1/16
sp.zn.sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
DIPHERELINE S.R. 11,25 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým
uvolňováním
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna lahvička obsahuje triptorelini embonas ekvivalentní triptorelinum 11,25 mg.
Po rekonstituci ve 2 ml rozpouštědla obsahuje 1 ml suspenze triptorelinum 5,625 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým uvolňováním
Tříměsíční forma s prodlouženým uvolňováním (pro intramuskulární nebo subkutánní podání).
Popis přípravku:
Prášek: téměř bílé lyofilizované mikročástice
Rozpouštědlo: čirý, bezbarvý roztok
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Karcinom prostaty
− Léčba lokálně pokročilého nebo metastatického, hormon-dependentního karcinomu prostaty
− Léčba vysoce rizikového lokalizovaného nebo lokálně pokročilého karcinomu prostaty v kombinaci
s radioterapií. Viz bod 5.
Pacienti, kteří dosud nedostávali hormonální terapii, vykazují markantnější odpověď na léčbu a odpovídají
častěji.
Genitální a extragenitální endometrióza (stadium I až IV)
Léčba by neměla být podávána déle než 6 měsíců (viz bod 4.8). Nedoporučuje se provádět druhou
léčebnou kúru triptorelinem či jiným GnRH analogem.
Pubertas praecox centralis
Před 8 lety věku u dívek a 10 lety u chlapců.
4.2 Dávkování a způsob podání
2/16
Karcinom prostaty
Jedna intramuskulární nebo subkutánní injekce Diphereline S.R. 11,25 mg každé 3 měsíce.
Při použití u vysoce rizikového lokalizovaného nebo lokálně pokročilého karcinomu prostaty jako
doprovodné léčby k radiační terapii a po radiační terapii klinické údaje ukázaly, že radioterapie
následovaná dlouhodobou androgenní deprivací je vhodnější než radioterapie následovaná krátkodobou
androgenní deprivací. Viz bod 5.1. Délka léčby androgenní deprivací doporučovaná lékařskými postupy
pro pacienty s vysoce rizikovým lokalizovaným nebo lokálně pokročilým karcinomem prostaty léčené
radioterapií je 2-3 roky.
U pacientů s kastračně rezistentním metastatickým karcinomem prostaty bez chirurgické kastrace, kteří
jsou léčeni triptorelinem a jsou současně vhodní pro léčbu inhibitory biosyntézy androgenů, je třeba
v léčbě triptorelinem pokračovat.
Endometrióza
Jedna intramuskulární injekce Diphereline S.R. 11,25 mg každé 3 měsíce.
Léčba musí být zahájena během prvních pěti dnů menstruačního cyklu.
Trvání léčby: závisí na počáteční závažnosti endometriózy a na klinických změnách (funkčních a
anatomických) během léčby. V zásadě by endometrióza měla být léčena alespoň 3 měsíce a nejdéle měsíců. Nedoporučuje se provádět druhou léčebnou kúru triptorelinem či jiným GnRH analogem.
U pacientek léčených analogy GnRH pro endometriózu bylo prokázáno, že přidání přídatné léčby (add-
back therapy ABT - estrogen a progestogen) snižuje ztrátu kostní minerální denzity a vazomotorické
symptomy. Proto, pokud je to vhodné, ABT má být podávána současně s analogem GnRH s přihlédnutím k
rizikům a přínosům jednotlivých terapií.
Pubertas praecox centralis
Léčba dětí triptorelinem má probíhat pod povšechnou kontrolou dětského endokrinologa.
Dávkování: jedna intramuskulární injekce Diphereline S.R. 11,25 mg každé 3 měsíce.
Léčba má být ukončena zhruba ve věku fyziologické puberty u chlapců a dívek a nemá se pokračovat u
dívek s kostním věkem více než 12 - 13 let. U chlapců jsou k dispozici omezená data týkající se optimální
doby k ukončení léčby na základě kostního věku, avšak doporučuje se ukončit léčbu u chlapců s kostním
věkem 13 – 14 let.
Porucha funkce ledvin nebo jater
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater není nutné upravovat dávku.
Opatření, která musí být přijata před zacházením s přípravkem nebo před jeho podáním
Stejně jako u jiných přípravků podávaných injekčně se má místo injekce pravidelně střídat.
Jelikož je Diphereline S.R. 11,25 mg suspenze mikrogranulí, je třeba se striktně vyvarovat nechtěné
intravaskulární aplikaci.
Upozornění: forma s prodlouženým uvolňováním musí být injikována přesně podle návodu. Jakákoli
neúplná injekce, vedoucí ke ztrátě objemu většího, než zůstává běžně v injekční stříkačce, musí být
zaznamenána.
Diphereline S.R. 11,25 mg se musí podávat pod dohledem lékaře.
Přípravek Diphereline S.R. 11,25 mg nesmí být podán intravaskulárně. Subkutánní podání nebylo
studováno u žen a dětí.
3/16
Návod k rekonstituci léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na GnRH, jeho analoga nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz též
bod 4.8).
Těhotenství a období kojení.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Použití agonistů GnRH může způsobit snížení kostní minerální denzity. Předběžná data u mužů naznačují,
že použití bifosfonátů v kombinaci s agonisty GnRH mohou snížit ztrátu kostních minerálů. Zvláštní
pozornosti je třeba u pacientů s dalšími rizikovými faktory pro osteoporózu (např. chronický abusus
alkoholu, kouření, dlouhodobá terapie léčivými přípravky, které snižují kostní minerální denzitu, např.
antikonvulziva nebo kortikoidy, rodinná anamnéza osteoporózy, malnutrice).
Vzácně může léčba agonisty GnRH odhalit přítomnost dříve nezjištěného adenomu hypofýzy
z gonadotropních buněk. U těchto pacientů se může vyskytnout pituitární apoplexie, charakterizovaná
náhlou bolestí hlavy, zvracením, poruchou zraku a oftalmoplegií.
U pacientů léčených agonisty GnRH, jako je např. triptorelin, je zvýšené riziko rozvoje deprese, která
může být i závažná. Pacienti mají být s ohledem na toto riziko informováni a v případě výskytu
depresivních symptomů léčeni odpovídajícím způsobem. Pacienti se známou depresí mají být během
terapie pozorně sledováni.
Karcinom prostaty
Triptorelin, tak jako jiná analoga GnRH, nejprve působí přechodné zvýšení hladiny sérového testosteronu.
Jako následek může příležitostně dojít v prvních týdnech léčby v izolovaných případech k přechodnému
zhoršení známek a symptomů spojených s karcinomem prostaty. Během iniciální fáze léčby se má zvážit
doplňkové podání vhodného antiandrogenu k zabránění iniciálního vzestupu sérových hladin testosteronu a
k zamezení zhoršení klinických příznaků.
Malé množství pacientů může prodělat dočasné zhoršení známek a příznaků jejich karcinomu prostaty
(vzplanutí tumoru) a dočasný vzestup bolestí souvisejících s tumorem (metastatická bolest), což může být
zvládnuto symptomaticky.
Stejně jako u jiných analog GnRH byly pozorovány izolované případy komprese míchy a uretrální
obstrukce. Pokud se vyvine komprese míchy nebo renální poškození, má se zahájit standardní léčba těchto
komplikací a v extrémních případech se má zvážit bezprostřední orchiektomie (chirurgická kastrace).
Pozorné sledování je indikováno během prvních týdnů léčby zvláště u pacientů s metastázami obratlů,
s rizikem komprese míchy a u pacientů s obstrukcí močových cest.
Po chirurgické kastraci nenavodí triptorelin žádný další pokles sérových hladin testosteronu. Účinnost
léčby může být monitorována měřením sérových hladin testosteronu a prostatického specifického antigenu.
Dlouhodobá androgenní deprivace ať již bilaterální orchiektomií nebo podáváním analog GnRH je spojena
se zvýšeným rizikem ztráty kostní hmoty, což může vést k osteoporóze a zvýšenému riziku fraktury kostí.
4/16
Androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval.
Před zahájením léčby přípravkem Diphereline S.R. 11,25 mg má lékař zvážit profil přínosů a rizik, včetně
rizika torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u
pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5).
Kromě toho bylo z epidemiologických dat pozorováno, že pacienti mohou prodělat metabolické změny
(například intoleranci glukózy, steatózu jater) nebo zvýšené riziko kardiovaskulární nemoci během léčebné
androgenní deprivace. Avšak prospektivní data nepotvrdila vztah mezi léčbou analogy GnRH a zvýšením
kardiovaskulární mortality. Pacienti s vysokým rizikem metabolických nebo kardiovaskulárních nemocí
mají být pozorně vyhodnoceni před započetím léčby a adekvátně monitorováni během léčebné androgenní
deprivace.
Podání triptorelinu v terapeutických dávkách má za následek potlačení hypofyzárního – gonadálního
systému. Normální funkce je obvykle obnovena po zastavení léčby. Diagnostické testy hypofyzárně –
gonadálních funkcí prováděné během léčby a po přerušení léčby analogy GnRH mohou proto být
zavádějící.
Ženy
Předtím, než se předepíše triptorelin, má být potvrzeno, že pacientka není těhotná.
Použití agonistů GnRH pravděpodobně způsobuje redukci kostní minerální denzity v průměru o 1 % za
měsíc během 6měsíčního léčebného období. Každé snížení kostní minerální denzity o 10 % je spojeno se
zhruba dvoj- až trojnásobným zvýšením rizika fraktury.
Nejsou k dispozici žádné specifické údaje pro pacienty se stanovenou osteoporózou nebo s rizikovými
faktory osteoporózy (např. chronický abusus alkoholu, kouření, dlouhodobá terapie léčivými přípravky,
které snižují kostní minerální denzitu, např. antikonvulzíva nebo kortikoidy, rodinná anamnéza
osteoporózy, malnutrice, např. anorexia nervosa). Protože redukce kostní minerální denzity je
pravděpodobně u těchto pacientů škodlivější, léčba triptorelinem má být zvážena individuálně a má být
zahájena po velmi pečlivém zvážení jen tehdy, pokud výhody léčby převažují nad rizikem. Mají se zvážit
další opatření k zamezení ztráty kostní minerální denzity.
Endometrióza
Použití agonistů GnRH se nedoporučuje u pacientek mladších 18 let. Opatrnou pozornost je třeba věnovat
dospívajícím a mladým ženám (zejména mladším 16 let), u kterých je možné, že nedosáhly maximální
kostní denzity.
U pacientek léčených analogy GnRH pro endometriózu bylo prokázáno, že přidání ABT (estrogen a
progestogen) snižuje ztrátu kostní minerální denzity a vazomotorické symptomy (další informace viz bod
4.2).
Při použití v doporučené dávce působí triptorelin konstantní hypogonadotropní amenoreu. Jestliže se po
prvním měsíci objeví genitální hemoragie, má se změřit hladina plazmatického estradiolu a pokud je pod
50 pg/ml, má se pátrat po případných organických lézích.
Po vysazení léčby se ovariální funkce vrátí a ovulace se objeví zhruba 5 měsíců po poslední injekci.
Nehormonální metoda antikoncepce se má používat během léčby včetně 3 měsíců po poslední injekci.
5/16
Protože by během léčby mělo dojít k zastavení menstruace pacientka má být instruována, aby oznámila
svému lékaři, pokud pravidelná menstruace přetrvává.
Pediatrická populace
Pubertas praecox centralis
U dívek má být před předepsáním triptorelinu potvrzeno, že pacientka není těhotná.
Léčba dětí s progresivním mozkovým tumorem má následovat po pečlivém individuálním vyhodnocení
prospěchu a rizika.
Má se vyloučit předčasná pseudopuberta (gonadální nebo adrenální tumor nebo hyperplazie) a
gonadotropin-independentní předčasná puberta (testikulární toxikóza, familiární hyperplazie Leydigových
buněk).
U dívek může vést iniciální ovariální stimulace následovaná snížením estrogenů vyvolaným léčbou
k vaginálnímu krvácení mírné až středně závažné intenzity v prvním měsíci léčby.
Po vysazení léčby se objeví rozvoj pubertální charakteristiky.
Informace týkající se následné fertility jsou stále limitované. U většiny dívek začne pravidelná menstruace
v průměru 1 rok po ukončení léčby.
Během léčby předčasné puberty GnRH se může snížit kostní minerální denzita. Avšak po ukončení léčby
je zachován následný přírůstek kostní masy a vrchol kostní masy v pozdní adolescenci se nezdá být léčbou
ovlivněn.
Po vysazení léčby GnRH je možné vidět sklouznutou hlavici femorální epifýzy. Je navržena teorie, že
nízká koncentrace estrogenů během léčby agonisty GnRH oslabuje epifyzeální ploténku. Zvýšení rychlosti
růstu po zastavení léčby má za následek snížení smykové síly potřebné pro posunutí epifýzy.
Idiopatická intrakraniální hypertenze
U pediatrických pacientů používajících triptorelin byla hlášena idiopatická intrakraniální hypertenze
(pseudotumor cerebri). Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky idiopatické intrakraniální
hypertenze, včetně závažných nebo opakujících se bolestí hlavy, poruch vidění a tinitu. Pokud se objeví
idiopatická intrakraniální hypertenze, je třeba zvážit vysazení triptorelinu.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Pokud se triptorelin používá společně s léky, které ovlivňují hypofyzární sekreci gonadotropinů, má se
postupovat s opatrností a je doporučeno, aby se dohlíželo na hormonální stav pacienta.
Muži
Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu má být pečlivě zvážena souběžná
léčba přípravkem Diphereline S.R. 11,25 mg s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT
interval, a léčba přípravky, které mohou vyvolat torsade de pointes, jako antiarytmika třídy IA (např.
chinidin, disopyramid), třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon, moxifloxacin,
antipsychotika a další (viz bod 4.4.).
6/16
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Triptorelin se nesmí během těhotenství používat, protože souběžné podávání agonistů GnRH je spojeno
s teoretickým rizikem potratu nebo fetální abnormality. Před léčbou se mají potenciálně fertilní ženy
pečlivě vyšetřit k vyloučení těhotenství. Během léčby se mají používat nehormonální metody kontracepce
do návratu menstruace.
Kojení
Triptorelin se nesmí používat v období kojení.
Fertilita
Neexistují žádné klinické důkazy, které by naznačovaly kauzální souvislost mezi triptorelinem a
jakýmikoli následnými abnormalitami vývoje oocytů nebo těhotenství nebo výsledku těhotenství.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly prováděny žádné studie na účinky ovlivňující schopnost řízení motorových vozidel a obsluhy
strojů. Avšak závrať, somnolence a poruchy zraku jako určité nežádoucí účinky nebo jako následek
základní nemoci by mohly narušit schopnost řízení motorových vozidel a obsluhy strojů.
4.8 Nežádoucí účinky
Zkušenosti z klinických studií
Všeobecná tolerance u mužů
Tak jak vidíme u léčby jinými analogy GnRH a po chirurgické kastraci, nejčastěji pozorované nežádoucí
účinky spojené s triptorelinem byly v důsledku jeho očekávaných farmakologických účinků: iniciální
vzestup hladin testosteronu, následovaný téměř kompletním potlačením testosteronu. Tyto účinky
zahrnovaly návaly horka a snížené libido.
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny jako přinejmenším možná související s léčbou triptorelinem.
O většině z těchto nežádoucích účinků je známo, že souvisejí s biochemickou nebo chirurgickou kastrací.
Frekvence těchto nežádoucích účinků je klasifikována následovně:
velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky související s léčbou
Další post-
marketingové
nežádoucí účinky
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Frekvence není
známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytóza
Srdeční poruchy Palpitace Prodloužení QT
7/16
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky související s léčbou
Další post-
marketingové
nežádoucí účinky
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Frekvence není
známo
intervalu* (viz
body 4.4 a 4.5)
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus
Vertigo
Endokrinní
poruchy
Pituitární
apoplexie**
Poruchy oka Zhoršení zraku Abnormální pocit
v oku
Poruchy zraku
Gastrointestinální
poruchy
Sucho v ústech
Nauzea
Bolest břicha
Zácpa
Průjem
Zvracení
Abdominální
distenze
Dysgeuzie
Flatulence
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie
Reakce v místě
injekce (zahrnující
erytém, zánět a
bolest)
Edém
Letargie
Periferní edém
Bolest
Rigor
Somnolence
Bolest na hrudi
Poruchy stoje
Onemocnění
podobné chřipce
Pyrexie
Malátnost
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita
Anafylaktická
reakce
Anafylaktický šok
Infekce a
infestace
Nazofaryngitida
Vyšetření Zvýšení tělesné
hmotnosti
Zvýšení ALT
Zvýšení AST
Zvýšení kreatininu
v krvi
Zvýšený krevní tlak
Zvýšení urey v krvi
Zvýšení GGT
Snížení tělesné
hmotnosti
Zvýšení AP v krvi
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie
Diabetes mellitus
Dna
Hyperlipidemie
Zvýšená chuť k jídlu
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad Muskuloskeletální
bolest
Bolest končetin
Artralgie
Bolest kostí
Svalové křeče
Svalová slabost
Myalgie
Ztuhlost kloubu
Otok kloubu
Muskuloskeletální
ztuhlost
Osteoartritida
Poruchy
nervového
systému
Parestezie
dolních
končetin
Závrať
Bolest hlavy
Parestezie Poruchy paměti
Psychiatrické
poruchy
Snížené libido Ztráta libida
Deprese
Změny nálady*
Insomnie
Iritabilita
Stav zmatenosti
Snížená aktivita
Euforická nálada
Úzkost
Poruchy ledvin a
močových cest
Nykturie
Retence moči
Močová
inkontinence
8/16
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky související s léčbou
Další post-
marketingové
nežádoucí účinky
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Frekvence není
známo
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní
dysfunkce
(zahrnující
selhání
ejakulace,
poruchy
ejakulace)
Bolest v pánvi
Gynekomastie
Bolest prsů
Testikulární atrofie
Bolest varlat
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Epistaxe
Ortopnoe
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Hyperhidróza Akné
Alopecie
Erytém
Pruritus
Vyrážka
Kopřivka
Puchýře
Purpura
Angio-neurotický
edém
Cévní poruchy Návaly horka Hypertenze Hypotenze
*Tato frekvence je dána frekvencí skupinového účinku GnRH agonistů
**Hlášena po počátečním podání u pacientů s adenomem hypofýzy
Triptorelin způsobuje přechodné zvýšení cirkulujících hladin testosteronu během prvního týdne
po iniciální injekci přípravku s prodlouženým uvolňováním. S tímto počátečním zvýšením cirkulujících
hladin testosteronu může malé procento pacientů (5 %) prodělat zhoršení známek a symptomů jejich
karcinomu prostaty (jeho relapsu), obvykle manifestované zvýšením močových příznaků (<2 %) a
metastatické bolesti (5 %), jež může být zvládnuta symptomaticky. Tyto symptomy jsou přechodné a
obvykle vymizí během jednoho nebo dvou týdnů.
Objevily se izolované případy exacerbace symptomů nemoci, buď uretrální obstrukce nebo komprese míchy
metastázami. Proto mají být pacienti s metastatickými obratlovými lézemi a/nebo s obstrukcí horního nebo
dolního močového traktu důkladně sledováni během prvních několika týdnů léčby (viz bod 4.4).
Použití agonistů GnRH k léčbě karcinomu prostaty může být spojeno se zvýšenou ztrátou kostní hmoty,
což může vést k osteoporóze a zvýšenému riziku fraktury kostí.
Zvýšený počet lymfocytů byl hlášen u pacientů podstupujících léčbu analogem GnRH. Tato sekundární
lymfocytóza je očividně spojena s kastrací indukovanou GnRH a zdá se, že signalizuje že gonadální
hormony jsou zapojeny do involuce thymu.
Pacienti, kteří jsou dlouhodobě léčeni analogem GnRH v kombinaci s radioterapií, mohou mít více
nežádoucích účinků, většinou gastrointestinálních a souvisejících s radioterapií.
Všeobecná tolerance u žen (viz bod 4.4)
Jako následek poklesu hladin estrogenů byly nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (očekávané u 10 % žen
nebo více) bolest hlavy, snížení libida, poruchy spánku, změna nálady, dyspareunie, dysmenorea, genitální
9/16
hemoragie, ovariální hyperstimulační syndrom, pánevní bolest z ovariální hypertrofie, bolest břicha,
vulvovaginální suchost, hyperhidróza, návaly horka a astenie.
Byly hlášeny následující nežádoucí účinky, považované za alespoň „možná spojené s léčbou
triptorelinem“. O většině se ví, že jsou spojeny s biochemickou nebo chirurgickou kastrací.
Frekvence nežádoucích účinků je klasifikována následovně:
velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000)
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky související s léčbou
Velmi časté Časté
Méně časté Vzácné
Srdeční poruchy Palpitace
Poruchy oka Suchost očí
Zhoršení zraku
Poruchy zraku
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo
Endokrinní poruchy Pituitární apoplexie***
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha
Břišní diskomfort
Nauzea
Abdominální distenze
Sucho v ústech
Flatulence
Ulcerace v ústech
Zvracení
Průjem
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie
Reakce v místě injekce
(zahrnující bolest, otok,
erytém a zánět)
Periferní edém
Pyrexie
Malátnost
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita Anafylaktický šok
Vyšetření Zvýšení tělesné
hmotnosti
Snížení tělesné
hmotnosti
Zvýšení AP
Zvýšený krevní tlak
Poruchy metabolismu
a výživy
Snížená chuť k jídlu
Retence tekutin
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie
Svalové spasmy
Bolest končetin
Bolest zad
Myalgie
Svalová slabost
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy
Závrať
Dysgeuzie
Hypestezie
Synkopa
Poruchy paměti
Poruchy pozornosti
Parestezie
Tremor
Psychiatrické poruchy Snížené libido
Změny nálady
Poruchy spánku
(zahrnující
nespavost)
Deprese*
Nervozita
Afektivní labilita
Úzkost
Deprese**
Dezorientace
Stav zmatenosti
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Onemocnění prsu
Dyspareunie
Genitální krvácení
(zahrnující
vaginální
krvácení, krvácení
Bolest prsů Koitální krvácení
Cystokéla
Poruchy menstruace
(zahrnující
dysmenoreu,
metroragii a menoragii)
Amenorea
10/16
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky související s léčbou
Velmi časté Časté
Méně časté Vzácné
z vysazení)
Ovariální
hyperstimulační
syndrom
Ovariální
hypertrofie
Pánevní bolest
Vulvovaginální
suchost
Ovariální cysta
Vaginální výtok
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dyspnoe
Epistaxe
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Akné
Hyperhidróza
Seborea
Alopecie
Suchá kůže
Hirsutismus
Onychoklaze
Pruritus
Vyrážka
Angioneurotický edém
Kopřivka
Cévní poruchy Návaly horka Hypertenze
* Dlouhodobá léčba
** Krátkodobá léčba
***Hlášena po počátečním podání u pacientů s adenomem hypofýzy
Na začátku léčby mohou být symptomy endometriózy zhoršeny během iniciálního přechodného zvýšení
plazmatických hladin estradiolu. Tyto příznaky jsou přechodné.
Během měsíce po podání první injekce se může objevit vaginální krvácení, včetně menoragie, metroragie.
Všeobecná tolerance u dětí (viz bod 4.4)
Frekvence nežádoucích účinků je klasifikována následovně:
velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V měsíci následujícím po podání první injekce se může objevit vaginální krvácení.
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky související s léčbou
Další -
postmarketingové
nežádoucí účinky
Velmi časté Časté Méně časté Frekvence není známo
Poruchy oka Zhoršení zraku Poruchy zraku
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha Zvracení
Zácpa
Nauzea
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Reakce v místě injekce
(zahrnující bolest,
erytém a zánět v místě
injekce)
Malátnost
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita Anafylaktický šok
Vyšetření Zvýšení tělesné
hmotnosti
Zvýšená hladina
prolaktinu v krvi
Zvýšený krevní tlak
Poruchy metabolismu Obezita
11/16
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky související s léčbou
Další -
postmarketingové
nežádoucí účinky
Velmi časté Časté Méně časté Frekvence není známo
a výživy
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Bolest krční páteře Myalgie
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Idiopatická
intrakraniální
hypertenze
(pseudotumor cerebri)
(viz bod 4.4)
Psychiatrické poruchy Změny nálady Afektivní labilita
Deprese
Nervozita
Poruchy
reprodukčního systému
a prsu
Vaginální krvácení
(zahrnující
vaginální krvácení,
krvácení
z vysazení, děložní
krvácení, vaginální
výtok, vaginální
krvácení včetně
špinění)
Bolest prsů
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Epistaxe
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Akné Pruritus
Vyrážka
Kopřivka
Angioneurotický edém
Cévní poruchy Návaly horka Hypertenze
Méně často byly u jiných přípravků s obsahem triptorelinu po subkutánní injekci hlášeny infiltrace v místě
vpichu citlivé na tlak.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10,
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Jestliže se objeví předávkování, je indikována symptomatická péče.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: hormony a příbuzné látky, analogy gonadotropin-releasing hormonu.
ATC kód L02AE
12/16
Triptorelin je syntetický dekapeptidový analog přirozeného gonadotropin-releasing hormonu (GnRH).
Studie prováděné u lidí a na zvířatech ukázaly, že po iniciální stimulaci inhibuje prolongované podání
triptorelinu sekreci gonadotropinů s následnou supresí testikulárních a ovariálních funkcí.
Podání Diphereline S.R. 11,25 mg může zpočátku zvýšit krevní hladiny LH a FSH a následně zvýšit hladiny
testosteronu u mužů a estradiolu u žen (flare-up fenomenon). Pokračování léčby sníží LH a FSH na
koncentrace, které mají za následek kastrační hladinu testosteronu a estradiolu během asi 20 dnů po injekci, a
to na dobu podávání přípravku.
Přechodné zvýšení kyselé fosfatázy se může pozorovat u mužů na začátku léčby.
Prolongovaná léčba triptorelinem suprimuje sekreci estradiolu u žen a umožňuje tak ústup ektopické
endometriální tkáně.
Inhibice hypofyzeální gonadotropní hyperaktivity u obou pohlaví se manifestuje jako potlačení sekrece
estradiolu nebo testosteronu, jako snížení peaku LH po LHRH stimulačním testu, jako zlepšený poměr
výškového / kostního věku a jako regrese sekundárních pohlavních znaků.
Rakovina prostaty
Ve studii provedené na 126 mužích se podáním přípravku subkutánní cestou dosáhlo podobných výsledků
jako při podání intramuskulárním (okolo 20 dnů k dosažení kastrační hladiny a kastrace stále trvala 3 měsíce
po podání).
Podání celkem 2 dávek (6 měsíců) přípravku Diphereline S.R. 11,25 mg subkutánní injekcí pacientům
s pokročilým karcinomem prostaty vedlo k dosažení kastračních hladin testosteronu během prvního měsíce a
k udržení kastrace po dobu 6 měsíců. Po čtyřech týdnech bylo 97,6 % subjektů kastrováno (hladiny
testosteronu <50 ng/dl) (95% CI: [93,2; 99,5]) a kastrace se udržela po dobu 6 měsíců u 96,6 % subjektů
(95% CI: [91,6; 99,1]). Pravděpodobnost, že subjekt bude kastrován během prvního měsíce léčby a udržení
kastrace při každém měření až po dobu 6 měsíců byla 96 % (95% CI [0,92, 0,99]) (viz obrázek 1).
Obrázek 1 Kaplan-Maierův diagram pravděpodobnosti hladiny testosteronu <50 ng/dl od dne 29 až do dne
183 po subkutánním podání
13/16
Diphereline S.R. 11,25 mg je účinný v dosažení suprese testosteronu (viz tabulka 1).
Tabulka 1 Sérové hladiny testosteronu po subkutánním podání
Průměr ± SD
(ng/dl)
Výchozí
hodnota
341,68 ±150,Měsíc 1 18,43 ± 16,Měsíc 3 10,69 ± 7,Měsíc 6 8,40 ±5,
Dále byl sledován podíl subjektů s hladinou testosteronu <20 ng/dl. Od 2. měsíce do 6. měsíce byl podíl
subjektů se sérovými hladinami testosteronu <20 ng/dl vyšší než 90 %. Pravděpodobnost testosteronu
<20 ng/dl po dobu 6 měsíců byla 90 % (95% CI: 0,85, 0,95]) v ITT populaci. Medián hladin PSA
signifikantně klesá po prvním podání triptorelinu. Hladiny PSA se snížily o 64,2 % v 1. měsíci a o 96,0 %
v 6. měsíci. Medián hodnot PSA se udržel v normálním rozsahu (0-4 ng/ml) od 2. měsíce až do konce
studie.
Několik randomizovaných dlouhodobých klinických studií u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem
prostaty poskytuje důkazy ve prospěch androgen-deprivační léčby (androgen deprivation therapy, ADT) v
kombinaci s radioterapií (RT) ve srovnání s RT samotnou (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863,
D'Amico a kol., JAMA, 2008).
Randomizovaná studie fáze III (EORTC 22961) zahrnující 970 pacientů s lokálně pokročilým karcinomem
prostaty (zejména T2c-T4 a několik T1C-T2B pacientů s onemocněním s postiženými regionálními
lymfatickými uzlinami) zkoumala non inferioritu radiační terapie spojené s krátkodobou androgenní
14/16
deprivační terapií (6 měsíců, n=483) vůči radioterapii spojené s dlouhodobou androgenní deprivační terapií (roky, n = 487). Triptorelin byl podáván v 62,2 % a jiní agonisté GnRH v 37,8 %. Studie nebyla stratifikována
podle typu agonisty.
Souhrnně byla celková mortalita v 5 letech ve skupině “krátkodobá hormonální léčba” 19 % a ve skupině
(dlouhodobá hormonální léčba” byla 15,2 %, s relativním rizikem 1,42 (CI-jednostranný 95, 71 % = 1,79;
95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 pro non-inferioritu a p = 0,0082 pro post-hoc test na diferenci mezi
skupinami léčby).
Pětiletá mortalita specificky související s prostatou byla ve skupině “krátkodobá hormonální léčba” 4,78 % a
ve skupině “dlouhodobá hormonální léčba” 3,2 %, s relativním rizikem 1,71 (CI 95 % [1,14 až 2,57], p =
0,002).
Post hoc analýza v podskupině s triptorelinem rovněž prokázala přínos léčby dlouhodobé oproti léčbě
krátkodobé na celkovou mortalitu (relativní riziko 1,28; CI 95,71 % [0,89; 1,84], p = 0,38 resp. p = 0,08 pro
post-hoc testy pro non-inferioritu a diferenci mezi skupinami léčby).
Celková kvalita života měřená pomocí QLQ-C30 se významně nelišila mezi oběma skupinami (P = 0,37).
Důkazy pro indikaci vysoce rizikového lokalizovaného karcinomu prostaty jsou založeny na publikovaných
studiích radioterapie v kombinaci s analogy GnRH. Byly analyzovány klinické údaje z pěti publikovaných
studií (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 a D'Amico a kol., JAMA, 2008), které
všechny prokázaly přínos pro kombinaci GnRH analogu s radioterapií. Jasná diferenciace příslušných
studovaných populací na indikaci lokálně pokročilého karcinomu prostaty a vysoce rizikového lokalizovaného
karcinomu prostaty nebyla v publikovaných studiích možná
Klinické studie provedené u pacientů s kastračně rezistentním metastatickým karcinomem prostaty ukázaly
jako přínosné přidání inhibitorů biosyntézy androgenů, jako je acetát abirateronu, k současně podávaným
analogům GnRH, jako je triptorelin.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po intramuskulární injekci Diphereline S.R. 11,25 mg pacientům (mužům i ženám) je pozorován vrchol
plazmatické koncentrace triptorelinu asi 3 hodiny po podání injekce. Po poklesu koncentrační fáze, která
pokračuje během prvního měsíce, zůstávají hladiny cirkulujícího triptorelinu konstantní do konce 3. měsíce
po injekci.
Farmakokinetické vlastnosti po subkutánní injekci přípravku Diphereline S.R. 11,25 mg u mužů jsou
podobné těm sledovaným po intramuskulární injekci: vrchol plazmatické koncentrace triptorelinu je po
podání rychle dosažen (medián tmax 4,5 hod při subkutánním podání a v rozmezí od 2,0 do 4,5 hod při
intramuskulárním podání, měřeno ve skupině pacientů) a triptorelin se kontinuálně uvolňuje během
91denního období. Tři měsíce po subkutánním nebo intramuskulárním podání byly reziduální hladiny
triptorelinu (Cmin) naměřené u všech pacientů podobné (0,062 ng/ml při subkutánním podání,
0,032-0,063 ng/ml při intramuskulárním podání).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Látka nevykázala žádnou specifickou toxicitu v toxikologických studiích na zvířatech. Pozorované účinky
byly spojeny s farmakologickými vlastnostmi látky na endokrinní systém.
Resorpce produktu je kompletní během 120 dní.
15/16
Triptorelin není mutagenní in vitro ani in vivo. U myší se neukázal žádný onkogenní účinek triptorelinu v
dávce až do 6 000 μg/kg po 18 měsících léčby. 23měsíční studie karcinogenity u potkanů ukázala téměř
100% incidenci benigního hypofyzárního tumoru v každé dávkové hladině, vedoucí k předčasnému úmrtí.
Zvýšená incidence hypofyzárních tumorů u potkanů je častý efekt spojený s léčbou analogem GnRH.
Klinická relevance tohoto není známa.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Prášek:
polyglaktin,
mannitol,
sodná sůl karmelosy,
polysorbát 80.
Rozpouštědlo:
mannitol,
voda pro injekci.
6.2 Inkompatibility
Nejsou známy.
.
6.3 Doba použitelnosti
roky
Doba použitelnosti po rekonstituci:
Chemická a fyzikální stabilita po otevření a následné rekonstituci byla prokázána na dobu 6 hodin při
25 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba delší než hodin při 2 °C – 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
a) Prášek: lahvička z čirého skla třídy I, zátka z halogenbutylové pryže, hliníkový uzávěr
s polypropylenovým krytem.
b) Rozpouštědlo: ampulka z čirého skla třídy I
Sterilní injekční kit, obsahující 1 prázdnou injekční stříkačku z polypropylenu a 3 jehly v blistru.
Krabička.
Velikost balení:
16/16
lahvička s práškem + 1 ampulka se 2 ml rozpouštědla
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Homogenní mléčná injekční suspenze vznikne jemným kýváním. Je třeba přísně dodržet instrukce pro
rekonstituci uvedené dále a v příbalové informaci.
Pouze pro jednorázové použití. Jakákoli nepoužitá suspenze má být znehodnocena.
Použité injekční jehly mají být odstraněny do určené nádoby na ostré předměty. Jakýkoli zbytek přípravku
má být znehodnocen.
Prášek se rekonstituuje přiloženým rozpouštědlem.
Za pomoci jehly určené k rekonstituci (bez bezpečnostního zařízení) se nasaje veškeré rozpouštědlo do
dodané injekční stříkačky a přenese se do lahvičky obsahující prášek. S lahvičkou se má jemně zakývat až
do úplného rozpuštění prášku a získání homogenní mléčné suspenze. Získaná suspenze je pak natažena
zpět do injekční stříkačky. Poté se vymění injekční jehla a suspenze se má bezprostředně injikovat pomocí
specifické injekční jehly.
• Jehla (20 G) o délce 38 mm s bezpečnostním zařízením pro intramuskulární injekci do
gluteálního svalu (pro pacienty léčené pro kracinom prostaty, endometriózu nebo pubertas praecox)
• Jehla (20 G) o délce 25 mm s bezpečnostím zařízením for subkutánní injekci do břicha nebo
stehna (pouze pro pacienty léčené pro karcinom prostaty).
Pokud se suspenze nepodá bezprostředně po rekonstituci, má být zlikvidována. Viz též bod 6.3.
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Ipsen Pharma, 65 Quai Georges Gorse, 92100 Boulogne Billancourt, Francie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
56/009/03-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 22. 1. 2003
Datum posledního prodloužení registrace: 14.1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
21. 4.
sp.zn.sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
DIPHERELINE S.R. 11,25 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým
uvolňováním
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna lahvička obsahuje triptorelini embonas ekvivalentní triptorelinum 11,25 mg.
Po rekonstituci ve 2 ml rozpouštědla obsahuje 1 ml suspenze triptorelinum 5,625 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým uvolňováním
Tříměsíční forma s prodlouženým uvolňováním (pro intramuskulární nebo subkutánní podání).
Popis přípravku:
Prášek: téměř bílé lyofilizované mikročástice
Rozpouštědlo: čirý, bezbarvý roztok
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Karcinom prostaty
− Léčba lokálně pokročilého nebo metastatického, hormon-dependentního karcinomu prostaty
− Léčba vysoce rizikového lokalizovaného nebo lokálně pokročilého karcinomu prostaty v kombinaci
s radioterapií. Viz bod 5.
Pacienti, kteří dosud nedostávali hormonální terapii, vykazují markantnější odpověď na léčbu a odpovídají
častěji.
Genitální a extragenitální endometrióza (stadium I až IV)
Léčba by neměla být podávána déle než 6 měsíců (viz bod 4.8). Nedoporučuje se provádět druhou
léčebnou kúru triptorelinem či jiným GnRH analogem.
Pubertas praecox centralis
Před 8 lety věku u dívek a 10 lety u chlapců.
4.2 Dávkování a způsob podání
2/16
Karcinom prostaty
Jedna intramuskulární nebo subkutánní injekce Diphereline S.R. 11,25 mg každé 3 měsíce.
Při použití u vysoce rizikového lokalizovaného nebo lokálně pokročilého karcinomu prostaty jako
doprovodné léčby k radiační terapii a po radiační terapii klinické údaje ukázaly, že radioterapie
následovaná dlouhodobou androgenní deprivací je vhodnější než radioterapie následovaná krátkodobou
androgenní deprivací. Viz bod 5.1. Délka léčby androgenní deprivací doporučovaná lékařskými postupy
pro pacienty s vysoce rizikovým lokalizovaným nebo lokálně pokročilým karcinomem prostaty léčené
radioterapií je 2-3 roky.
U pacientů s kastračně rezistentním metastatickým karcinomem prostaty bez chirurgické kastrace, kteří
jsou léčeni triptorelinem a jsou současně vhodní pro léčbu inhibitory biosyntézy androgenů, je třeba
v léčbě triptorelinem pokračovat.
Endometrióza
Jedna intramuskulární injekce Diphereline S.R. 11,25 mg každé 3 měsíce.
Léčba musí být zahájena během prvních pěti dnů menstruačního cyklu.
Trvání léčby: závisí na počáteční závažnosti endometriózy a na klinických změnách (funkčních a
anatomických) během léčby. V zásadě by endometrióza měla být léčena alespoň 3 měsíce a nejdéle měsíců. Nedoporučuje se provádět druhou léčebnou kúru triptorelinem či jiným GnRH analogem.
U pacientek léčených analogy GnRH pro endometriózu bylo prokázáno, že přidání přídatné léčby (add-
back therapy ABT - estrogen a progestogen) snižuje ztrátu kostní minerální denzity a vazomotorické
symptomy. Proto, pokud je to vhodné, ABT má být podávána současně s analogem GnRH s přihlédnutím k
rizikům a přínosům jednotlivých terapií.
Pubertas praecox centralis
Léčba dětí triptorelinem má probíhat pod povšechnou kontrolou dětského endokrinologa.
Dávkování: jedna intramuskulární injekce Diphereline S.R. 11,25 mg každé 3 měsíce.
Léčba má být ukončena zhruba ve věku fyziologické puberty u chlapců a dívek a nemá se pokračovat u
dívek s kostním věkem více než 12 - 13 let. U chlapců jsou k dispozici omezená data týkající se optimální
doby k ukončení léčby na základě kostního věku, avšak doporučuje se ukončit léčbu u chlapců s kostním
věkem 13 – 14 let.
Porucha funkce ledvin nebo jater
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater není nutné upravovat dávku.
Opatření, která musí být přijata před zacházením s přípravkem nebo před jeho podáním
Stejně jako u jiných přípravků podávaných injekčně se má místo injekce pravidelně střídat.
Jelikož je Diphereline S.R. 11,25 mg suspenze mikrogranulí, je třeba se striktně vyvarovat nechtěné
intravaskulární aplikaci.
Upozornění: forma s prodlouženým uvolňováním musí být injikována přesně podle návodu. Jakákoli
neúplná injekce, vedoucí ke ztrátě objemu většího, než zůstává běžně v injekční stříkačce, musí být
zaznamenána.
Diphereline S.R. 11,25 mg se musí podávat pod dohledem lékaře.
Přípravek Diphereline S.R. 11,25 mg nesmí být podán intravaskulárně. Subkutánní podání nebylo
studováno u žen a dětí.
3/16
Návod k rekonstituci léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na GnRH, jeho analoga nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz též
bod 4.8).
Těhotenství a období kojení.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Použití agonistů GnRH může způsobit snížení kostní minerální denzity. Předběžná data u mužů naznačují,
že použití bifosfonátů v kombinaci s agonisty GnRH mohou snížit ztrátu kostních minerálů. Zvláštní
pozornosti je třeba u pacientů s dalšími rizikovými faktory pro osteoporózu (např. chronický abusus
alkoholu, kouření, dlouhodobá terapie léčivými přípravky, které snižují kostní minerální denzitu, např.
antikonvulziva nebo kortikoidy, rodinná anamnéza osteoporózy, malnutrice).
Vzácně může léčba agonisty GnRH odhalit přítomnost dříve nezjištěného adenomu hypofýzy
z gonadotropních buněk. U těchto pacientů se může vyskytnout pituitární apoplexie, charakterizovaná
náhlou bolestí hlavy, zvracením, poruchou zraku a oftalmoplegií.
U pacientů léčených agonisty GnRH, jako je např. triptorelin, je zvýšené riziko rozvoje deprese, která
může být i závažná. Pacienti mají být s ohledem na toto riziko informováni a v případě výskytu
depresivních symptomů léčeni odpovídajícím způsobem. Pacienti se známou depresí mají být během
terapie pozorně sledováni.
Karcinom prostaty
Triptorelin, tak jako jiná analoga GnRH, nejprve působí přechodné zvýšení hladiny sérového testosteronu.
Jako následek může příležitostně dojít v prvních týdnech léčby v izolovaných případech k přechodnému
zhoršení známek a symptomů spojených s karcinomem prostaty. Během iniciální fáze léčby se má zvážit
doplňkové podání vhodného antiandrogenu k zabránění iniciálního vzestupu sérových hladin testosteronu a
k zamezení zhoršení klinických příznaků.
Malé množství pacientů může prodělat dočasné zhoršení známek a příznaků jejich karcinomu prostaty
(vzplanutí tumoru) a dočasný vzestup bolestí souvisejících s tumorem (metastatická bolest), což může být
zvládnuto symptomaticky.
Stejně jako u jiných analog GnRH byly pozorovány izolované případy komprese míchy a uretrální
obstrukce. Pokud se vyvine komprese míchy nebo renální poškození, má se zahájit standardní léčba těchto
komplikací a v extrémních případech se má zvážit bezprostřední orchiektomie (chirurgická kastrace).
Pozorné sledování je indikováno během prvních týdnů léčby zvláště u pacientů s metastázami obratlů,
s rizikem komprese míchy a u pacientů s obstrukcí močových cest.
Po chirurgické kastraci nenavodí triptorelin žádný další pokles sérových hladin testosteronu. Účinnost
léčby může být monitorována měřením sérových hladin testosteronu a prostatického specifického antigenu.
Dlouhodobá androgenní deprivace ať již bilaterální orchiektomií nebo podáváním analog GnRH je spojena
se zvýšeným rizikem ztráty kostní hmoty, což může vést k osteoporóze a zvýšenému riziku fraktury kostí.
4/16
Androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval.
Před zahájením léčby přípravkem Diphereline S.R. 11,25 mg má lékař zvážit profil přínosů a rizik, včetně
rizika torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u
pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5).
Kromě toho bylo z epidemiologických dat pozorováno, že pacienti mohou prodělat metabolické změny
(například intoleranci glukózy, steatózu jater) nebo zvýšené riziko kardiovaskulární nemoci během léčebné
androgenní deprivace. Avšak prospektivní data nepotvrdila vztah mezi léčbou analogy GnRH a zvýšením
kardiovaskulární mortality. Pacienti s vysokým rizikem metabolických nebo kardiovaskulárních nemocí
mají být pozorně vyhodnoceni před započetím léčby a adekvátně monitorováni během léčebné androgenní
deprivace.
Podání triptorelinu v terapeutických dávkách má za následek potlačení hypofyzárního – gonadálního
systému. Normální funkce je obvykle obnovena po zastavení léčby. Diagnostické testy hypofyzárně –
gonadálních funkcí prováděné během léčby a po přerušení léčby analogy GnRH mohou proto být
zavádějící.
Ženy
Předtím, než se předepíše triptorelin, má být potvrzeno, že pacientka není těhotná.
Použití agonistů GnRH pravděpodobně způsobuje redukci kostní minerální denzity v průměru o 1 % za
měsíc během 6měsíčního léčebného období. Každé snížení kostní minerální denzity o 10 % je spojeno se
zhruba dvoj- až trojnásobným zvýšením rizika fraktury.
Nejsou k dispozici žádné specifické údaje pro pacienty se stanovenou osteoporózou nebo s rizikovými
faktory osteoporózy (např. chronický abusus alkoholu, kouření, dlouhodobá terapie léčivými přípravky,
které snižují kostní minerální denzitu, např. antikonvulzíva nebo kortikoidy, rodinná anamnéza
osteoporózy, malnutrice, např. anorexia nervosa). Protože redukce kostní minerální denzity je
pravděpodobně u těchto pacientů škodlivější, léčba triptorelinem má být zvážena individuálně a má být
zahájena po velmi pečlivém zvážení jen tehdy, pokud výhody léčby převažují nad rizikem. Mají se zvážit
další opatření k zamezení ztráty kostní minerální denzity.
Endometrióza
Použití agonistů GnRH se nedoporučuje u pacientek mladších 18 let. Opatrnou pozornost je třeba věnovat
dospívajícím a mladým ženám (zejména mladším 16 let), u kterých je možné, že nedosáhly maximální
kostní denzity.
U pacientek léčených analogy GnRH pro endometriózu bylo prokázáno, že přidání ABT (estrogen a
progestogen) snižuje ztrátu kostní minerální denzity a vazomotorické symptomy (další informace viz bod
4.2).
Při použití v doporučené dávce působí triptorelin konstantní hypogonadotropní amenoreu. Jestliže se po
prvním měsíci objeví genitální hemoragie, má se změřit hladina plazmatického estradiolu a pokud je pod
50 pg/ml, má se pátrat po případných organických lézích.
Po vysazení léčby se ovariální funkce vrátí a ovulace se objeví zhruba 5 měsíců po poslední injekci.
Nehormonální metoda antikoncepce se má používat během léčby včetně 3 měsíců po poslední injekci.
5/16
Protože by během léčby mělo dojít k zastavení menstruace pacientka má být instruována, aby oznámila
svému lékaři, pokud pravidelná menstruace přetrvává.
Pediatrická populace
Pubertas praecox centralis
U dívek má být před předepsáním triptorelinu potvrzeno, že pacientka není těhotná.
Léčba dětí s progresivním mozkovým tumorem má následovat po pečlivém individuálním vyhodnocení
prospěchu a rizika.
Má se vyloučit předčasná pseudopuberta (gonadální nebo adrenální tumor nebo hyperplazie) a
gonadotropin-independentní předčasná puberta (testikulární toxikóza, familiární hyperplazie Leydigových
buněk).
U dívek může vést iniciální ovariální stimulace následovaná snížením estrogenů vyvolaným léčbou
k vaginálnímu krvácení mírné až středně závažné intenzity v prvním měsíci léčby.
Po vysazení léčby se objeví rozvoj pubertální charakteristiky.
Informace týkající se následné fertility jsou stále limitované. U většiny dívek začne pravidelná menstruace
v průměru 1 rok po ukončení léčby.
Během léčby předčasné puberty GnRH se může snížit kostní minerální denzita. Avšak po ukončení léčby
je zachován následný přírůstek kostní masy a vrchol kostní masy v pozdní adolescenci se nezdá být léčbou
ovlivněn.
Po vysazení léčby GnRH je možné vidět sklouznutou hlavici femorální epifýzy. Je navržena teorie, že
nízká koncentrace estrogenů během léčby agonisty GnRH oslabuje epifyzeální ploténku. Zvýšení rychlosti
růstu po zastavení léčby má za následek snížení smykové síly potřebné pro posunutí epifýzy.
Idiopatická intrakraniální hypertenze
U pediatrických pacientů používajících triptorelin byla hlášena idiopatická intrakraniální hypertenze
(pseudotumor cerebri). Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky idiopatické intrakraniální
hypertenze, včetně závažných nebo opakujících se bolestí hlavy, poruch vidění a tinitu. Pokud se objeví
idiopatická intrakraniální hypertenze, je třeba zvážit vysazení triptorelinu.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Pokud se triptorelin používá společně s léky, které ovlivňují hypofyzární sekreci gonadotropinů, má se
postupovat s opatrností a je doporučeno, aby se dohlíželo na hormonální stav pacienta.
Muži
Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu má být pečlivě zvážena souběžná
léčba přípravkem Diphereline S.R. 11,25 mg s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT
interval, a léčba přípravky, které mohou vyvolat torsade de pointes, jako antiarytmika třídy IA (např.
chinidin, disopyramid), třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon, moxifloxacin,
antipsychotika a další (viz bod 4.4.).
6/16
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Triptorelin se nesmí během těhotenství používat, protože souběžné podávání agonistů GnRH je spojeno
s teoretickým rizikem potratu nebo fetální abnormality. Před léčbou se mají potenciálně fertilní ženy
pečlivě vyšetřit k vyloučení těhotenství. Během léčby se mají používat nehormonální metody kontracepce
do návratu menstruace.
Kojení
Triptorelin se nesmí používat v období kojení.
Fertilita
Neexistují žádné klinické důkazy, které by naznačovaly kauzální souvislost mezi triptorelinem a
jakýmikoli následnými abnormalitami vývoje oocytů nebo těhotenství nebo výsledku těhotenství.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly prováděny žádné studie na účinky ovlivňující schopnost řízení motorových vozidel a obsluhy
strojů. Avšak závrať, somnolence a poruchy zraku jako určité nežádoucí účinky nebo jako následek
základní nemoci by mohly narušit schopnost řízení motorových vozidel a obsluhy strojů.
4.8 Nežádoucí účinky
Zkušenosti z klinických studií
Všeobecná tolerance u mužů
Tak jak vidíme u léčby jinými analogy GnRH a po chirurgické kastraci, nejčastěji pozorované nežádoucí
účinky spojené s triptorelinem byly v důsledku jeho očekávaných farmakologických účinků: iniciální
vzestup hladin testosteronu, následovaný téměř kompletním potlačením testosteronu. Tyto účinky
zahrnovaly návaly horka a snížené libido.
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny jako přinejmenším možná související s léčbou triptorelinem.
O většině z těchto nežádoucích účinků je známo, že souvisejí s biochemickou nebo chirurgickou kastrací.
Frekvence těchto nežádoucích účinků je klasifikována následovně:
velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky související s léčbou
Další post-
marketingové
nežádoucí účinky
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Frekvence není
známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytóza
Srdeční poruchy Palpitace Prodloužení QT
7/16
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky související s léčbou
Další post-
marketingové
nežádoucí účinky
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Frekvence není
známo
intervalu* (viz
body 4.4 a 4.5)
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus
Vertigo
Endokrinní
poruchy
Pituitární
apoplexie**
Poruchy oka Zhoršení zraku Abnormální pocit
v oku
Poruchy zraku
Gastrointestinální
poruchy
Sucho v ústech
Nauzea
Bolest břicha
Zácpa
Průjem
Zvracení
Abdominální
distenze
Dysgeuzie
Flatulence
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie
Reakce v místě
injekce (zahrnující
erytém, zánět a
bolest)
Edém
Letargie
Periferní edém
Bolest
Rigor
Somnolence
Bolest na hrudi
Poruchy stoje
Onemocnění
podobné chřipce
Pyrexie
Malátnost
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita
Anafylaktická
reakce
Anafylaktický šok
Infekce a
infestace
Nazofaryngitida
Vyšetření Zvýšení tělesné
hmotnosti
Zvýšení ALT
Zvýšení AST
Zvýšení kreatininu
v krvi
Zvýšený krevní tlak
Zvýšení urey v krvi
Zvýšení GGT
Snížení tělesné
hmotnosti
Zvýšení AP v krvi
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie
Diabetes mellitus
Dna
Hyperlipidemie
Zvýšená chuť k jídlu
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad Muskuloskeletální
bolest
Bolest končetin
Artralgie
Bolest kostí
Svalové křeče
Svalová slabost
Myalgie
Ztuhlost kloubu
Otok kloubu
Muskuloskeletální
ztuhlost
Osteoartritida
Poruchy
nervového
systému
Parestezie
dolních
končetin
Závrať
Bolest hlavy
Parestezie Poruchy paměti
Psychiatrické
poruchy
Snížené libido Ztráta libida
Deprese
Změny nálady*
Insomnie
Iritabilita
Stav zmatenosti
Snížená aktivita
Euforická nálada
Úzkost
Poruchy ledvin a
močových cest
Nykturie
Retence moči
Močová
inkontinence
8/16
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky související s léčbou
Další post-
marketingové
nežádoucí účinky
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Frekvence není
známo
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní
dysfunkce
(zahrnující
selhání
ejakulace,
poruchy
ejakulace)
Bolest v pánvi
Gynekomastie
Bolest prsů
Testikulární atrofie
Bolest varlat
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Epistaxe
Ortopnoe
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Hyperhidróza Akné
Alopecie
Erytém
Pruritus
Vyrážka
Kopřivka
Puchýře
Purpura
Angio-neurotický
edém
Cévní poruchy Návaly horka Hypertenze Hypotenze
*Tato frekvence je dána frekvencí skupinového účinku GnRH agonistů
**Hlášena po počátečním podání u pacientů s adenomem hypofýzy
Triptorelin způsobuje přechodné zvýšení cirkulujících hladin testosteronu během prvního týdne
po iniciální injekci přípravku s prodlouženým uvolňováním. S tímto počátečním zvýšením cirkulujících
hladin testosteronu může malé procento pacientů (5 %) prodělat zhoršení známek a symptomů jejich
karcinomu prostaty (jeho relapsu), obvykle manifestované zvýšením močových příznaků (<2 %) a
metastatické bolesti (5 %), jež může být zvládnuta symptomaticky. Tyto symptomy jsou přechodné a
obvykle vymizí během jednoho nebo dvou týdnů.
Objevily se izolované případy exacerbace symptomů nemoci, buď uretrální obstrukce nebo komprese míchy
metastázami. Proto mají být pacienti s metastatickými obratlovými lézemi a/nebo s obstrukcí horního nebo
dolního močového traktu důkladně sledováni během prvních několika týdnů léčby (viz bod 4.4).
Použití agonistů GnRH k léčbě karcinomu prostaty může být spojeno se zvýšenou ztrátou kostní hmoty,
což může vést k osteoporóze a zvýšenému riziku fraktury kostí.
Zvýšený počet lymfocytů byl hlášen u pacientů podstupujících léčbu analogem GnRH. Tato sekundární
lymfocytóza je očividně spojena s kastrací indukovanou GnRH a zdá se, že signalizuje že gonadální
hormony jsou zapojeny do involuce thymu.
Pacienti, kteří jsou dlouhodobě léčeni analogem GnRH v kombinaci s radioterapií, mohou mít více
nežádoucích účinků, většinou gastrointestinálních a souvisejících s radioterapií.
Všeobecná tolerance u žen (viz bod 4.4)
Jako následek poklesu hladin estrogenů byly nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (očekávané u 10 % žen
nebo více) bolest hlavy, snížení libida, poruchy spánku, změna nálady, dyspareunie, dysmenorea, genitální
9/16
hemoragie, ovariální hyperstimulační syndrom, pánevní bolest z ovariální hypertrofie, bolest břicha,
vulvovaginální suchost, hyperhidróza, návaly horka a astenie.
Byly hlášeny následující nežádoucí účinky, považované za alespoň „možná spojené s léčbou
triptorelinem“. O většině se ví, že jsou spojeny s biochemickou nebo chirurgickou kastrací.
Frekvence nežádoucích účinků je klasifikována následovně:
velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000)
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky související s léčbou
Velmi časté Časté
Méně časté Vzácné
Srdeční poruchy Palpitace
Poruchy oka Suchost očí
Zhoršení zraku
Poruchy zraku
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo
Endokrinní poruchy Pituitární apoplexie***
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha
Břišní diskomfort
Nauzea
Abdominální distenze
Sucho v ústech
Flatulence
Ulcerace v ústech
Zvracení
Průjem
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie
Reakce v místě injekce
(zahrnující bolest, otok,
erytém a zánět)
Periferní edém
Pyrexie
Malátnost
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita Anafylaktický šok
Vyšetření Zvýšení tělesné
hmotnosti
Snížení tělesné
hmotnosti
Zvýšení AP
Zvýšený krevní tlak
Poruchy metabolismu
a výživy
Snížená chuť k jídlu
Retence tekutin
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie
Svalové spasmy
Bolest končetin
Bolest zad
Myalgie
Svalová slabost
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy
Závrať
Dysgeuzie
Hypestezie
Synkopa
Poruchy paměti
Poruchy pozornosti
Parestezie
Tremor
Psychiatrické poruchy Snížené libido
Změny nálady
Poruchy spánku
(zahrnující
nespavost)
Deprese*
Nervozita
Afektivní labilita
Úzkost
Deprese**
Dezorientace
Stav zmatenosti
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Onemocnění prsu
Dyspareunie
Genitální krvácení
(zahrnující
vaginální
krvácení, krvácení
Bolest prsů Koitální krvácení
Cystokéla
Poruchy menstruace
(zahrnující
dysmenoreu,
metroragii a menoragii)
Amenorea
10/16
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky související s léčbou
Velmi časté Časté
Méně časté Vzácné
z vysazení)
Ovariální
hyperstimulační
syndrom
Ovariální
hypertrofie
Pánevní bolest
Vulvovaginální
suchost
Ovariální cysta
Vaginální výtok
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dyspnoe
Epistaxe
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Akné
Hyperhidróza
Seborea
Alopecie
Suchá kůže
Hirsutismus
Onychoklaze
Pruritus
Vyrážka
Angioneurotický edém
Kopřivka
Cévní poruchy Návaly horka Hypertenze
* Dlouhodobá léčba
** Krátkodobá léčba
***Hlášena po počátečním podání u pacientů s adenomem hypofýzy
Na začátku léčby mohou být symptomy endometriózy zhoršeny během iniciálního přechodného zvýšení
plazmatických hladin estradiolu. Tyto příznaky jsou přechodné.
Během měsíce po podání první injekce se může objevit vaginální krvácení, včetně menoragie, metroragie.
Všeobecná tolerance u dětí (viz bod 4.4)
Frekvence nežádoucích účinků je klasifikována následovně:
velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V měsíci následujícím po podání první injekce se může objevit vaginální krvácení.
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky související s léčbou
Další -
postmarketingové
nežádoucí účinky
Velmi časté Časté Méně časté Frekvence není známo
Poruchy oka Zhoršení zraku Poruchy zraku
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha Zvracení
Zácpa
Nauzea
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Reakce v místě injekce
(zahrnující bolest,
erytém a zánět v místě
injekce)
Malátnost
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita Anafylaktický šok
Vyšetření Zvýšení tělesné
hmotnosti
Zvýšená hladina
prolaktinu v krvi
Zvýšený krevní tlak
Poruchy metabolismu Obezita
11/16
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky související s léčbou
Další -
postmarketingové
nežádoucí účinky
Velmi časté Časté Méně časté Frekvence není známo
a výživy
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Bolest krční páteře Myalgie
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Idiopatická
intrakraniální
hypertenze
(pseudotumor cerebri)
(viz bod 4.4)
Psychiatrické poruchy Změny nálady Afektivní labilita
Deprese
Nervozita
Poruchy
reprodukčního systému
a prsu
Vaginální krvácení
(zahrnující
vaginální krvácení,
krvácení
z vysazení, děložní
krvácení, vaginální
výtok, vaginální
krvácení včetně
špinění)
Bolest prsů
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Epistaxe
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Akné Pruritus
Vyrážka
Kopřivka
Angioneurotický edém
Cévní poruchy Návaly horka Hypertenze
Méně často byly u jiných přípravků s obsahem triptorelinu po subkutánní injekci hlášeny infiltrace v místě
vpichu citlivé na tlak.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10,
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Jestliže se objeví předávkování, je indikována symptomatická péče.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: hormony a příbuzné látky, analogy gonadotropin-releasing hormonu.
ATC kód L02AE
12/16
Triptorelin je syntetický dekapeptidový analog přirozeného gonadotropin-releasing hormonu (GnRH).
Studie prováděné u lidí a na zvířatech ukázaly, že po iniciální stimulaci inhibuje prolongované podání
triptorelinu sekreci gonadotropinů s následnou supresí testikulárních a ovariálních funkcí.
Podání Diphereline S.R. 11,25 mg může zpočátku zvýšit krevní hladiny LH a FSH a následně zvýšit hladiny
testosteronu u mužů a estradiolu u žen (flare-up fenomenon). Pokračování léčby sníží LH a FSH na
koncentrace, které mají za následek kastrační hladinu testosteronu a estradiolu během asi 20 dnů po injekci, a
to na dobu podávání přípravku.
Přechodné zvýšení kyselé fosfatázy se může pozorovat u mužů na začátku léčby.
Prolongovaná léčba triptorelinem suprimuje sekreci estradiolu u žen a umožňuje tak ústup ektopické
endometriální tkáně.
Inhibice hypofyzeální gonadotropní hyperaktivity u obou pohlaví se manifestuje jako potlačení sekrece
estradiolu nebo testosteronu, jako snížení peaku LH po LHRH stimulačním testu, jako zlepšený poměr
výškového / kostního věku a jako regrese sekundárních pohlavních znaků.
Rakovina prostaty
Ve studii provedené na 126 mužích se podáním přípravku subkutánní cestou dosáhlo podobných výsledků
jako při podání intramuskulárním (okolo 20 dnů k dosažení kastrační hladiny a kastrace stále trvala 3 měsíce
po podání).
Podání celkem 2 dávek (6 měsíců) přípravku Diphereline S.R. 11,25 mg subkutánní injekcí pacientům
s pokročilým karcinomem prostaty vedlo k dosažení kastračních hladin testosteronu během prvního měsíce a
k udržení kastrace po dobu 6 měsíců. Po čtyřech týdnech bylo 97,6 % subjektů kastrováno (hladiny
testosteronu <50 ng/dl) (95% CI: [93,2; 99,5]) a kastrace se udržela po dobu 6 měsíců u 96,6 % subjektů
(95% CI: [91,6; 99,1]). Pravděpodobnost, že subjekt bude kastrován během prvního měsíce léčby a udržení
kastrace při každém měření až po dobu 6 měsíců byla 96 % (95% CI [0,92, 0,99]) (viz obrázek 1).
Obrázek 1 Kaplan-Maierův diagram pravděpodobnosti hladiny testosteronu <50 ng/dl od dne 29 až do dne
183 po subkutánním podání
13/16
Diphereline S.R. 11,25 mg je účinný v dosažení suprese testosteronu (viz tabulka 1).
Tabulka 1 Sérové hladiny testosteronu po subkutánním podání
Průměr ± SD
(ng/dl)
Výchozí
hodnota
341,68 ±150,Měsíc 1 18,43 ± 16,Měsíc 3 10,69 ± 7,Měsíc 6 8,40 ±5,
Dále byl sledován podíl subjektů s hladinou testosteronu <20 ng/dl. Od 2. měsíce do 6. měsíce byl podíl
subjektů se sérovými hladinami testosteronu <20 ng/dl vyšší než 90 %. Pravděpodobnost testosteronu
<20 ng/dl po dobu 6 měsíců byla 90 % (95% CI: 0,85, 0,95]) v ITT populaci. Medián hladin PSA
signifikantně klesá po prvním podání triptorelinu. Hladiny PSA se snížily o 64,2 % v 1. měsíci a o 96,0 %
v 6. měsíci. Medián hodnot PSA se udržel v normálním rozsahu (0-4 ng/ml) od 2. měsíce až do konce
studie.
Několik randomizovaných dlouhodobých klinických studií u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem
prostaty poskytuje důkazy ve prospěch androgen-deprivační léčby (androgen deprivation therapy, ADT) v
kombinaci s radioterapií (RT) ve srovnání s RT samotnou (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863,
D'Amico a kol., JAMA, 2008).
Randomizovaná studie fáze III (EORTC 22961) zahrnující 970 pacientů s lokálně pokročilým karcinomem
prostaty (zejména T2c-T4 a několik T1C-T2B pacientů s onemocněním s postiženými regionálními
lymfatickými uzlinami) zkoumala non inferioritu radiační terapie spojené s krátkodobou androgenní
14/16
deprivační terapií (6 měsíců, n=483) vůči radioterapii spojené s dlouhodobou androgenní deprivační terapií (roky, n = 487). Triptorelin byl podáván v 62,2 % a jiní agonisté GnRH v 37,8 %. Studie nebyla stratifikována
podle typu agonisty.
Souhrnně byla celková mortalita v 5 letech ve skupině “krátkodobá hormonální léčba” 19 % a ve skupině
(dlouhodobá hormonální léčba” byla 15,2 %, s relativním rizikem 1,42 (CI-jednostranný 95, 71 % = 1,79;
95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 pro non-inferioritu a p = 0,0082 pro post-hoc test na diferenci mezi
skupinami léčby).
Pětiletá mortalita specificky související s prostatou byla ve skupině “krátkodobá hormonální léčba” 4,78 % a
ve skupině “dlouhodobá hormonální léčba” 3,2 %, s relativním rizikem 1,71 (CI 95 % [1,14 až 2,57], p =
0,002).
Post hoc analýza v podskupině s triptorelinem rovněž prokázala přínos léčby dlouhodobé oproti léčbě
krátkodobé na celkovou mortalitu (relativní riziko 1,28; CI 95,71 % [0,89; 1,84], p = 0,38 resp. p = 0,08 pro
post-hoc testy pro non-inferioritu a diferenci mezi skupinami léčby).
Celková kvalita života měřená pomocí QLQ-C30 se významně nelišila mezi oběma skupinami (P = 0,37).
Důkazy pro indikaci vysoce rizikového lokalizovaného karcinomu prostaty jsou založeny na publikovaných
studiích radioterapie v kombinaci s analogy GnRH. Byly analyzovány klinické údaje z pěti publikovaných
studií (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 a D'Amico a kol., JAMA, 2008), které
všechny prokázaly přínos pro kombinaci GnRH analogu s radioterapií. Jasná diferenciace příslušných
studovaných populací na indikaci lokálně pokročilého karcinomu prostaty a vysoce rizikového lokalizovaného
karcinomu prostaty nebyla v publikovaných studiích možná
Klinické studie provedené u pacientů s kastračně rezistentním metastatickým karcinomem prostaty ukázaly
jako přínosné přidání inhibitorů biosyntézy androgenů, jako je acetát abirateronu, k současně podávaným
analogům GnRH, jako je triptorelin.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po intramuskulární injekci Diphereline S.R. 11,25 mg pacientům (mužům i ženám) je pozorován vrchol
plazmatické koncentrace triptorelinu asi 3 hodiny po podání injekce. Po poklesu koncentrační fáze, která
pokračuje během prvního měsíce, zůstávají hladiny cirkulujícího triptorelinu konstantní do konce 3. měsíce
po injekci.
Farmakokinetické vlastnosti po subkutánní injekci přípravku Diphereline S.R. 11,25 mg u mužů jsou
podobné těm sledovaným po intramuskulární injekci: vrchol plazmatické koncentrace triptorelinu je po
podání rychle dosažen (medián tmax 4,5 hod při subkutánním podání a v rozmezí od 2,0 do 4,5 hod při
intramuskulárním podání, měřeno ve skupině pacientů) a triptorelin se kontinuálně uvolňuje během
91denního období. Tři měsíce po subkutánním nebo intramuskulárním podání byly reziduální hladiny
triptorelinu (Cmin) naměřené u všech pacientů podobné (0,062 ng/ml při subkutánním podání,
0,032-0,063 ng/ml při intramuskulárním podání).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Látka nevykázala žádnou specifickou toxicitu v toxikologických studiích na zvířatech. Pozorované účinky
byly spojeny s farmakologickými vlastnostmi látky na endokrinní systém.
Resorpce produktu je kompletní během 120 dní.
15/16
Triptorelin není mutagenní in vitro ani in vivo. U myší se neukázal žádný onkogenní účinek triptorelinu v
dávce až do 6 000 μg/kg po 18 měsících léčby. 23měsíční studie karcinogenity u potkanů ukázala téměř
100% incidenci benigního hypofyzárního tumoru v každé dávkové hladině, vedoucí k předčasnému úmrtí.
Zvýšená incidence hypofyzárních tumorů u potkanů je častý efekt spojený s léčbou analogem GnRH.
Klinická relevance tohoto není známa.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Prášek:
polyglaktin,
mannitol,
sodná sůl karmelosy,
polysorbát 80.
Rozpouštědlo:
mannitol,
voda pro injekci.
6.2 Inkompatibility
Nejsou známy.
.
6.3 Doba použitelnosti
roky
Doba použitelnosti po rekonstituci:
Chemická a fyzikální stabilita po otevření a následné rekonstituci byla prokázána na dobu 6 hodin při
25 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba delší než hodin při 2 °C – 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
a) Prášek: lahvička z čirého skla třídy I, zátka z halogenbutylové pryže, hliníkový uzávěr
s polypropylenovým krytem.
b) Rozpouštědlo: ampulka z čirého skla třídy I
Sterilní injekční kit, obsahující 1 prázdnou injekční stříkačku z polypropylenu a 3 jehly v blistru.
Krabička.
Velikost balení:
16/16
lahvička s práškem + 1 ampulka se 2 ml rozpouštědla
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Homogenní mléčná injekční suspenze vznikne jemným kýváním. Je třeba přísně dodržet instrukce pro
rekonstituci uvedené dále a v příbalové informaci.
Pouze pro jednorázové použití. Jakákoli nepoužitá suspenze má být znehodnocena.
Použité injekční jehly mají být odstraněny do určené nádoby na ostré předměty. Jakýkoli zbytek přípravku
má být znehodnocen.
Prášek se rekonstituuje přiloženým rozpouštědlem.
Za pomoci jehly určené k rekonstituci (bez bezpečnostního zařízení) se nasaje veškeré rozpouštědlo do
dodané injekční stříkačky a přenese se do lahvičky obsahující prášek. S lahvičkou se má jemně zakývat až
do úplného rozpuštění prášku a získání homogenní mléčné suspenze. Získaná suspenze je pak natažena
zpět do injekční stříkačky. Poté se vymění injekční jehla a suspenze se má bezprostředně injikovat pomocí
specifické injekční jehly.
• Jehla (20 G) o délce 38 mm s bezpečnostním zařízením pro intramuskulární injekci do
gluteálního svalu (pro pacienty léčené pro kracinom prostaty, endometriózu nebo pubertas praecox)
• Jehla (20 G) o délce 25 mm s bezpečnostím zařízením for subkutánní injekci do břicha nebo
stehna (pouze pro pacienty léčené pro karcinom prostaty).
Pokud se suspenze nepodá bezprostředně po rekonstituci, má být zlikvidována. Viz též bod 6.3.
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Ipsen Pharma, 65 Quai Georges Gorse, 92100 Boulogne Billancourt, Francie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
56/009/03-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 22. 1. 2003
Datum posledního prodloužení registrace: 14.1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
21. 4.
Více o léku Diphereline s.r.
Diphereline s.r.
薬局からのオファーでの商品の選択
