Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Celecoxib Accord 100 mg tvrdé tobolky
Celecoxib Accord 200 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje celecoxibum 100 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 23,56 mg laktosy (jako
monohydrát).

Jedna tvrdá tobolka obsahuje celecoxibum 200 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 47,12 mg laktosy (jako
monohydrát).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Neprůhledná, bílá, tvrdá želatinová tobolka. Tělo tobolky obsahuje modrý proužek s bílým textem
„C9OX-100“.

Neprůhledná, bílá, tvrdá želatinová tobolka. Tělo tobolky obsahuje žlutý proužek s bílým textem
„C9OX-200“.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Celecoxib Accord je indikován u dospělých k symptomatické úlevě při léčbě osteoartrózy,
revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy.

Rozhodnutí předepisovat selektivní inhibitor cyklooxygenázy 2 (COX-2) musí vycházet z posouzení
celkového rizika u každého jednotlivého pacienta (viz body 4.3 a 4.4).


4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Kardiovaskulární (KV) rizika se při podávání celekoxibu mohou zvyšovat s dávkou a délkou expozice,
je proto nutno použít nejkratší možnou dobu léčby a nejnižší účinnou denní dávku. Potřebu
symptomatické léčby a odpověď pacienta na léčbu je nutno pravidelně vyhodnocovat, zvláště u
pacientů s osteoartrózou (viz body 4.3, 4.4, 4.8 a 5.1).


Osteoartróza
Obvyklá doporučená denní dávka je 200 mg užívaných najednou 1× denně nebo rozdělených do dvou
dílčích dávek. U některých pacientů, u nichž není dosaženo dostatečné úlevy od symptomů
onemocnění, je možné pro zvýšení účinnosti podat zvýšenou dávku 200 mg 2× denně. Neprojeví-li se
zvýšený terapeutický přínos po 2 týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit jiné možnosti léčby.

Revmatoidní artritida
Doporučená počáteční denní dávka je 200 mg, rozdělená do dvou dílčích dávek. Tuto dávku je později
možné zvýšit na 200 mg 2× denně. Neprojeví-li se zvýšený terapeutický přínos po 2 týdnech podávání
přípravku, je třeba zvážit jiné možnosti léčby.

Ankylozující spondylitida
Doporučená denní dávka je 200 mg, užitá 1× denně nebo rozdělená do dvou dílčích dávek. U
některých pacientů, u nichž není dosaženo dostatečné úlevy od symptomů, je možné pro zvýšení
účinnosti podat zvýšenou dávku 400 mg, užitou 1× denně nebo rozdělenou do dvou dílčích dávek.
Neprojeví-li se zvýšený terapeutický přínos po 2 týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit jiné
možnosti léčby.

Maximální doporučená denní dávka je u všech indikací 400 mg.

Zvláštní populace pacientů

Starší pacienti
Stejně jako u dospělých pacientů mladšího věku se nejdříve užívá 200 mg denně. Tuto dávku je možné
později podle potřeby zvýšit na 200 mg 2× denně. Zvláštní pozornost je nutno věnovat starším
pacientům s hmotností nižší než 50 kg (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace
Celekoxib není určen pro podávání dětem.

Slabí metabolizátoři CYP2CPacientům, kteří jsou nebo by mohli být slabými metabolizátory CYP2C9 na základě stanovení
genotypu nebo předchozích zkušeností s jinými CYP2C9 substráty, je třeba podávat celekoxib s
opatrností, protože u nich existuje zvýšené riziko vzniku nežádoucích účinků závislých na dávce.
Je vhodné zvážit snížení dávky na polovinu nejnižší doporučené dávky (viz bod 5.2).

Snížená funkce jater
U nemocných s jaterní nedostatečností středního stupně (sérový albumin 25–35 g/l) má být léčba
zahájena polovinou doporučené denní dávky. Klinické zkušenosti jsou omezeny na nemocné s
cirhózou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Snížená funkce ledvin
Protože jsou zatím omezené zkušenosti s podáváním celekoxibu nemocným s nedostatečností ledvin
mírného nebo středního stupně, mají být takto nemocní pacienti léčeni s obezřetností (viz body 4.3,
4.4 a 5.2).

Způsob podání
Perorální podání

Přípravek Celecoxib Accord se může užívat s jídlem nebo bez jídla a má se spolknout a zapít přibližně
240 ml vody. Pokud má pacient potíže s polykáním tobolek, je možné obsah tobolky přidat do jogurtu,
rýžového pudinku, dušených jablek nebo rozmačkaného banánu. Toto se musí spolknout okamžitě.

4.3 Kontraindikace


- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Známá přecitlivělost na sulfonamidy.
- Aktivní peptický vřed nebo krvácení ze zažívacího traktu.
- Pacienti, u nichž se po užití kyseliny acetylsalicylové nebo jiných nesteroidních protizánětlivých
léčivých přípravků (NSAID), včetně inhibitorů COX-2, objevil bronchospasmus, akutní zánět
nosní sliznice, nosní polypy, angioneurotický edém, kopřivka nebo jiné alergické reakce.
- Těhotné ženy a ženy ve fertilním věku, pokud neužívají účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).
Studie na dvou živočišných druzích prokázaly, že celekoxib působí u těchto druhů malformace
(viz body 4.6 a 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé, nelze jej však vyloučit.
- Kojení (viz body 4.6 a 5.3).
- Závažná dysfunkce jater (hladina albuminu v séru < 25 g/l nebo Child-Pugh skóre ≥10).
- Pacienti se stanovenou hodnotou clearance kreatininu < 30 ml/min.
- Zánětlivé střevní onemocnění.
- Městnavé srdeční selhání (NYHA II-IV).
- Prokázaná ischemická choroba srdeční, onemocnění periferních arterií a/nebo cerebrovaskulární
onemocnění.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Gastrointestinální účinky
U pacientů léčených celekoxibem se vyskytly komplikace v horní a dolní části gastrointestinálního
traktu (perforace, vředy nebo krvácení), z nichž některé byly fatální. Opatrnost se doporučuje při léčbě
pacientů s významným rizikem rozvoje gastrointestinálních komplikací při podávání NSAID - u
starších osob, u pacientů užívajících současně jiná nesteroidní antirevmatika nebo inhibitory
aglutinace krevních destiček (jako kyselinu acetylsalicylovou) nebo glukokortikoidy, u pacientů
požívajících alkohol, případně u pacientů s anamnézou onemocnění gastrointestinálního traktu, jako
jsou ulcerace nebo gastrointestinální krvácení.

Existuje další zvýšení rizika gastrointestinálních nežádoucích účinků u celecoxibu (vznik
gastrointestinálních ulcerací nebo jiných gastrointestinálních komplikací), pokud je celekoxib užíván
současně s kyselinou acetylsalicylovou (i při nízkých dávkách). V dlouhodobých studiích nebyl
prokázán významný rozdíl v bezpečnosti pro GIT mezi COX-2 inhibitory podávanými současně s
kyselinou acetylsalicylovou a NSAID, podávanými současně s kyselinou acetylsalicylovou (viz bod
5.1).

Souběžné užívání NSAID
Je nutné vyvarovat se souběžného užití celekoxibu a NSAID neobsahujících kyselinu
acetylsalicylovou.

Kardiovaskulární účinky
V dlouhodobé studii kontrolované placebem se u pacientů se sporadickými adenomatózními polypy,
kteří byli léčeni celekoxibem v dávkách 200 mg 2x denně a 400 mg 2x denně, objevil zvýšený počet
závažných KV příhod, zejména infarktu myokardu, v porovnání s placebem (viz bod 5.1).

KV riziko léčby celekoxibem se může zvyšovat s dávkou a délkou léčby, proto je nutné podávat
nejnižší účinnou denní dávku po nejkratší možné léčebné období. Dlouhodobé užívání NSAID, včetně
inhibitorů COX-2, bylo spojeno se zvýšeným rizikem KV a trombotických nežádoucích účinků.
Přesná míra rizika spojeného s jednorázovou dávkou ani přesná doba léčby spojená se zvýšeným
rizikem nebyla stanovena. Potřebu symptomatické léčby a odpověď pacienta na léčbu je třeba
pravidelně vyhodnocovat, zvláště u pacientů s osteoartrózou (viz body 4.2, 4.3, 4.8 a 5.1).

Pacienty s významnými rizikovými faktory pro vznik KV příhod (např. hypertenze, hyperlipidemie,
diabetes mellitus, kouření) je možné léčit celekoxibem pouze po pečlivém uvážení (viz bod 5.1).
Vzhledem k absenci účinku na funkci destiček nepředstavují selektivní inhibitory COX-2 náhradu

kyseliny acetylsalicylové při profylaxi KV tromboembolické choroby. Proto nesmí být antiagregační
léčba přerušena (viz bod 5.1).

Retence tekutin a otoky
Stejně jako v případě jiných léčivých přípravků, které inhibují syntézu prostaglandinů, byla u pacientů
užívajících celekoxib pozorována retence tekutin a otoky. Z tohoto důvodu má být celekoxib podáván
s opatrností pacientům s anamnézou srdečního selhání, dysfunkce levé komory srdeční nebo
hypertenze a dále pacientům s již přítomným otokem z jakéhokoliv jiného důvodu, jelikož inhibice
prostaglandinů může vést ke zhoršení funkce ledvin a k retenci tekutin. Rovněž je nutno postupovat
opatrně u pacientů léčených diuretiky nebo s jiným rizikem hypovolémie.

Hypertenze
Podobně jako všechna NSAID může celekoxib způsobit vznik hypertenze nebo zhoršení preexistující
hypertenze, které mohou přispět ke zvýšené incidenci KV příhod. Proto je nutné při zahájení a v
průběhu léčby celekoxibem sledovat krevní tlak.

Účinky na játra a ledviny
Zhoršení funkce ledvin a jater a zejména srdeční dysfunkce jsou pravděpodobnější u starších pacientů,
kteří mají proto být pod řádným lékařským dohledem.

NSAID, včetně celekoxibu mohou způsobit renální toxicitu. Data z klinických studií ukazují, že
celekoxib má podobný vliv na renální funkce jako NSAID. Nejvyššímu riziku renální toxicity jsou
vystaveni pacienti se zhoršenou funkcí ledvin, srdečním selháním, dysfunkcí jater, pacienti užívající
diuretika, angiotensin konvertující enzym (ACE) inhibitory, antagonisty angiotensinu II a dále starší
pacienti (viz bod 4.5). Tyto pacienty je nutné během léčby celekoxibem monitorovat.

Po užití celekoxibu bylo hlášeno několik případů závažných jaterních reakcí, včetně fulminantní
hepatitidy (z nichž některé byly fatální), jaterní nekrózy a selhání jater (z nichž některé byly fatální
nebo vyžadovaly transplantaci jater). Podle hlášení, která uváděla i dobu vzniku nežádoucího účinku,
se většina závažných jaterních nežádoucích účinků objevila během 1 měsíce od zahájení léčby
celekoxibem (viz bod 4.8).

Jestliže během léčby dojde u pacienta ke zhoršení kterýchkoliv funkcí orgánových systémů popsaných
výše, musejí být přijata vhodná opatření a má se zvážit ukončení léčby celekoxibem.

Inhibice CYP2DCelekoxib inhibuje CYP2D6. I když se nejedná o silný inhibitor tohoto enzymu, u individuálně
dávkovaných léčivých přípravků, které se metabolizují prostřednictvím CYP2D6, může být nutné
snížit dávku (viz bod 4.5).

Slabí metabolizátoři CYP2CU pacientů, o kterých je známo, že jsou slabými metabolizátory CYP2C9 se má postupovat opatrně
(viz bod 5.2).

Kožní a systémové hypersenzitivní reakce
V souvislosti s užitím celekoxibu byly velmi vzácně hlášeny závažné kožní reakce, včetně exfoliativní
dermatitidy, Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy (viz bod 4.8).
Nejvyššímu riziku těchto reakcí jsou pacienti vystaveni v časné fázi terapie, nástup těchto reakcí se
objevil ve většině případů během prvního měsíce léčby. U pacientů užívajících celekoxib byly hlášeny
závažné reakce z přecitlivělosti (anafylaxe a angioedém) (viz bod 4.8). U pacientů s anamnézou
alergie na sulfonamidy, nebo na jiné přípravky může být zvýšené riziko závažných kožních reakcí
nebo reakcí z přecitlivělosti (viz bod 4.3). Celekoxib musí být vysazen při prvním výskytu kožní
vyrážky, slizničních lézí nebo jakémkoliv příznaku přecitlivělosti.

Obecné

Celekoxib může maskovat horečku a další známky zánětu.

Užití s perorálně podávanými antikoagulancii
U pacientů se současnou léčbou warfarinem byly hlášeny závažné příhody krvácení, některé fatální.
Při souběžné léčbě bylo hlášeno prodloužení protrombinového času (INR). Tento parametr má být
proto u pacientů užívajících perorálně podávaná antikoagulancia typu warfarinu/kumarinu pečlivě
sledován, a to zejména na počátku léčby celekoxibem nebo při změně jeho dávkování (viz bod 4.5).
Současné užívání antikoagulancií a NSAID může zvyšovat riziko krvácení. Při kombinaci celekoxibu
s warfarinem nebo jinými perorálními antikoagulancii, včetně nových antikoagulancií (např. apixaban,
dabigatran a rivaroxaban), se má postupovat opatrně.

Pomocné látky
Tvrdé tobolky přípravku Celecoxib Accord 100 mg a 200 mg obsahují laktosu (resp. 23,56 mg a 47,mg). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy
nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Přípravek Celecoxib Accord obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tobolce, to znamená,
že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Anticoagulancia
Antikoagulační aktivita má být sledována zejména během prvních několika dnů po zahájení léčby
nebo po změně dávkování celekoxibu u pacientů užívajících warfarin nebo jiná antikoagulancia,
jelikož u těchto pacientů je zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu má být u pacientů užívajících
perorální antikoagulancia pečlivě sledován INR pro protrombinový čas, zejména během prvních
několika dnů po zahájení léčby celekoxibem, nebo po změně jeho dávkování (viz bod 4.4).
Byly hlášeny příhody krvácení ve spojení s prodloužením protrombinového času, převážně u starších
pacientů, u pacientů užívajících celekoxib současně s warfarinem, přičemž některé z těchto příhod
byly fatální.

Antihypertenziva
NSAID mohou zeslabovat účinek antihypertenziv jako jsou ACE inhibitory, antagonisté receptoru pro
angiotensin II, diuretika a beta blokátory. Obdobně jako u NSAID se může u starších
hypovolemických pacientů (včetně pacientů léčených diuretiky), nebo u pacientů se zhoršenou funkcí
ledvin, zvyšovat riziko vzniku akutní renální nedostatečnosti, včetně akutního selhání ledvin, a to jsou-
li ACE inhibitory, antagonisté angiotensinu II a/nebo diuretika kombinovány s NSAID, včetně
celekoxibu (viz bod 4.4). Proto je nutné tuto kombinaci podávat s opatrností, zvláště u starších
pacientů. Pacienti musí být dostatečně hydratováni a renální funkce je třeba monitorovat po zahájení
souběžné terapie a dále v pravidelných intervalech.

Ve 28denní klinické studii u pacientů s hypertenzí I. a II. stupně kontrolovanou lisinoprilem se podání
celekoxibu v dávce 200 mg 2× denně neprojevilo na klinicky významném vzestupu průměrného
denního systolického nebo diastolického krevního tlaku, v porovnání s placebem. Krevní tlak byl
měřen 24 hodin ambulantně. Ve skupině nemocných, léčených celekoxibem v dávce 200 mg 2×
denně, bylo v den poslední kontroly u lékaře klasifikováno 48 % jako nereagující na léčbu lisinoprilem
(diastolický krevní tlak měřený manžetou >90 mmHg nebo diastolický krevní tlak měřený manžetou
zvýšený o >10 % v porovnání s výchozími hodnotami). Naproti tomu ve skupině nemocných léčených
placebem bylo v den poslední návštěvy u lékaře klasifikováno jako nereagující na léčbu lisinoprilem
27 % nemocných; tento rozdíl mezi skupinou léčenou celekoxibem a placebem je statisticky
významný.

Cyklosporin a takrolimus

Současné podávání NSAID a cyklosporinu nebo takrolimu může zvyšovat nefrotoxický účinek
cyklosporinu nebo takrolimu. Pokud je celekoxib podáván v kombinaci s těmito látkami, je nutné
monitorovat renální funkce.

Acetylsalicylová kyselina
Celekoxib může být užit s nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové, ale není náhradou kyseliny
acetylsalicylové v KV profylaxi. Předložené studie ukázaly, že - stejně jako u ostatních NSAID - je
riziko ulcerací či jiných komplikací v zažívacím ústrojí zvýšené při současném užívání nízkých dávek
kyseliny acetylsalicylové v porovnání s užíváním samotného celekoxibu (viz bod 5.1).

Farmakokinetické interakce

Účinek celekoxibu na jiné léčivé přípravky

Inhibice CYP2DCelekoxib je inhibitorem CYP2D6. Plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou substráty
tohoto enzymu, mohou být zvýšeny při současném podávání celekoxibu. Příkladem léčivých
přípravků, které jsou metabolizovány CYP2D6, jsou antidepresiva (tricyklická a SSRI), neuroleptika,
antiarytmika apod.
Dávka individuálně dávkovaných substrátů CYP2D6 může vyžadovat redukci po zahájení léčby
celekoxibem nebo zvýšení, pokud byla léčba celekoxibem ukončena.

Současné podávání celekoxibu 200 mg dvakrát denně mělo za následek 2,6 násobné a 1,5 násobné
zvýšení plazmatické koncentrace dextromethorphanu a metoprololu (substrátů CYP2D6). Tato zvýšení
jsou důsledkem inhibice metabolismu substrátů celekoxibem.

Inhibice CYP2CIn vitro studie prokázaly jistý potenciál celekoxibu inhibovat metabolizmus katalyzovaný CYP2C19.
Klinický význam těchto in vitro nálezů je nejasný. Příkladem látek metabolizovaných prostřednictvím
CYP2C19 jsou diazepam, citalopram a imipramin.

Methotrexát
U pacientů s revmatoidní artritidou neměl celekoxib statisticky významný účinek na farmakokinetiku
(plazmatická nebo renální clearance) methotrexátu (v revmatologických dávkách). Při současném
podávání těchto látek je však nutné zvážit adekvátní monitorování toxicity související s
methotrexátem.

Lithium
U zdravých dobrovolníků způsobilo současné podávání celekoxibu 200 mg 2x denně se 450 mg lithia
2x denně střední nárůst Cmax lithia o 16 % a AUC lithia o 18 %. Nemocní léčení lithiem proto mají být
pečlivě monitorováni při zahájení nebo ukončení podávání celekoxibu.

Perorální kontraceptiva
V interakční studii nebyly zjištěny žádné klinicky významné účinky celekoxibu na farmakokinetiku
perorálních kontraceptiv (1 mg norethisteronu/35 μg ethinylestradiolu).

Glibenklamid/tolbutamid
Celekoxib klinicky významně neovlivňuje farmakokinetiku tolbutamidu (substrátu CYP2C9) či
glibenklamidu.

Vliv jiných léčivých přípravků na celekoxib

Slabí metabolizátoři CYP2CU jedinců, kteří jsou slabými metabolizátory CYP2C9 a vykazují zvýšenou systémovou expozici
celekoxibu, může mít souběžná léčba inhibitory CYP2C9, jako je flukonazol, za následek další

zvýšení expozice celekoxibu. Této kombinaci je nutné se u slabých metabolizátorů vyvarovat (viz bod
4.2 a 5.2).

CYP2C9 inhibitory a induktory
Protože je celekoxib převážně metabolizován CYP2C9, má být podán v poloviční než doporučené
dávce u nemocných užívajících též flukonazol. Současné užití celekoxibu (v jediné dávce 200 mg) a
silného inhibitoru CYP2C9, flukonazolu (200 mg 1× denně) způsobilo střední zvýšení Cmax celekoxibu
o 60 % a zvýšení AUC o 130 %. Současné podání induktorů CYP2C9, jako jsou rifampicin,
karbamazepin a barbituráty, může plazmatické koncentrace celekoxibu snižovat.

Ketonazol a antacida
U ketokonazolu nebo antacid nebylo ovlivnění farmakokinetiky celekoxibu pozorováno.

Pediatrická populace
Studie interakce byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Studie na zvířatech (potkan a králík) prokázaly reprodukční toxicitu, včetně malformací (viz body 4.a 5.3). Inhibice syntézy prostaglandinů může mít negativní vliv na těhotenství. Výsledky
epidemiologických studií naznačují, že po užívání inhibitorů syntézy prostaglandinů v raných fázích
těhotenství existuje zvýšené riziko spontánního potratu. Potenciální riziko pro člověka není známé,
nelze ho však vyloučit. Stejně jako jiné léčivé přípravky inhibující syntézu prostaglandinů, může
celekoxib, je-li užíván ve třetím trimestru, způsobit děložní inercii a předčasný uzávěr ductus
arteriosus.

Během druhého nebo třetího trimestru těhotenství mohou NSAID včetně celekoxibu způsobit fetální
renální dysfunkci, která může mít za následek snížení objemu plodové vody nebo oligohydramnion v
závažných případech. Takové účinky se mohou objevit krátce po zahájení léčby a jsou obvykle
reverzibilní po jejím ukončení.

Celekoxib je kontraindikován v těhotenství a u žen, které mohou otěhotnět (viz body 4.3 a 4.4). Pokud
žena otěhotní během léčby, podávání celekoxibu musí být ukončeno.

Kojení
Celekoxib přechází do mléka kojících potkanů v koncentracích srovnatelných s plazmatickými. Podání
celekoxibu malému množství kojících žen prokázalo velmi nízký přestup celekoxibu do mateřského
mléka. Ženy užívající celekoxib nesmí kojit.

Fertilita
Ve shodě s mechanizmem účinku může vést užívání NSAID včetně celekoxibu ke zpoždění nebo
zabránění ruptury ovariálních folikulů, což může mít u některých žen za následek reverzibilní
infertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Celekoxib má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.Pacienti, kteří během užívání
celekoxibu pociťují nevolnost, závrať nebo spavost, se mají zdržet řízení motorových vozidel a
obsluhy strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a seřazeny podle četnosti v tabulce 1;
údaje byly získány z následujících zdrojů:

- Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s osteoratrózou a revmatoidní artritidou s četností vyšší
než 0,01 % a vyšší než nežádoucí účinky placeba ve 12 klinických studiích kontrolovaných
placebem a/nebo léčivou látkou, v délce až 12 týdnů a denních dávkách celekoxibu od 100 mg
do 800 mg. V dalších studiích užívajících neselektivní NSAID komparátory bylo léčeno
přibližně 7400 pacientů celekoxibem v denních dávkách až 800 mg, včetně přibližně pacientů léčených 1 rok i déle. Nežádoucí účinky pozorované u celekoxibu v těchto dalších
studiích byly konzistentní s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických hodnoceních
pacientů s osteoartrózou a revmatoidní artritidou a uvedenými v tabulce 1.
- Nežádoucí účinky hlášené s četností vyšší než u placeba u subjektů léčených celekoxibem v
dávce 400 mg denně v dlouhodobých studiích prevence polypů v délce 3 let (Adenoma
Prevention with Celecoxib (APC) a Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps
(PreSAP); viz bod 5.1: KV bezpečnost - dlouhodobé studie zahrnující pacienty se sporadickými
adenomatózními polypy).
- Nežádoucí účinky z poregistračního sledování hlášené spontánně během období, kdy bylo
léčeno celekoxibem více než 70 mil. pacientů (různé dávky, délka léčby, indikace). Přestože se
jedná o nežádoucí účinky ze sledování po uvedení na trh, pro odhad frekvence bylo přihlédnuto
k údajům z klinických studií. Tyto frekvence jsou založené na kumulativní metaanalýze údajů z
dílčích studií s více než 38 102 pacienty.

Nežádoucí účinky hlášené častěji než jen v ojedinělých případech jsou uvedeny níže a rozděleny podle
tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Kategorie četností jsou definovány pomocí následující konvence: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100,
< 1/10); méně časté ( 1/1 000,  1/100); vzácné ( 1/10 000 < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle frekvence, nejčastější
jako první.

Nežádoucí účinky a jejich frekvence uvedené v tabulce 1 vycházejí z hlavních registračních studií.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky z klinických studií s celekoxibem a poregistračního sledování
(preferované MedDRA termíny)1,
Četnost nežádoucích účinků
Třída
orgánových
systémů
Velmi
časté
(>1/10)
Časté
(>1/100 to
<1/10)
Méně časté
(>1/1 000 to
<1/100)
Vzácné
(>1/10 000 to
<1/1 000)
Velmi vzácné
(<1/10 000)
Není
známo (z
dostupný
ch údajů
nelze
určit)
Infekce a
infestace

Sinusitida,
infekce
horních cest
dýchacích,
infekce
močového
ústrojí


Poruchy krve
a
lymfatického
sytému

Anémie Leukopenie,
trombocytope
nie

Pancytopenie4

Poruchy
imunitního
systému

Hypersensitiv
ita
Anafylaktický
šok4,
anafylactická
reakce
Poruchy
metabolismu
a výživy

Hyperkalémie
Psychiatrické
poruchy

Nespavost Úzkost,
deprese, únava

Zmatenost,
halucinace

Poruchy
nervového
systému

Závratě,
hypertonie,
bolest hlavy
Mozkový
infarkt1,
parestézie,
somnolence
Ataxie,
dysgeuzie
Intrakraniální
krvácení
(včetně
fatálního
intrakraniálního
krvácení) 4,
aseptická
meningitida4,
epilepsie
(včetně
zhoršené
epilepsie) 4,
ageusie4,
anosmie
Poruchy oka

Zastřené
vidění,
konjuktivitida4
Oční
krváceníRetinální,
arteriální nebo
žilní okluze

Poruchy ucha
a labyrintu

Tinitus,
hypoakuzie

Srdeční
poruchy

Infarkt
myokarduSrdeční
selhání,
palpitace,
tachykardie

Arytmie4
Cévní
poruchy

Hypertez
e(včetně
zhoršené
hyperten
ze)
Plicní
embolie4,
zrudnutí4

Vaskulitida4
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy

Rinitida,
kašel,
dyspnoe Bronchospasm
usPneumonitida

Gastrointestin
ální poruchy

Nauzea4,
bolest břicha,
průjem,
dyspepsie,
flatulence,
Zácpa,
gastritida,
stomatitida,
gastrointestinál
ní zánět
(včetně
Gastrointestin
ální
krvácení4,
ulcerace
duodena,
žaludku,


zvracení 1,
dysfagie zhoršení
gastrointestinál
ního zánětu),
říhání

jícnu, tenkého
a tlustého
střeva;
perforace
střeva,
ezofagitida,
meléna,
pankreatitida,
kolitida4

Poruchy jater
a žlučových
cest

Abnormální
funkce jater,
zvýšení hladin
jaterních
enzymů
(včetně
zvýšené
hladiny AST a
ALT)


Hepatitida4 Selhání jater(někdy fatální
nebo
vyžadující
transplantaci
jater),
fulminantní
hepatitida(někdy
fatální),
nekróza jater4,
cholestáza4,
cholestatická
hepatitida4,
žloutenka
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně

Vyrážka,
pruritus
(včetně
generalizovan
ého pruritu)

Kopřivka,
ekchymó
zaAngioedém4,
alopecie,
fotosenzitivit
a

Exfoliativní
dermatitida4,
erythema
multiforme4,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom4,
toxická
epidermální
nekrolýza4,
poléková
reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS) 4,
akutní
generalizovaná
exantematózní
pustulóza
(AGEP) 4,
bulózní
dermatitida4


Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Artralgie4 Svalové
spasmy (křeče
v dolních
končetiná
ch)
Myositida4


Poruchy
ledvin a
močových cest

Zvýšená
hladina
kreatininu v
krvi, zvýšená
hladina
močoviny v
krvi

Akutní
selhání
ledvin4,
hyponatremie
Tubulointerstic
iální nefritida4,
nefrotický
syndrom4,
glomerulonefrit
ida s
minimálními
lézemi4


Poruchy
reprodukčníh
o systému a
prsu

Menstruační
poruchy4

Infertilita
u žen
(snížení
fertility u
žen) 3

Celkové
poruchy a
reakce v
místě aplikace

Onemocnění
podobné
chřipce,
periferní
otoky/zadržo
vání tekutin


Otok obličeje,
bolest na
hrudi
Poranění,
otravy a
procedurální
komplikace

Poranění
(náhodný
úraz)



Nežádoucí účinky hlášené ve studiích prevence polypů u subjektů léčených celekoxibem 400 mg denně
ve 2 klinických studiích v délce až 3 let (APC a PreSAP studie). Nežádoucí účinky léku vyjmenované
výše u studií prevence polypů jsou pouze takové, které byly již dříve zaznamenány v poregistračním
sledování, nebo se objevily častěji než ve studiích s artritidou.
Následující dříve neznámé nežádoucí účinky se objevily ve studiích prevence polypů u subjektů
léčených celekoxibem 400 mg denně ve 2 klinických studiích v délce až 3 let (APC a PreSAP
studie):
Časté: angina pectoris, syndrom dráždivého tračníku, nefrolitiáza, zvýšení hladiny kreatininu v
krvi, benigní hyperplazie prostaty, nárůst tělesné hmotnosti. Méně časté: infekce Helicobacter
pylori, herpes zoster, erysipel, bronchopneumonie, zánět labyrintu, zánět dásní, lipom, zákal
sklivce, krvácení do spojivek, hluboká žilní trombóza, dysfonie, krvácení hemoroidů, časté pohyby
střev, vředy v ústech, alergická dermatitida, ganglion, nykturie, vaginální krvácení, citlivost prsů,
zlomeniny dolních končetin, zvýšení hladiny sodíku v krvi.
Ženy, které plánují těhotenství, jsou ze všech studií vyloučeny, porovnávání četnosti tohoto
nežádoucího účinku v databázi klinických studií proto nebylo relevantní.
Četnosti jsou založeny na kumulativní metaanalýze souhrnu údajů ze studií, v nichž bylo léčeno
38 102 pacientů.

Podle konečných (uznaných) výsledků APC a PreSAP studií u pacientů, kteří byli léčeni celekoxibem
400 mg denně po dobu 3 let (souhrnná data z obou studií; viz bod 5.1 pro výsledky individuálních
studií), byla četnost výskytu infarktu myokardu o 7,6 případů na 1 000 pacientů (méně časté) vyšší
oproti placebu a nebyl pozorován zvýšený výskyt všech cévních mozkových příhod v porovnání s
placebem.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležitá. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou klinické zkušenosti s předávkováním. Jednotlivé dávky až do 1200 mg a opakované dávky až
do 1200 mg 2× denně byly podávány zdravým dobrovolníkům po dobu 9 dnů bez klinicky
významných nežádoucích účinků. V případě podezření na předávkování je namístě podpůrná léčebná
péče, např. výplach žaludku, lékařský dohled a v případě potřeby symptomatická léčba. Vzhledem k
silné vazbě na bílkoviny je nepravděpodobné, že by dialýza byla účinnou metodou k odstranění
léčivého přípravku z organismu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nesteroidní protizánětlivá a protirevmatická léčiva, NSAID, koxiby
ATC kód: M01AH
Mechanismus účinku
Celekoxib je v terapeutickém rozmezí (200–400 mg denně) perorální selektivní inhibitor COX-2. V
tomto rozmezí dávek nebyla u zdravých dobrovolníků pozorována statisticky významná inhibice
COX-1 (posuzovaná ex vivo jako inhibice tvorby thromboxanu B2 - TxB2).

Farmakodynamické účinky
Cyklooxygenáza je zodpovědná za tvorbu prostaglandinů. Byly identifikovány dvě izoformy -COX-a COX-2. COX-2 je izoforma enzymu, která je produkována jako odpověď na zánětlivé podněty a
předpokládá se, že je primárně zodpovědná za syntézu prostanoidních mediátorů bolesti, zánětu a
horečky. COX-2 se účastní též ovulace, implantace zárodku a uzavírání ductus arteriosus, regulace
renálních funkcí a funkcí centrálního nervového systému (vyvolání horečky, pociťování bolesti a
kognitivní funkce). Může též hrát roli při hojení vředů. U člověka byla COX-2 izoforma
identifikována ve tkáních okolo žaludečních vředů, ale její vztah k hojení vředů nebyl stanoven.

Rozdíl v protidestičkové aktivitě mezi některými NSAID inhibujícími COX-1 a selektivními
inhibitory COX-2 může být klinicky významný u pacientů s rizikem tromboembolických reakcí.
Selektivní inhibitory COX-2 omezují tvorbu systémového (a tudíž případně endoteliálního)
prostacyklinu, aniž by byl tímto ovlivněn destičkový tromboxan.

Celekoxib je diaryl-substituovaný pyrazol, chemicky podobný jiným nearylaminovým sulfonamidům
(thiazidy, furosemid), ale lišící se od arylaminových sulfonamidů (např. sulfamethoxizol a jiná
sulfonamidová antibiotika).

Na dávce závislý účinek na tvorbu TxB2 byl pozorován po vysokých dávkách celekoxibu.
Nicméně u zdravých dobrovolníků v rámci malých studií s opakovanými dávkami 600 mg 2× denně
(trojnásobek nejvyšší doporučené dávky) neměl celekoxib v porovnání s placebem efekt na agregaci
krevních destiček a dobu krvácení.


Klinická účinnost a bezpečnost
Bylo provedeno několik studií potvrzujících účinnost a bezpečnost přípravku v léčbě osteoartrózy,
revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy. Celekoxib byl hodnocen v léčbě zánětu a bolesti při
osteoartróze kolene a kyčle na přibližně 4 200 nemocných užívajících placebo nebo léčivou látku po
dobu až 12 týdnů. Byl též hodnocen v léčbě zánětu a bolesti u revmatoidní artritidy na přibližně 2 nemocných užívajících placebo nebo léčivou látku po dobu až 24 týdnů. Celekoxib byl hodnocen v
symptomatické léčbě u ankylozující spondylitidy u 896 pacientů ve studiích s placebem a léčivou
látkou, trvajících až 12 týdnů. Celekoxib v těchto studiích vykazoval při dávkách 100 mg 2× denně,
200 mg 1× denně, 200 mg 2× denně a 400 mg 1× denně významné zlepšení v oblasti bolesti, celkové
aktivity onemocnění a funkce u ankylozující spondylitidy.

Bylo provedeno pět randomizovaných dvojitě zaslepených kontrolovaných studií s endoskopií horní
části GIT na přibližně 4 500 pacientech bez počáteční přítomnosti vředu (dávka celekoxibu 50–mg 2× denně). V rámci endoskopických studií o délce 12 týdnů byl celekoxib (100–800 mg denně)
spojen s významně nižším rizikem gastroduodenálních vředů v porovnání s naproxenem (1 000 mg
denně) a ibuprofenem (2 400 mg denně). Údaje nebyly konzistentní v porovnání s diklofenakem (mg denně). V rámci dvou z těchto studií o délce 12 týdnů se procentuální část pacientů s
endoskopickou gastroduodenální ulcerací významně nelišila mezi skupinami s placebem a
celekoxibem v dávce 200 mg 2× denně a 400 mg 2× denně.

V prospektivní studii sledující dlouhodobou bezpečnost (délka trvání 6 až 15 měsíců, studie CLASS)
dostávalo 5 800 pacientů s osteoartrózou a 2 200 pacientů s revmatoidní artritidou celekoxib v dávce
400 mg 2× denně (čtyřnásobná a dvojnásobná dávka, než jaká je doporučovaná pro pacienty s
osteoartrózou, resp. s revmatoidní artritidou), ibuprofen 800 mg 3× denně nebo diklofenak 75 mg 2×
denně (v obou případech se jedná o léčebné dávky). Celkem 22 procent pacientů zařazených do studie
současně užívalo nízké dávky kyseliny acetylsalicylové (≤ 325 mg/den), primárně za účelem KV
profylaxe. Co se týče primárního cílového parametru, a to komplikovaných vředů (definovaných jako
gastrointestinální krvácení, perforace nebo obstrukce), nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi
celekoxibem a ibuprofenem či diklofenakem jednotlivě.
Také v případě kombinované skupiny NSAID nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl z
hlediska komplikovaných vředů (relativní riziko 0,77; 95% interval spolehlivosti 0,41–1,46; vychází z
celkové délky trvání studie). Co se týče kombinovaného cílového parametru, a to komplikovaných a
symptomatických vředů, byl jejich výskyt ve skupině s celekoxibem v porovnání se skupinou s
NSAID významně nižší, relativní riziko 0,66; 95% interval spolehlivosti 0,45–0,97; ovšem nikoliv ve
skupině s celekoxibem v porovnání se skupinou s diklofenakem. U pacientů užívajících celekoxib a
současně nízkou dávku kyseliny acetylsalicylové se vyskytovalo 4× více komplikovaných vředů v
porovnání s pacienty užívajícími pouze celekoxib. Výskyt klinicky významného poklesu hemoglobinu
(>2 g/dl), potvrzený na základě opakovaného testování, byl významně nižší u pacientů s celekoxibem
v porovnání se skupinou s NSAID, relativní riziko 0,29; 95% interval spolehlivosti 0,17–0,48. Tento
významně nižší výskyt uvedené příhody byl zachován při užívání celekoxibu s kyselinou
acetylsalicylovou i bez ní.

V prospektivní randomizované 24týdenní bezpečnostní studii u pacientů starších 60 let nebo
s anamnézou gastroduodenálních vředů (vyjma pacientů užívajících ASA) byl procentní podíl pacientů
se snížením hladiny hemoglobinu (o ≥ 2 g/dl) a/nebo hematokritu (o ≥ 10%) potvrzeného nebo
předpokládaného gastrointestinálního (GI) původu nižší u pacientů léčených celekoxibem 200 mg 2×
denně (N=2238) v porovnání s pacienty léčenými diklofenakem SR v dávce 75 mg 2× denně spolu s
omeprazolem 20 mg 1× denně (n=2246) (0,2% vs. 1,1% u potvrzeného GI původu, p= 0,004; 0,4% vs.
2,4% u předpokládaného GI původu, p = 0,0001). Výskyt klinicky manifestovaných gastrointestinálních
komplikací, jako jsou perforace, obstrukce nebo krvácení, byl velmi nízký a bez rozdílu mezi léčenými
skupinami (4–5 na skupinu).

Kardiovaskulární bezpečnost - dlouhodobé studie zahrnující subjekty se sporadickými
adenomatózními polypy
Byly provedeny 2 studie zahrnující subjekty se sporadickými adenomatózními polypy, tj. APC

(Prevence adenomu celekoxibem) a PreSAP (Prevence spontánních adenomatózních polypů). Ve
studii APC byl pozorován na dávce závislý nárůst kombinovaného cílového parametru KV úmrtí,
infarktu myokardu, nebo cévní mozkové příhody (potvrzené) ve skupině s celekoxibem v porovnání s
placebem během 3 let léčby. Studie PreSAP nevykázala statisticky významné zvýšení rizika pro stejný
kombinovaný cílový parametr.

Ve studii APC bylo relativní riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (uznaného) KV úmrtí,
infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody 3,4 (95% interval spolehlivosti 1,4–8,5) u dávky
celekoxibu 400 mg 2× denně a 2,8 (95% interval spolehlivosti 1,1–7,2) u dávky celekoxibu 200 mg 2×
denně, v porovnání s placebem. Kumulativní podíl tohoto kombinovaného cílového parametru po
dobu 3 let byl 3 % (20/671 subjektů) resp. 2,5 % (17/685 subjektů) v porovnání s 0,9 % (subjektů) u placeba. Nárůsty u obou skupin podle dávek celekoxibu v porovnání s placebem byly
způsobené především zvýšenou četností infarktu myokardu.

Ve studii PreSAP bylo relativní riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (uznaného) 1,2 (95%
interval spolehlivosti 0,6–2,4) u dávky celekoxibu 400 mg 1× denně, v porovnání s placebem.
Kumulativní podíly tohoto kombinovaného cílového parametru po dobu 3 let byly 2,3 % (subjektů) resp. 1,9 % (12/628 subjektů). Četnost infarktu myokardu (potvrzeného) byla 1 % (subjektů) u dávky celekoxibu 400 mg 1× denně a 0,6 % (4/628 subjektů) u placeba.

Údaje ze třetí dlouhodobé studie ADAPT (Studie prevence Alzheimerovy choroby) neprokázala
významně zvýšené KV riziko celekoxibu v dávce 200 mg 2× denně v porovnání s placebem. Relativní
riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (KV úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková
příhoda) bylo 1,14 (95% interval spolehlivosti 0,61–2,12) u dávky celekoxibu 200 mg 2× denně.
Četnost infarktu myokardu byla 1,1 % (8/717 subjektů) u dávky celekoxibu 200 mg 2× denně a 1,2 %
(13/1070 subjektů) u placeba.

Prospektivní randomizované zhodnocení integrované bezpečnosti celekoxibu v porovnání s
ibuprofenem nebo naproxenem (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated
Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen - PRECISION)
Studie PRECISION byla dvojitě zaslepená studie kardiovaskulární bezpečnosti u pacientů s OA nebo
RA s přítomným kardiovaskulárním onemocněním nebo jeho vysokým rizikem, která porovnávala
celekoxib (200 mg – 400 mg denně) s naproxenem (750 mg - 1 000 mg denně) a ibuprofenem (1 mg – 2 400 mg denně). Primárním cílovým parametrem, podle Antiplatelet Trialists Collaboration
(APTC), byl nezávisle posuzovaný podíl kardiovaskulárních úmrtí (včetně úmrtí z důvodu
hemoragie), infarktu myokardu bez fatálních následků nebo cévní mozkové příhody bez fatálních
následků. Studie byla plánovaná s 80% zhodnocením noninferiority. Všem pacientům byl předepsaný
esomeprazol (20 mg - 40 mg) z důvodu ochrany gastrointestinálního systému. Pacienti, kteří užívali
nízké dávky kyseliny acetylsalicylové, mohli v této léčbě pokračovat, na začátku studie byla téměř
polovina pacientů léčená i kyselinou acetylsalicylovou. Průměrná podaná dávka byla 209 ± 37 mg/den
pro celekoxib, 2045 ± 246 mg/den pro ibuprofen a 852 ± 103 mg/den pro naproxen.

Pokud jde o primární cílový parametr, celekoxib v porovnaní buď s naproxenem, nebo ibuprofenem
splňoval všechny čtyři dopředu specifikované požadavky na noninferioritu, viz tabulka 2.

Ostatní nezávisle posuzované sekundární a terciární cílové parametry zahrnovaly kardiovaskulární,
gastrointestinální a renální výsledky. Dodatečně ještě proběhla studie v trvání 4 měsíců zaměřená na
účinky všech tří přípravků na krevní tlak měřený ambulantním sledováním.

Tabulka 2. Primární analýza kombinovaných cílových parametrů posouzená podle APTC

Analýza podle původního léčebného záměru (Intent-To-Treat Analysis – ITT)
až do měsíce 30


Celecoxib 200 mg
dvakrát denně

Ibuprofen 800 mg
třikrát denně

Naproxen 500 mg
dvakrát denně

N 8072 8040 Subjekty s
událostmi
188 (2,3%) 218 (2,7%) 201 (2,5%)
Párované
porovnání

Celecoxib vs.
Naproxen
Celecoxib vs.
Ibuprofen
Ibuprofen vs.
Naproxen
HR (95% CI) 0,93 (0,76; 1,13) 0,86 (0,70; 1,04) 1,08 (0,89; 1,31)
Modifikovaná analýza podle původního léčebného záměru (Modified Intent-To-
Treat Analysis – mITT) až do měsíce 43

Celecoxib 200 mg dvakrát
denně

Ibuprofen 800 mg třikrát
denně

Naproxen 500 mg dvakrát
denně

N 8030 7990 Subjekty s
událostmi
134 (1,7%) 155 (1,9%) 144 (1,8%)
Párované
porovnání

Celecoxib vs.
Naproxen
Celecoxib vs.
Ibuprofen
Ibuprofen vs.
Naproxen
HR (95% CI) 0,90 (0,72; 1,14) 0,81 (0,64;1,02) 1,12 (0,889;
1,40)

HR: poměr rizik (hazard ratio)
CI: interval spolehlivosti (confidence interval)

Výsledky byly číselně celkově podobné pro celekoxib a porovnávané skupiny v sekundárních a
terciárních cílových parametrech. Celkově se neobjevila žádná neočekávaná bezpečnostní zjištění.
Studie PRECISION celkově naznačuje, že celekoxib v nejnižší schválené terapeutické dávce 100 mg
dvakrát denně je noninferiorní v porovnaní s ibuprofenem v rozmezí dávek 600 mg – 800 mg třikrát
denně nebo naproxenem v rozmezí dávek 375 mg – 500 mg dvakrát denně s ohledem na
kardiovaskulární nežádoucí účinky. Kardiovaskulární rizika třídy NSAID včetně koxibů jsou závislá
na dávce, proto výsledky pro celekoxib v dávce 200 mg denně není možné z pohledu kombinovaných
kardiovaskulárních cílových parametrů extrapolovat na dávkovací režimy, které vyžadují vyšší dávky
celekoxibu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Celekoxib je dobře absorbován a dosahuje maximálních plazmatických koncentrací během 2–3 hodin.
Podání s jídlem (s vysokým obsahem tuku) zpomaluje absorpci celekoxibu zhruba o 1 hodinu, což má
za následek dosažení Tmax za 4 hodiny a zvýšení biologické dostupnosti asi o 20 %.
U zdravých dospělých dobrovolníků byla celková systémová expozice (AUC) celekoxibu stejná bez
ohledu na to, zda byl celecoxib podáván jako neporušená tobolka nebo byl obsah tobolky rozptýlen na
dušených jablkách. Po podání obsahu tobolky na dušených jablkách nedošlo k žádným významným
změnám v Cmax, Tmax nebo T1/2.

Distribuce

Vazba na plazmatické bílkoviny činí při terapeutických plazmatických koncentracích zhruba 97% a
léčivá látka se preferenčně neváže na erytrocyty.

Biotransformace
Metabolismus celekoxibu je primárně zprostředkován izoenzymem CYP2C9 cytochromu P450. V
plazmě člověka byly identifikovány 3 metabolity, neaktivní jako inhibitory COX-1 nebo COX-2, tj.
primární alkohol, příslušná karboxylová kyselina a její konjugát glukuronát.

Aktivita cytochromu P450 2C9 je snížena u jedinců s genetickým polymorfismem, který způsobuje
sníženou aktivitu enzymů, jako homozygotní polymorfismus CYP2C9*3.

Ve farmakokinetické studii s celekoxibem v dávce 200 mg 2× denně se zdravými dobrovolníky, s
genotypem buď CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, nebo CYP2C9*3/*3, byl medián Cmax a AUC0-celekoxibu sedmý den u subjektů s genotypem CYP2C9*3/*3 v porovnání s ostatními genotypy
přibližně 4násobný resp. 7násobný. Ve třech samostatných studiích s jednou dávkou, zahrnující
celkem 5 subjektů s genotypem CYP2C9*3/*3, se AUC0-24 po jedné dávce zvýšila přibližně 3násobně
v porovnání s normálními metabolizéry. Odhaduje se, že četnost homozygotního genotypu *3/*3 je
0,3–1,0% v různých etnických skupinách.

Pacientům, kteří jsou nebo by mohli být slabými metabolizátory CYP2C9 na základě dřívějších
zkušeností s jinými CYP2C9 substráty, je třeba podávat celekoxib s opatrností (viz bod 4.2).

Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly mezi staršími osobami černošské a bělošské
populace v oblasti farmakokinetiky parametrů celekoxibu.

Plazmatická koncentrace celekoxibu je u starších žen (>65 let) zvýšena asi o 100 %.

U pacientů s mírným stupněm jaterní nedostatečnosti se objevil průměrný nárůst Cmax celekoxibu o
53% a AUC o 26% v porovnání se subjekty s normální funkcí jater. Odpovídající hodnoty u pacientů
se středním stupněm jaterní nedostatečnosti byly 41%, resp. 146%. Metabolická kapacita u pacientů s
mírným až středním stupněm jaterního selhání nejlépe korelovala s jejich hodnotami albuminu. U
pacientů se středním stupněm jaterní nedostatečnosti (sérový albumin 25–35 g/l) má být léčba
zahájena s polovinou doporučené dávky. Studie nebyly prováděny u pacientů se závažnou jaterní
nedostatečností (sérový albumin pod 25 g/l) a v této skupině pacientů je celekoxib kontraindikován.

Je jen málo zkušeností s celekoxibem u nedostatečnosti ledvin. Farmakokinetika celekoxibu u
pacientů s nedostatečností ledvin nebyla studována, nepředpokládá se však, že by u těchto pacientů
byla výrazně změněna. Při léčbě pacientů s nedostatečností ledvin je tudíž nutná obezřetnost. Léčba u
pacientů se závažnou nedostatečností ledvin je kontraindikována.

Eliminace
Celekoxib v převážné míře podléhá metabolizmu, méně než 1% podané látky se vylučuje v nezměněné
formě močí. Interindividuální variabilita expozice celekoxibu je přibližně desetinásobná. V rozsahu
terapeutických dávek má celekoxib farmakokinetiku nezávislou na dávce a
času. Eliminační poločas je 8–12 hodin. Ustálených plazmatických koncentrací je dosaženo po pěti
dnech léčby.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické bezpečnostní údaje, založené na konvenčních studiích toxicity po opakovaném podání,
mutagenity a kancerogenity, neprokázaly zvláštní riziko pro člověka, s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodech 4.4, 4.6 a 5.1.

Celekoxib při perorálních dávkách 150 mg/kg/den (což odpovídá zhruba dvojnásobku systémové
expozice pro člověka při dávkování 200 mg dvakrát denně, měřeno AUC0-24) způsobil zvýšený výskyt

vzácných defektů ventrikulárního septa a další změny plodu, jako jsou srůsty žeber a srůsty nebo
deformace hrudní kosti u králíků, jimž byl celekoxib podáván v období organogeneze. U potkanů byl
pozorován zvýšený na dávce závislý výskyt bráničních hernií, když jim byla v průběhu organogeneze
perorálně podávána dávka celekoxibu 30 mg/kg/den (což odpovídá zhruba šestinásobku expozice pro
člověka při dávkování 200 mg dvakrát denně, měřeno AUC0-24). Předpokládá se, že tyto účinky jsou
důsledkem inhibice syntézy prostaglandinů. U potkanů mělo podávání celekoxibu v průběhu rané fáze
embryonálního vývoje za následek pre-implantační a post-implantační potraty a snížení přežití
embrya/plodu.

Celekoxib byl vylučován do mléka potkanů. V peri- a postnatálních studiích na potkanech byla
pozorována toxicita pro mláďata.

V rámci dvouleté studie zabývající se toxicitou byl u samců potkanů pozorován nárůst neadrenální
trombózy při vysokých dávkách.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Granulát
Monohydrát laktosy
Povidon (E 1201)
Sodná sůl kroskarmelosy (E 468)
Natrium-lauryl-sulfát (E 487)
Magnesium- stearát (E 572)

Tobolka:
Želatina (E 441)
Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172)

Potiskový inkoust (100 mg)
Šelak (E 904)
Propylenglykol (E 1520)
Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)

Potiskový inkoust (200 mg)
Šelak (E 904)
Propylenglykol (E 1520)
Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení


PVC/Al blistr. Balení po 1 tobolce, 10, 20, 30, 40, 50, 60 a 100 tvrdých tobolkách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 02-677, Varšava
Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Celecoxib Accord 100 mg: 29/166/20-C
Celecoxib Accord 200 mg: 29/167/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 11.