Cinacalcet sandoz

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující homeostázu vápníku, jiné antiparatyreoidální látky. ATC
kód: H05BX01.

Mechanismus účinku
Receptor pro vápník na povrchu hlavních buněk příštítných tělísek je hlavním regulátorem sekrece PTH.
Cinakalcet je kalcimimetikum přímo snižující hladinu PTH zvyšováním citlivosti kalciového receptoru na
extracelulární vápník. Pokles PTH je doprovázen poklesem hladiny vápníku v séru.

Snížení hladiny PTH koreluje s koncentrací cinakalcetu.
Po dosažení ustáleného stavu zůstávají koncentrace vápníku v séru během intervalu mezi dávkami
konstantní.

Sekundární hyperparatyreóza

Dospělí
Uskutečnily se tři šestiměsíční, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studie, kterých se
zúčastnili dialyzovaní pacienti s neléčenou sekundární hyperparatyreózou v konečném stádiu onemocnění
ledvin (n=1136). Demografické a základní vstupní znaky byly typické pro populaci dialyzovaných
pacientů se sekundární hyperparatyreózou. Průměrná hodnota vstupní hladiny iPTH, zahrnující všechny studie, byla 733 pg/ml (77,8 pmol/l) ve skupinách užívajících cinakalcet a
683 pg/ml (72,4 pmol/l) ve skupinách užívajících placebo. 66 % pacientů užívalo při vstupu do studie
deriváty vitaminu D a více než 90 % užívalo vazače fosfátů. Signifikantní pokles iPTH, součinu sérového
vápníku a fosforu (Ca x P), vápníku a fosforu byl zaznamenán u pacientů léčených cinakalcetem ve
srovnání s pacienty léčenými placebem, kterým byla poskytnuta standardní péče. Tyto výsledky byly
shodné ve všech 3 studiích. V jednotlivých studiích bylo základního kritéria úspěšnosti (definovaného jako
podíl pacientů s hladinou iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) dosaženo u 41 %, 46 % a 35 % pacientů
užívajících cinakalcet ve srovnání s 4 %, 7 % a 6 % pacientů užívajících placebo. Snížení hladiny iPTH o
≥ 30 % bylo dosaženo přibližně u 60 % pacientů, kteří užívali cinakalcet, a tento účinek byl shodný u
celého spektra vstupních hodnot iPTH. Průměrný pokles sérového Ca x P, vápníku a fosforu byl 14 %, % a 8 % v jednotlivých studiích.

Pokles iPTH a Ca x P přetrvával po dobu 12 měsíců léčby. Cinakalcet snižoval iPTH, Ca x P, hladinu
vápníku a fosforu bez ohledu na počáteční hodnoty iPTH nebo Ca x P, způsob dialýzy (peritoneální dialýza
versus hemodialýza), trvání dialýzy, nebo zda pacient užíval deriváty vitaminu D, či nikoli.

Snížení hladiny PTH bylo spojeno s nesignifikantním poklesem markerů kostního metabolismu (specifický
kostní izoenzym alkalické fosfatázy, N-telopeptid, obměna kostní hmoty [bone turnover] a kostní fibróza).
Podle dodatečného vyhodnocení souhrnných údajů za 6 a 12 měsíců klinických studií byl Kaplan-Meierův
odhad pro zlomeniny kostí a paratyreoidektomie nižší ve skupině užívající cinakalcet ve srovnání s


kontrolní skupinou.

Klinické studie u nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a sekundární
hyperparatyreózou ukazují, že cinakalcet snížil hladinu PTH v jejich případě stejně jako
u dialyzovaných pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin (ESRD) a se sekundární
hyperparatyreózou. Nicméně účinnost, bezpečnost, optimální dávkování a léčebné cíle u pacientů
s ledvinným selháním před dialýzou nebyly stanoveny. Tyto studie ukazují, že pacienti s chronickým
onemocněním ledvin, kteří nejsou dialyzováni a užívají cinakalcet, jsou více ohroženi hypokalcemií, než
cinakalcetem léčení pacienti v konečném stadiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou dialyzování, což
může být způsobeno nižšími počátečními hladinami vápníku a/nebo přítomností zbytkové funkce ledvin.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) byla randomizovaná,
dvojitě zaslepená klinická studie, která u 3883 dialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou a
chronickým onemocněním ledvin hodnotila, zda léčba cinakalcetem ve srovnání s placebem snižuje riziko
úmrtí ze všech příčin a kardiovaskulárních příhod. Studie nedosáhla primárního cíle, tj. neprokázala
snížení rizika úmrtí ze všech příčin nebo kardiovaskulárních příhod, které zahrnovaly infarkt myokardu,
hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris, srdeční selhání nebo periferní vaskulární příhodu (HR 0,93;
95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Po úpravě na vstupní charakteristiky byl v sekundární analýze HR pro
primární složený cíl 0,88; 95% CI: 0,79; 0,97.

Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost cinakalcetu v léčbě sekundární hyperparatyreózy u dialyzovaných
pediatrických pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) byly hodnoceny ve dvou
randomizovaných kontrolovaných studiích a v jedné jednoramenné studii.

Studie 1 byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie se 43 pacienty ve věku 6 až < let, kteří byli randomizováni k užívání cinakalcetu (n = 22) nebo placeba (n = 21). Ve studii byla
24týdenní perioda titrace dávky následovaná 6týdenní fází hodnotící účinnost (EAP) a 30týdenním
nezaslepeným prodloužením. Průměrný věk při vstupu do studie byl 13 let (rozmezí 6 až 18 let).
Většina pacientů (91 %) užívala při vstupu do studie steroly vitaminu D. Průměrné koncentrace
iPTH (SD) při vstupu do studie byly 757,1 (440,1) pg/ml pro skupinu léčenou cinakalcetem a 795,(537,9) pg/ml pro skupinu s placebem. Průměrné koncentrace (SD) celkového korigovaného sérového
vápníku při vstupu do studie byly 9,9 (0,5) mg/dl pro skupinu léčenou cinakalcetem a 9,9 (0,6)
mg/dl pro skupinu s placebem. Průměrná maximální denní dávka cinakalcetu byla 1,0 mg/kg/den.

Procento pacientů, kteří dosáhli primárního cíle (≥ 30% snížení průměrné sérové hladiny iPTH od
vstupu do studie v průběhu EAP; týdny 25 až 30) bylo 55 % ve skupině léčené cinakalcetem a 19,% ve skupině s placebem (p = 0,02). Průměrné hladiny sérového kalcia byly v průběhu EAP ve
skupině léčené cinakalcetem v normálním rozmezí. Tato studie byla předčasně ukončena kvůli
úmrtí se závažnou hypokalcemií ve skupině léčené cinakalcetem (viz bod 4.8).

Studie 2 byla otevřená studie s 55 pacienty ve věku 6 až < 18 let (průměr 13 let), kteří byli
randomizováni k užívání cinakalcetu spolu se standardní léčbou (SOC, n = 27) nebo pouze k SOC (n
= 28). Většina pacientů (75 %) užívala při vstupu do studie steroly vitaminu D. Průměrné
koncentrace iPTH (SD) při vstupu do studie byly 946 (635) pg/ml pro skupinu léčenou cinakalcetem
+ SOC a 1228 (732) pg/ml pro skupinu se SOC. Průměrné koncentrace (SD) celkového
korigovaného sérového vápníku při vstupu do studie byly 9,8 (0,6) mg/dl ve skupině léčené


cinakalcetem + SOC a 9,8 (0,6) mg/dl pro skupinu se SOC. 25 pacientů dostalo alespoň jednu dávku
cinakalcetu a průměrná maximální denní dávka cinakalcetu byla 0,55 mg/kg/den. Studie nedosáhla
primárního cíle (≥ 30% snížení průměrné plazmatické hladiny iPTH z výchozích hodnot v průběhu
EAP; týdny 17 až 20). Snížení ≥ 30 % průměrné plazmatické hladiny iPTH z výchozích hodnot v
průběhu EAP bylo dosaženo u 22 % pacientů ve skupině léčené cinakalcetem + SOC a u 32 %
pacientů ve skupině se SOC.

Studie 3 byla 26týdenní, otevřená, jednoramenná bezpečnostní studie u pacientů ve věku 8 měsíců
až < 6 let (průměrný věk 3 roky). Pacienti dostávající konkomitantní medikaci, která prodlužuje
korigovaný QT interval, byli za studie vyřazeni. Průměrná suchá hmotnost při vstupu do studie byla
12 kg. Počáteční dávka cinakalcetu byla 0,20 mg/kg. Většina pacientů (89 %) užívala při vstupu do
studie steroly vitaminu D.

Sedmnáct pacientů dostalo alespoň jednu dávku cinakalcetu a 11 pacientů dokončilo alespoň týdnů léčby. Nikdo ve věku 2-5 let neměl korigovaný sérový vápník < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l).
Koncentrace iPTH byly sníženy o ≥ 30 % ze vstupních hodnot u 71 % pacientů (12 ze 17) ve studii.

Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza

V jedné studii užívalo cinakalcet 46 dospělých pacientů (29 s karcinomem příštítného tělíska a 17 s
primární HPT a závažnou hyperkalcemií, u kterých paratyroidektomie selhala nebo byla kontraindikována)
po dobu až 3 let (průměrně 328 dní u pacientů s karcinomem příštítných tělísek
a průměrně 347 dní u pacientů s primární HPT).
Cinakalcet byl podáván v dávkách od 30 mg dvakrát denně až po dávku 90 mg čtyřikrát denně. Primárním
cílovým parametrem studie byl pokles hladiny sérového vápníku o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). U pacientů
s karcinomem příštítných tělísek poklesla střední hladina sérového vápníku ze 14,1 mg/dl na 12,4 mg/dl
(z 3,5 mmol/l na 3,1 mmol/l), zatímco
u pacientů s primární HPT sérové hladiny vápníku klesaly z 12,7 mg/dl na 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l na 2,mmol/l). U osmnácti (18) z 29 pacientů (62 %) s karcinomem příštítných tělísek a u 15 ze 17 pacientů (%) s primární HPT bylo dosaženo snížení sérového vápníku o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

Do 28týdenní placebem kontrolované studie bylo zahrnuto 67 dospělých pacientů s primární HPT, kteří
splnili kritéria pro paratyroidektomii na základě korigovaných celkových sérových hladin vápníku
(> 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) a ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ale kteří paratyroidektomii nemohli podstoupit.
Podávání cinakalcetu bylo zahájeno dávkou 30 mg dvakrát denně, která byla titrována k udržení
korigované celkové koncentrace sérového vápníku v normálním rozmezí.
Signifikantně vyšší procento pacientů léčených cinakalcetem dosáhlo středních korigovaných celkových
sérových koncentrací vápníku ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) a poklesu střední korigované celkové
koncentrace sérového vápníku ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) oproti výchozím hodnotám ve srovnání s pacienty
na placebu (75,8 % versus 0 %, resp. 84,8 % versus 5,9 %).