorelinu v kombinaci buď s exemestanem nebo tamoxifenem byla jako cíleně vyhledávaný
nežádoucí účinek hlášena hypertenze s četností velmi časté (viz bod 4.8). Premenopauzální ženy
s rakovinou prsu léčené triptorelinem v kombinaci s exemestanem nebo tamoxifenem musí být pravidelně
sledovány s ohledem na kardiovaskulární rizikové faktory a krevní tlak.
U triptorelinu v kombinaci buď s exemestanem nebo tamoxifenem byla jako cíleně vyhledávaný
nežádoucí účinek hlášena s četností časté hyperglykémie a diabetes (viz bod 4.8). Premenopauzální ženy
s rakovinou prsu léčené triptorelinem v kombinaci s exemestanem nebo tamoxifenem musí být pravidelně
sledovány s ohledem na rizikové faktory diabetu pomocí pravidelného sledování krevní glukózy a pokud
je to vhodné, musí u nich být v souladu s národními doporučeními zahájena příslušná antidiabetická
léčba.
U přibližně 50 % pacientek léčených triptorelinem v kombinaci buď s tamoxifenem nebo exemestanem se
ve studiích TEXT a SOFT ve všech léčených skupinách objevily deprese, nicméně méně než 5 %
pacientek mělo deprese těžké (stupně 3 až 4). Pacientky musí být odpovídajícím způsobem informovány,
a pokud se příznaky objeví, adekvátně léčeny. Pacientky s prokázanými depresemi nebo s depresemi
v anamnéze musí být během léčby pečlivě sledovány.
Zvláštní pozornost při podávání s triptorelinem je rovněž nutno věnovat informacím o exemestanu a
tamoxifenu týkajícím se bezpečnosti.
Chemoterapie může vyvolat dočasnou amenoreu nebo trvalou ztrátu ovariálních funkcí v důsledku
cytotoxického poškození gonadální tkáně. Udržení premenopauzálního stavu po dokončení chemoterapie
se musí potvrdit, jak je uvedeno v klinických doporučeních, a to tak, že koncentrace estradiolu a FSH v
krvi jsou v referenčních rozmezích pro premenopauzální ženy.
Pediatrická populace
Pubertas praecox centralis
U dívek má být před předepsáním triptorelinu potvrzeno, že pacientka není těhotná.
Léčba dětí s progresivním mozkovým tumorem má následovat po pečlivém individuálním vyhodnocení
prospěchu a rizika.
Předem má být vyloučena předčasná pseudopuberta (gonadální nebo adrenální tumor nebo hyperplazie) a
gonadotropin-independentní předčasná puberta (testikulární toxikóza, familiární hyperplazie Leydigových
buněk).
U dívek může vést iniciální ovariální stimulace následovaná snížením estrogenů vyvolaným léčbou
k vaginálnímu krvácení mírné až středně závažné intenzity v prvním měsíci léčby.
Po vysazení léčby se objeví rozvoj pubertální charakteristiky.
Informace týkající se následné fertility jsou stále limitované. U většiny dívek začnou pravidelné menses
v průměru 1 rok po ukončení léčby.
Během léčby centrální předčasné puberty GnRH se může snížit kostní minerální denzita. Avšak po
ukončení léčby je zachován následný přírůstek kostní masy a vrchol kostní masy v pozdní adolescenci se
nezdá být léčbou ovlivněn.
Po vysazení léčby GnRH je možné vidět sklouznutou hlavici femorální epifýzy. Je navržena teorie, že
nízká koncentrace estrogenů během léčby agonisty GnRH oslabuje epifyzeální ploténku. Zvýšení
rychlosti růstu po zastavení léčby má za následek snížení smykové síly potřebné pro posunutí epifýzy.
Idiopatická intrakraniální hypertenze
U pediatrických pacientů používajících triptorelin byla hlášena idiopatická intrakraniální hypertenze
(pseudotumor cerebri). Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky idiopatické intrakraniální
hypertenze, včetně závažných nebo opakujících se bolestí hlavy, poruch vidění a tinitu. Pokud se objeví
idiopatická intrakraniální hypertenze, je třeba zvážit vysazení triptorelinu.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Pokud se triptorelin používá společně s léky, které ovlivňují hypofyzární sekreci gonadotropinů, má se
postupovat s opatrností a je doporučeno, aby se dohlíželo na hormonální stav pacienta.
Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu má být pečlivě zvážena souběžná
léčba přípravkem Diphereline S.R. 3 mg s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT
interval, a léčba přípravky, které mohou vyvolat torsade de pointes, jako antiarytmika třídy IA (např.
chinidin, disopyramid), třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon, moxifloxacin,
antipsychotika a další (viz bod 4.4.).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Triptorelin se nesmí během těhotenství používat, protože souběžné používání agonistů GnRH je spojeno
s teoretickým rizikem potratu nebo fetální abnormality. Před léčbou se mají potenciálně fertilní ženy
pečlivě vyšetřit k vyloučení těhotenství. Během léčby se mají použít nehormonální metody kontracepce
do návratu menstruace.
Kojení
Triptorelin se nesmí používat v období kojení.
Fertilita
Před použitím triptorelinu za účelem fertilizace je třeba vyloučit těhotenství. Pokud je triptorelin použit
tímto způsobem, neexistují žádné klinické důkazy, které by naznačovaly příčinnou souvislost mezi
triptorelinem a jakýmikoli následnými abnormalitami vývoje oocytů nebo těhotenstvím nebo výsledkem
těhotenství.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly prováděny žádné studie na účinky ovlivňující schopnost řízení motorových vozidel a obsluhy
strojů. Avšak závrať, somnolence, epileptické křeče a poruchy zraku jako určité nežádoucí účinky nebo
jako následek základní nemoci by mohly narušit schopnost řízení motorových vozidel a obsluhy strojů.
4.8 Nežádoucí účinky
Zkušenosti z klinických studií
Všeobecná tolerance u mužů
Tak jak vidíme u léčby jinými analogy GnRH a po chirurgické kastraci, nejčastěji pozorované nežádoucí
účinky spojené s triptorelinem byly v důsledku jeho očekávaných farmakologických účinků: iniciální
vzestup hladin testosteronu, následovaný téměř kompletním potlačením testosteronu. Tyto účinky
zahrnovaly návaly horka a snížené libido.
Následující nežádoucí reakce byly hlášeny jako přinejmenším možná související s léčbou triptorelinem.
O většině z těchto nežádoucích účinků je známo, že souvisejí s biochemickou nebo chirurgickou kastrací.
Frekvence těchto nežádoucích reakcí je klasifikována následovně:
velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky související s léčbou
Další post-
marketingové
nežádoucí
účinky
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Frekvence není
známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytóza
Srdeční poruchy Palpitace Prodloužení QT
intervalu* (viz
bod 4.4 a 4.5)
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus
Vertigo
Endokrinní
poruchy
Pituitární
apoplexie**
Poruchy oka Zhoršení zraku Abnormální pocit
v oku
Poruchy zraku
Gastrointestinální
poruchy
Sucho v ústech
Nauzea
Bolest břicha
Zácpa
Průjem
Zvracení
Abdominální
distenze
Dysgeuzie
Flatulence
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie
Reakce v místě
injekce
(zahrnující
erytém, zánět a
bolest)
Edém
Letargie
Periferní edém
Bolest
Rigor
Somnolence
Bolest na hrudi
Poruchy stoje
Onemocnění
podobné chřipce
Pyrexie
Malátnost
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivit
a
Anafylaktická
reakce
Anafylaktický
šok
Infekce a
infestace
Nazofaryngitida
Vyšetření Zvýšení tělesné
hmotnosti
Zvýšení ALT
Zvýšení AST
Zvýšení
kreatininu v krvi
Zvýšený krevní
tlak
Zvýšení urey
v krvi
Zvýšení GGT
Snížení tělesné
hmotnosti
Zvýšení AP
v krvi
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie
Diabetes mellitus
Dna
Hyperlipidemie
Zvýšená chuť
k jídlu
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
Bolest zad Muskulo-
skeletální
bolest
Artralgie
Bolest kostí
Svalové křeče
Ztuhlost kloubu
Otok kloubu
Muskulo-
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky související s léčbou
Další post-
marketingové
nežádoucí
účinky
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Frekvence není
známo
pojivové tkáně Bolest
končetin
Svalová slabost
Myalgie
skeletální ztuhlost
Osteoartritida
Poruchy
nervového
systému
Parestezie
dolních
končetin
Závrať
Bolest hlavy
Parestezie Poruchy paměti
Psychiatrické
poruchy
Snížené libido Ztráta libida
Deprese*
Změny
nálady*
Insomnie
Iritabilita
Stav zmatenosti
Snížená aktivita
Euforická nálada
Úzkost
Poruchy ledvin a
močových cest
Nykturie
Retence moči
Močová
inkontinence
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní
dysfunkce
(zahrnující
selhání
ejakulace,
poruchy
ejakulace)
Bolest v pánvi
Gynekomastie
Bolest prsů
Testikulární
atrofie
Bolest varlat
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Epistaxe
Ortopnoe
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Hyperhidróza Akné
Alopecie
Erytém,
Pruritus
Vyrážka
Kopřivka
Puchýře
Purpura
Angio-
neurotický edém
Cévní poruchy Návaly horka
Hypertenze Hypotenze
*Tato frekvence je dána frekvencí skupinového efektu GnRH agonistů
**Hlášena po počátečním podání u pacientů s adenomem hypofýzy
Triptorelin způsobuje přechodné zvýšení cirkulujících hladin testosteronu během prvního týdne
po iniciální injekci přípravku s prodlouženým uvolňováním. S tímto počátečním zvýšením cirkulujících
hladin testosteronu může malé procento pacientů (5 %) prodělat zhoršení známek a symptomů jejich
karcinomu prostaty (jeho relapsu), obvykle manifestované zvýšením močových příznaků (<2 %) a
metastatické bolesti (5 %), jež může být zvládnuta symptomaticky. Tyto symptomy jsou přechodné a
obvykle vymizí během jednoho nebo dvou týdnů.
Objevily se izolované případy exacerbace symptomů nemoci, buď uretrální obstrukce, nebo komprese míchy
metastázami. Proto mají být pacienti s metastatickými obratlovými lézemi a/nebo s obstrukcí horního nebo
dolního močového traktu důkladně sledováni během prvních několika týdnů léčby (viz bod 4.4).
Použití agonistů GnRH k léčbě karcinomu prostaty může být spojeno se zvýšenou ztrátou kostní hmoty,
což může vést k osteoporóze a zvýšenému riziku fraktury kostí.
Zvýšený počet lymfocytů byl hlášen u pacientů podstupujících léčbu analogem GnRH. Tato sekundární
lymfocytóza je očividně spojena s kastrací indukovanou GnRH a zdá se, že signalizuje že gonadální
hormony jsou zapojeny do involuce thymu.
Pacienti, kteří jsou dlouhodobě léčeni analogem GnRH v kombinaci s radioterapií, mohou mít více
nežádoucích účinků, většinou gastrointestinálních a souvisejících s radioterapií.
Všeobecná tolerance u žen (viz bod 4.4)
Jako následek poklesu hladin estrogenů byly nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (očekávané u 10 % žen
nebo více) bolest hlavy, snížení libida, poruchy spánku, změna nálady, dyspareunie, dysmenorea,
genitální hemoragie, ovariální hyperstimulační syndrom, pánevní bolest z ovariální hypertrofie, bolest
břicha, vulvovaginální suchost, hyperhidróza, návaly horka a astenie.
Byly hlášeny následující nežádoucí reakce, považované za alespoň „možná spojené s léčbou
triptorelinem“. O většině se ví, že jsou spojeny s biochemickou nebo chirurgickou kastrací.
Frekvence nežádoucích reakcí je klasifikována následovně:
velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100) není známo (z dostupných
údajů nelze určit).
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky související s léčbou
Další post-
marketingové
nežádoucí účinky
Velmi časté Časté Méně časté Frekvence není známa
Srdeční poruchy Palpitace
Poruchy oka Suchost očí
Zhoršení zraku
Poruchy zraku
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo
Endokrinní poruchy Pituitární apoplexie***
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha
Břišní diskomfort
Nauzea
Abdominální
distenze
Sucho v ústech
Flatulence
Ulcerace v ústech
Zvracení
Průjem
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie Reakce v místě
injekce
(zahrnující bolest,
otok, erytém a
zánět)
Periferní edém
Pyrexie
Malátnost
Poruchy
imunitního systému
Hypersenzitivita Anafylaktický šok
Vyšetření Zvýšení tělesné
hmotnosti
Snížení tělesné
hmotnosti
Zvýšení AP
Zvýšený krevní tlak
Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížená chuť
k jídlu
Retence tekutin
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie
Svalové spasmy
Bolest končetin
Bolest zad
Myalgie
Svalová slabost
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy
Závrať Dysgeuzie
Hypestezie
Synkopa
Poruchy paměti
Poruchy
pozornosti
Parestezie
Tremor
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky související s léčbou
Další post-
marketingové
nežádoucí účinky
Velmi časté Časté Méně časté Frekvence není známa
Psychiatrické
poruchy
Snížené libido
Změny nálady
Poruchy spánku
(zahrnující
nespavost)
Deprese*
Nervozita
Afektivní labilita
Úzkost
Deprese**
Dezorientace
Stav zmatenosti
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Onemocnění prsu
Dyspareunie
Genitální krvácení
(zahrnující
vaginální krvácení,
krvácení z
vysazení)
Ovariální
hyperstimulační
syndrom
Ovariální
hypertrofie
Pánevní bolest
Vulvovaginální
suchost
Bolest prsů Koitální krvácení
Cystokéla
Poruchy
menstruace
(zahrnující
dysmenoreu,
metroragii a
menoragii)
Ovariální cysta
Vaginální výtok
Amenorea
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Epistaxe
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Akné
Hyperhidróza
Seborea
Alopecie
Suchá kůže
Hirsutismus
Onychoklaze
Pruritus
Vyrážka
Angioneurotický edém
Kopřivka
Cévní poruchy Návaly horka
Hypertenze
* Dlouhodobá léčba
** Krátkodobá léčba
***Hlášena po počátečním podání u pacientů s adenomem hypofýzy
Na začátku léčby mohou být symptomy endometriózy včetně pánevní bolesti, dysmenorey velmi často
zhoršeny (10 %) během iniciálního přechodného zvýšení plazmatických hladin estradiolu. Tyto příznaky
jsou přechodné a vymizí během jednoho až dvou týdnů.
V prvním měsíci po injekci se může objevit genitální krvácení, včetně menoragie, metroragie.
Kombinace s gonadotropiny může při léčbě infertility vyústit v ovariální hyperstimulační syndrom.
Mohou být pozorovány ovariální hypertrofie, pánevní a/nebo břišní bolest.
Rakovina prsu
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky spojenými s léčbou triptorelinem po dobu až 5 let
v kombinaci buď s tamoxifenem nebo inhibitorem aromatázy ve studiích TEXT a SOFT byly návaly
horka, muskuloskeletální porucha, únava, nespavost, hyperhidróza, vulvovaginální suchost a deprese.
Frekvence nežádoucích účinků hlášených při podávání triptorelinu v kombinaci s tamoxifenem (n=2325)
nebo exemestanem (n=2318) jsou uvedeny v následující tabulce. Klasifikace jsou následující: velmi časté
(≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000).
Všechny tyto
zaměřené nežádoucí
účinky jsou
považovány za
nežádoucí účinky
léku
Frekvence všech nežádoucích účinků se zaměřením na kauzalitu (Causality
Targeted Adverse Events - CTCAE stupně 1-5) z kombinované analýzy studií
TEXT a SOFT
Třídy orgánových
systémů Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Srdeční poruchy Ischemie
myokardu
Prodloužení QT
intervalu
Endokrinní
poruchy
Diabetes mellitus
(intolerance
glukózy)
Hyperglykémie
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava Reakce v místě
injekce
Poruchy
imunitního systému
Hypersenzitivita
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Muskuloskeletální
porucha
Osteoporóza
Zlomenina
Poruchy nervového
systému
Ischemie mozku
Krvácení
v centrálním
nervovém
systému
Psychiatrické
poruchy
Nespavost
Snížené libido
Deprese
Poruchy ledvin a
močových cest
Inkontinence moči
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Dyspareunie
Vulvovaginální
suchost
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Hyperhidróza
Cévní poruchy Návaly horka
Hypertenze
Embolismus
Aby byl plně popsán profil nežádoucích účinků využití suprese ovariálních funkcí v kombinaci buď
s exemestanem nebo tamoxifenem, musí se vedle výše definovaných nežádoucích účinků přihlížet i
k nežádoucím účinkům triptorelinu zjištěným u mužů a žen ve výše uvedených tabulkách.
Osteoporóza byla hlášena s vyšší četností při používání triptorelinu v kombinaci s exemestanem, než
v kombinaci s tamoxifenem (39 % oproti 25 %) (viz bod 4.4).
Muskuloskeletální poruchy a zlomeniny byly rovněž častěji hlášeny v kombinaci s exemestanem, než
v kombinaci s tamoxifenem (89 % oproti 76 %, respektive 6,8 % oproti 5,2 %)
U triptorelinu v kombinaci buď s exemestanem nebo tamoxifenem byla jako cíleně vyhledávaný
nežádoucí účinek s četností velmi časté hlášena hypertenze (23 %, respektive 22 %).
U triptorelinu v kombinaci buď s exemestanem nebo tamoxifenem byly jako cíleně vyhledávaný
nežádoucí účinek s četností časté hlášeny hyperglykémie a diabetes (hyperglykémie: 2,6 %, respektive
3,4 %; diabetes: 2,3 %, respektive 2,3 %).
Všeobecná tolerance u dětí (viz bod 4.4)
Frekvence nežádoucích účinků je klasifikována následovně:
velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), není známo (z dostupných
údajů nelze určit).
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky související s léčbou
Další post-
marketingové
nežádoucí účinky
Velmi časté Časté Méně časté Frekvence není známo
Poruchy oka Zhoršení zraku Poruchy zraku
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha Zvracení
Zácpa
Nauzea
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Reakce v místě
injekce (zahrnující
bolest, erytém a
zánět v místě
injekce)
Malátnost
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita Anafylaktický šok
Vyšetření Zvýšení tělesné
hmotnosti
Zvýšená hladina
prolaktinu v krvi
Zvýšený krevní tlak
Poruchy
metabolismu a
výživy
Obezita
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Bolest krční
páteře
Myalgie
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy
Idiopatická intrakraniální
hypertenze (pseudotumor
cerebri) (viz bod 4.4)
Psychiatrické
poruchy
Změny nálady Afektivní labilita
Deprese
Nervozita
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Vaginální
krvácení
(zahrnující
vaginální
krvácení, krvácení
z vysazení,
děložní krvácení,
vaginální výtok,
vaginální krvácení
včetně špinění)
Bolest prsů
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Epistaxe
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Akné Pruritus
Vyrážka
Kopřivka
Angioneurotický edém
Cévní poruchy Návaly horka Hypertenze
Méně často byly u jiných přípravků s obsahem triptorelinu po subkutánní injekci hlášeny infiltrace v
místě vpichu citlivé na tlak.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10,
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Jestliže se objeví předávkování, je indikována symptomatická péče.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: hormony a příbuzné látky, analogy gonadotropin-releasing hormonu
ATC kód L02AE
Triptorelin je syntetický dekapeptidový analog přirozeného gonadotropin-releasing hormonu (GnRH).
Studie prováděné u lidí a u zvířat ukázaly, že po iniciální stimulaci inhibuje prolongované podání triptorelinu
sekreci gonadotropinů s následnou supresí testikulárních a ovariálních funkcí.
Jiné studie u zvířat naznačily další mechanismus účinku: přímý účinek na gonády snížením senzitivity
periferních receptorů na GnRH.
Karcinom prostaty:
Podání triptorelinu může zpočátku zvýšit krevní hladiny LH a FSH (flare-up) a může následně zvýšit
iniciální hladiny testosteronu. Dlouhodobá léčba snižuje hladiny LH a FSH na koncentrace, které mají za
následek úroveň steroidní kastrace do 2-3 týdnů a dále po celou dobu podávání přípravku.
Průvodní a přechodné zvýšení kyselé fosfatázy se pozoruje na začátku léčby.
Léčba může zlepšit klinické příznaky rakoviny prostaty.
Několik randomizovaných dlouhodobých klinických studií u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem
prostaty poskytuje důkazy ve prospěch androgen-deprivační léčby (androgen deprivation therapy, ADT)
v kombinaci s radioterapií (RT) ve srovnání s RT samotnou (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863,
D'Amico a kol., JAMA, 2008).
Randomizovaná studie fáze III (EORTC 22961) zahrnující 970 pacientů s lokálně pokročilým karcinomem
prostaty (zejména T2c-T4 a několik T1C-T2B pacientů s onemocněním s postiženými regionálními
lymfatickými uzlinami) zkoumala non-inferioritu radiační terapie spojené s krátkodobou androgenní
deprivační terapií (6 měsíců, n=483) vůči radioterapii spojené s dlouhodobou androgenní deprivační terapií
(3 roky, n = 487). Triptorelin byl podáván v 62,2 % a jiní agonisté GnRH v 37,8 %. Studie nebyla
stratikována podle typu agonisty.
Souhrnně byla celková mortalita v 5 letech ve skupině “krátkodobá hormonální léčba” 19 % a ve skupině
“dlouhodobá hormonální léčba” byla 15,2 %, s relativním rizikem 1,42 (CI-jednostranný 95, 71 % = 1,79;
95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 pro non-inferioritu a p = 0,0082 pro post-hoc test na diferenci mezi
skupinami léčby).
Pětiletá mortalita specificky související s prostatou byla ve skupině “krátkodobá hormonální léčba” 4,78 % a
ve skupině “dlouhodobá hormonální léčba” 3,2 %, s relativním rizikem 1,71 (CI 95 % [1,14 až 2,57],
p = 0,002).
Post hoc analýza v podskupině s triptorelinem rovněž prokázala přínos léčby dlouhodobé oproti léčbě
krátkodobé na celkovou mortalitu (relativní riziko 1,28; CI 95,71% [0,89; 1,84], p = 0,38 resp. p = 0,08 pro
post-hoc testy pro non-inferioritu a diferenci mezi skupinami léčby).
Celková kvalita života měřená pomocí QLQ-C30 se významně nelišila mezi oběma skupinami (P = 0,37).
Důkazy pro indikaci vysoce rizikového lokalizovaného karcinomu prostaty jsou založeny na publikovaných
studiích radioterapie v kombinaci s analogy GnRH. Byly analyzovány klinické údaje z pěti publikovaných
studií (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 a D'Amico a kol., JAMA, 2008), které
všechny prokázaly přínos pro kombinaci GnRH analogu s radioterapií. Jasná diferenciace příslušných
studovaných populací na indikaci lokálně pokročilého karcinomu prostaty a vysoce rizikového
lokalizovaného karcinomu prostaty nebyla v publikovaných studiích možná.
Klinické studie provedené u pacientů s kastračně rezistentním metastatickým karcinomem prostaty
ukázaly jako přínosné přidání inhibitorů biosyntézy androgenů, jako je acetát abirateronu, k současně
podávaným analogům GnRH, jako je triptorelin.
Pubertas praecox centralis:
Inhibice hypofyzární gonadotropní hyperaktivity u obou pohlaví vede k supresi peaku LH po LHRH
stimulačním testu a následně k supresi sekrece estradiolu nebo testosteronu a ke zlepšení poměru výškový
věk/kostní věk a finální výšky.
Endometrióza:
Prolongovaná léčba triptorelinem potlačí sekreci estradiolu, a tak umožní uklidnění ektopické tkáně
endometria.
Uterinní fibromyomy:
Provedené studie ukázaly pravidelnou a značnou redukci velikosti děložních fibromyomů. Tato redukce je
nejzřetelnější během třetího měsíce léčby.
Po prvním měsíci léčby triptorelin rychle indukuje amenoreu u většiny pacientek a zbavuje příznaků obvykle
spojených s uterinními fibromyomy. Také řeší anemii plynoucí z menoragie a/nebo metroragie.
Ženská infertilita:
Prolongovaná léčba triptorelinem inhibuje sekreci gonadotropinů (FSH a LH). Léčba tak zajišťuje supresi
peaku endogenního LH umožňující zvýšenou kvalitu folikulogeneze a obnovení folikulárních funkcí.
Rakovina prsu:
Klinické studie s triptorelinem byly provedeny u premenopauzálních žen s časným stádiem endokrinně
senzitivní rakoviny prsu s cílem potlačit ovariální sekreci estradiolu, což je hlavní zdroj estrogenů. Na
základě studií provedených u zdravých žen a žen s endometriózou se účinku triptorelinu dosáhne za 3 až týdny po podání.
Dvě studie fáze 3 (SOFT a TEXT) zkoumaly 5letý přínos suprese ovariálních funkcí (ovarian function
suppression - OFS) v kombinaci s tamoxifenem (T) nebo inhibitorem aromatázy (exemestan - E)
u premenopauzálních žen s časným stádiem endokrinně senzitivní rakoviny prsu.
Triptorelin byl hlavním způsobem léčby používaným k dosažení OFS (91,0 % randomizovaných subjektů ve
studii SOFT a 100 % ve studii TEXT). Zbývajících 9 % žen ve studii SOFT bylo po bilaterální ooforektomii
nebo bilaterálním ozáření vaječníků.
Výsledky studie SOFT
Studie SOFT byla navržena tak, aby poskytla odpověď na otázku týkající se přidané hodnoty OFS
k tamoxifenu jako adjuvantní léčbě premenopauzálních žen s časným stádiem endokrinně senzitivní rakoviny
prsu.
Celkem bylo analyzováno 3047 žen (1015 žen ve větvi léčené T+OFS, 1018 žen ve větvi léčené T samotným
a 1014 že ve větvi léčené E+OFS).
Při mediánu následného sledování 67 měsíců (5,6 roku) léčba T+OFS v porovnání s léčbou T samotným
nesignifikantně snižovala riziko příhody v období přežití bez nemoci (Disease Free Survival - DFS) (poměr
rizik=0,83; 95% CI, 0,66 až 1,04; p=0,10). Odhadované 5leté DFS bylo 86,6 % (95% CI, 84,2 % až 88,7 %)
u pacientek zařazených do skupiny léčené T+OFS v porovnání s 84,7 % (95% CI, 82,2 % až 86,9 %)
u pacientek zařazených do skupiny léčené T samotným.
Nicméně po úpravě na předem specifikované proměnné v Coxově modelu s více proměnnými měly ženy
zařazené do skupiny léčené T+OFS významně snížené riziko příhody v období DFS v porovnání se ženami
zařazenými do skupiny léčené T samotným, přičemž snížení bylo o 22 % (poměr rizik=0,78; 95% CI, 0,62 až
0,98; p=0,03).
Ženy zařazené do skupiny léčené T+OFS měly nesignifikantně snížené riziko příhody rakoviny prsu
v porovnání se ženami zařazenými do skupiny léčené T samotným (poměr rizik=0,81; 95% CI, 0,63 až 1,03;
p=0,09). Odhadovaný 5letý interval bez rakoviny prsu (Breast Cancer Free Interval - BCFI) byl 88,4 % (95%
CI, 86,1 % až 90,3 %) u žen zařazených do skupiny léčené T+OFS v porovnání s 86,4 % (95% CI, 84,0 % až
88,5 %) u žen zařazených do skupiny léčené T samotným.
Nicméně po úpravě na předem specifikované proměnné v Coxově modelu s více proměnnými měly ženy
přiřazené do skupiny léčené T+OFS významně snížené riziko příhody v období BCFI v porovnání se ženami
přiřazenými do skupiny léčené T se snížením o 25 % (poměr rizik=0,75; 95% CI, 0,59 až 0,96; p=0,02).
Absolutní přínos je vyšší u žen, které dostávaly adjuvantní chemoterapii. Míra DFS po 5 letech u žen
léčených adjuvantní chemoterapií byla 80,7 % v rameni léčeném T + OFS a 77,1 % v rameni léčeném pouze
T (HR=0,82; 95% CI, 0,64 až 1,07) s absolutním přínosem 3,6 % u T+OFS.
Přínos přidání OFS byl zřejmý zejména u 5letého DFS v post-hoc analýze podskupiny žen mladších než let (poměr rizik=0,74; 95% CI, 0,53, 1,03) s absolutním přínosem 4,4 % u T+OFS v porovnání s T
samotným.
Ve studii SOFT měly subjekty zařazené do skupiny léčené E+OFS v porovnání se subjekty zařazenými do
skupiny léčené T samotným statisticky významně snížené riziko příhody v období DFS (poměr rizik=0,68,
95% CI, 0,53 až 0,86). Odhadovaná míra 5letého DFS u subjektů zařazených do skupiny léčené E+OFS byla
89,0 % (95% CI, 86,8 % až 90,9 %) v porovnání s 84,7 % (95% CI, 82,2 % až 86,9 %) u subjektů
zařazených do skupiny léčené T samotným.
Subjekty zařazené do skupiny léčené E+OFS měly v porovnání se subjekty zařazenými do skupiny léčené T
samotným statisticky významně snížené riziko výskytu rakoviny prsu (poměr rizik=0,64; 95% CI, 0,49 až
0,83). Odhadovaná míra 5letého BCFI u subjektů zařazených do skupiny léčené E+OFS byla 90,9 % (95%
CI, 88,9 % až 92,6%) v porovnání s 86,4 % (95% CI, 84,0 % až 88,5 %) u subjektů zařazených do skupiny
léčené T samotným.
Subjekty zařazené do skupiny léčené E+OFS měly v porovnání se subjekty zařazenými do skupiny léčené T
samotným statisticky významně snížené riziko recidivy na vzdáleném místě (poměr rizik=0,71; 95% CI, 0,až 0,96). Odhadovaná míra 5letého intervalu bez recidivy na vzdáleném místě (Distant Recurrence Free
Interval - DRFI) byla 93,0 % (95% CI, 91,2 % až 94,5 %) u subjektů zařazených do skupiny léčené E+OFS
v porovnání s 90,7 % (95% CI, 88,6 % až 92,4 %).
Absolutní přínos je vyšší u žen léčených adjuvantní chemoterapií. Míra DFS po 5 letech u žen léčených
adjuvantní chemoterapií byla 83,8 % v rameni léčeném E + OFS a 77,1 % v rameni léčeném pouze T (poměr
rizik=0,70, 95% CI, 0,53 až 0,92) s absolutním přínosem 6,7 % ve skupině léčené E+OFS.
Kaplan-Meirův odhad DFS u žen, které dříve dostávaly chemoterapii
V tříramenné studii SOFT měly ženy, které dostávaly chemoterapii, vyšší podíl vysoce rizikových kritérií
recidivy: 49,3 % bylo mladších 40 let, 56,9 % s pozitivními lymfatickými uzlinami, 47,0 % s velikostí
nádoru > 2 cm a 33,7 % s nádorem stádia 3.
Kombinované výsledky studií SOFT a TEXT
Primárním cílem studie TEXT bylo vyhodnotit roli inhibitorů aromatázy (exemestan) u žen léčených OFS
v porovnání s T+OFS. Tato studie zahrnovala všechny ženy ze studií SOFT a TEXT. Analyzováno bylo
celkem 4 690 žen: 2 346 žen v rameni léčeném E+OFS a 2 344 žen v rameni léčeném T+OFS.
Při mediánu následného sledování 68 měsíců (5,7 roku) léčba E+OFS statisticky významně snižovala riziko
příhody v porovnání s T+OFS (poměr rizik=0,72; 95% CI, 0,60 až 0,86; p=0,0002). Odhadovaná míra
5letého DFS byla 91,1 % (95% CI, 89,7 % až 92,3 %) u pacientek zařazených do skupiny léčené E+OFS
v porovnání s 87,3 % (95% CI, 85,7 % až 88,7 %) u žen zařazených do skupiny léčené T+OFS.
Kaplan-Meirův odhad DFS OFS+E oproti OFS +T
Ženy zařazené do skupiny léčené E+OFS měly statisticky významně snížené riziko příhody rakoviny prsu
v porovnání se ženami zařazenými do skupiny léčené T+OFS (poměr rizik=0,66; 95% CI, 0,55 až 0,80;
p<0,0001). Odhadovaná 5letá míra BCFI byla zlepšena na 92,8 % (95% CI, 91,6 % až 93,9 %) u žen
zařazených do skupiny léčené E+OFS v porovnání s 88,8 % (95% CI, 87,3 % až 90,1 %) u žen zařazených
do skupiny léčené T+OFS.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
U mužů: po intramuskulární injekci je pozorována iniciální fáze uvolňování účinné složky přítomné na
povrchu mikročástic, následovaná pravidelným uvolňováním triptorelinu (Cmax = 0,32 0,12 ng/ml)
v průměrné rychlosti 46,6 7,1 g/den. Biologická dostupnost suspenze mikročástic je zhruba 53 %
v jednom měsíci.
U žen: Po intramuskulární injekci je maximální hladina triptorelinu v krvi dosažena mezi 2-6 hodinami po
injekci, dosažená hodnota vrcholu je 11 ng/ml. Po 6 injekcích 1x měsíčně nebyla prokázána akumulace
přípravku. Minimální krevní hladiny se pohybovaly mezi 0,1 a 0,2 ng/ml. Biologická dostupnost
přípravku s prodlouženým uvolňováním je zhruba 50 %.
Tyto údaje pozorované u pacientek s endometriózou a děložními myomy lze extrapolovat na pacientky
s rakovinou prsu, přičemž se nepředpokládá, že by onemocnění mělo vliv na prodloužené uvolňování
přípravku.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Preklinická data neodhalují žádné specifické riziko pro lidi založené na konvenčních studiích
farmakologie bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkách, genotoxicity, karcinogenního potenciálu,
reprodukční toxicity.
Triptorelin není mutagenní in vitro ani in vivo. U myší se neukázal žádný onkogenní účinek triptorelinu v
dávce až do 6 000 μg/kg po 18 měsících léčby. 23měsíční studie karcinogenity u potkanů ukázala téměř
100% incidenci benigního hypofyzárního tumoru v každé dávkové hladině, vedoucí k předčasnému úmrtí.
Zvýšená incidence hypofyzárních tumorů u potkanů je častý efekt spojený s léčbou analogem GnRH.
Klinická relevance tohoto není známa.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Prášek:
Polyglaktin, mannitol, sodná sůl karmelosy, polysorbát 80.
Rozpouštědlo:
Mannitol, voda pro injekci.
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími
léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
roky
Doba použitelnosti po rekonstituci:
Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci byla prokázána na dobu 6 hodin při 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba delší než
24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických
podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 oC.
6.5 Druh obalu a obsah balení
a) prášek: lahvička z čirého, světle hnědého skla, zátka z halogenbutylové pryže, hliníkový uzávěr,
plastikový kryt.
b) rozpouštědlo: ampule z čirého skla,
plastikový přířez, 1 prázdná injekční stříkačka a 2 jehly v blistru.
Krabička.
Velikost balení
1 lahvička s práškem a 1 ampule s rozpouštědlem
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Suspenze pro injekci musí být rekonstituována za použití aseptických technik a pouze s použitím
ampulky s rozpouštědlem pro injekci.
Je třeba přísně dodržet instrukce pro přípravu uvedené dále a v příbalové informaci.
Nasajte rozpouštědlo do přiložené injekční stříkačky za pomoci jehly určené k rekonstituci (20G, bez
bezpečnostního systému) a přeneste do lahvičky obsahující prášek. Suspenze má být rekonstituována
jemným kýváním ze strany na stranu až do vytvoření homogenní mléčné suspenze. Neobracejte lahvičku
dnem vzhůru.
Je důležité zkontrolovat, zda se v lahvičce nenachází žádný nerozpuštěný prášek. Získanou suspenzi pak
natáhněte zpět do stříkačky, aniž byste lahvičku obraceli dnem vzhůru.
Poté vyměňte jehlu použitou pro rekonstituci a použijte injekční jehlu (20G, s bezpečnostním systémem)
pro podání přípravku.
Jelikož je přípravek ve formě suspenze, injekce má být podána bezprostředně po rekonstituci, aby se
předešlo srážení suspenze.
Pouze pro jednorázové použití.
Použité jehly, veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Ipsen Pharma, 65 Quai Georges Gorse, 92100 Boulogne Billancourt, Francie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
56/214/01-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 13.6.Datum posledního prodloužení registrace: 14.1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
21. 4.
Více o léku Diphereline s.r.
Diphereline s.r.
薬局からのオファーでの商品の選択
