Zeota

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotenzinu II, ATC kód: C09CA08.

Mechanismus účinku/farmakodynamické účinky
Olmesartan-medoxomil je silným, po perorálním podání aktivním, selektivním antagonistou receptorů
pro angiotenzin II (typ AT1). Předpokládá se, že blokuje všechny účinky angiotenzinu II
zprostředkované AT1 receptory, a to bez ohledu na zdroj a cestu syntézy angiotenzinu II. Výsledkem
selektivního antagonismu receptorů pro angiotenzin II (AT1) je zvýšení hladiny reninu v plasmě a
koncentrací angiotenzinu I a II a mírné snížení koncentrace aldosteronu v plasmě.
Angiotenzin II je primární vazoaktivní hormon systému renin-angiotenzin-aldosteron a hraje
významnou roli v patofyziologii hypertenze modifikované (AT1) receptory typu 1.

Klinická účinnost a bezpečnost
Při hypertenzi vyvolává olmesartan-medoxomil na dávce závislé, dlouho přetrvávající snížení
arteriálního krevního tlaku. Hypotenze po první dávce nebyla zaznamenána, stejně jako tachyfylaxe v
průběhu dlouhodobé léčby nebo znovu objevení hypertenze po ukončení léčby.
Dávkování olmesartan-medoxomilu jednou denně zajišťuje efektivní a plynulé snížení krevního tlaku
v průběhu dávkovacího intervalu 24 hodin. Užívání jednou denně vyvolává obdobné snížení krevního
tlaku jako užívání dvakrát denně při zachování stejné celkové denní dávky.
Při kontinuální léčbě je maximálního snížení krevního tlaku dosaženo přibližně okolo 8. týdne po
zahájení léčby, ačkoli podstatný antihypertenzní účinek je pozorován již po 2 týdnech léčby. Při
současném užívání s hydrochlorothiazidem je snižování krevního tlaku aditivní a současné podávání je
dobře snášeno.
Vliv olmesartan-medoxomilu na mortalitu a morbiditu není dosud znám.

Randomizovaná studie Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention
(ROADMAP) s 4447 pacienty s diabetem mellitem typu 2, normoalbuminurií a alespoň jedním dalším
kardiovaskulárním rizikovým faktorem zkoumala, zda by léčba olmesartan-medoxomilem mohla
oddálit nástup mikroalbuminurie. Medián sledování byl 3,2 let a pacienti v této době užívali navíc
olmesartan-medoxomil nebo placebo k jiným antihypertenzivům, s výjimkou ACE inhibitorů nebo
antagonistů receptorů pro angiotenzin II.
U primárního cílového parametru studie prokázala významné snížení rizika v době do nástupu
mikroalbuminurie ve prospěch olmesartan-medoxomilu. Po úpravě kvůli rozdílům v krevním tlaku
toto snížení rizika již nebylo statisticky významné. Mikroalbuminurie se rozvinula u 8,2 % (178 z
2160) pacientů ve skupině s olmesartan-medoxomilem a 9,8 % (210 z 2139) ve skupině s placebem.
Co se týče sekundárních cílových parametrů, kardiovaskulární příhody se objevily u 96 pacientů
(4,3 %) užívajících olmesartan-medoxomil a 94 pacientů (4,2 %) užívajících placebo. Incidence
mortality z kardiovaskulárních příčin byla vyšší u olmesartan-medoxomilu než u placeba (15 pacientů
(0,7 %) versus 3 pacienti (0,1 %)), navzdory podobným poměrům u nefatální cévní mozkové příhody
(14 pacientů (0,6 %) versus 8 pacientů (0,4 %)), nefatálního infarktu myokardu (17 pacientů (0,8 %)
versus 26 pacientů (1,2 %)) a mortality z nekardiovaskulárních příčin (11 pacientů (0,5 %) versus pacientů (0,5 %)). Celková mortalita byla u olmesartan-medoxomilu číselně vyšší (26 pacientů (1,2 %)
versus 15 pacientů (0,7 %)), což bylo dáno zejména vyšším počtem fatálních kardiovaskulárních
příhod.
Studie Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial
(ORIENT) zkoumala účinky olmesartan-medoxomilu na renální a kardiovaskulární ukazatele u randomizovaných japonských a čínských pacientů s diabetem mellitem 2. typu a zjevnou nefropatií.
Medián sledování byl 3,1 let, pacienti v tomto období užívali navíc k jiným antihypertenzivům včetně
ACE inhibitorů buď olmesartan-medoxomil, nebo placebo.
Primární kombinovaný cílový parametr (doba do prvního zdvojnásobení kreatininu v séru, konečné
stádium onemocnění ledvin, úmrtí z jakékoli příčiny) byl pozorován u 116 pacientů ze skupiny
užívající olmesartan-medoxomil (41,1 %) a 129 pacientů ze skupiny užívající placebo (45,4 %) (HR
0,97 (95% CI 0,75 až 1,24); p=0,791). Kombinovaný sekundární kardiovaskulární cílový parametr byl
pozorován u 40 pacientů léčených olmesartan-medoxomilem (14,2 %) a 53 pacientů užívajících
placebo (18,7 %). Tento kombinovaný kardiovaskulární cílový parametr zahrnoval úmrtí z
kardiovaskulárních příčin u 10 (3,5 %) pacientů užívajících olmesartan-medoxomil versus 3 (1,1 %)
užívajících placebo, celkovou mortalitu 19 (6,7 %) versus 20 (7,0 %), nefatální cévní mozkovou
příhodu 8 (2,8 %) versus 11 (3,9 %) a nefatální infarkt myokardu 3 (1,1 %) versus 7 (2,5 %).

Pediatrická populace
Antihypertenzní účinek olmesartan-medoxomilu v případě pediatrické populace byl zkoumán v
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii se 302 pacienty s hypertenzí ve věku
až 17 let. Sledovaná populace se skládala z kohorty 112 pacientů černé pleti a 190 pacientů různých
ras, která zahrnovala 38 černošských pacientů. Etiologie hypertenze byla převážně esenciální
hypertenze (87 % v černošské kohortě a 67 % ve smíšené kohortě). Pacienti s tělesnou hmotností 20 až
< 35 kg byli randomizováni k užívání 2,5 mg (nízká dávka) a 20 mg (vysoká dávka) olmesartan-
medoxomilu jednou denně a pacienti s hmotností ≥ 35 kg byli randomizováni k užívání 5 mg (nízká
dávka) nebo 40 mg (vysoká dávka) olmesartan-medoxomilu jednou denně.
Olmesartan-medoxomil statisticky významně snižoval jak systolický, tak diastolický krevní tlak
v dávkování upraveném podle tělesné hmotnosti. V nízkodávkovém režimu olmesartan-medoxomil
statisticky významně snižoval systolický krevní tlak o 6,6 mmHg a ve vysokodávkovém o 11,9 mmHg
oproti výchozím hodnotám. Tento účinek byl pozorován také v průběhu 2týdenní randomizované fáze
přerušení užívání přípravku, pomocí níž bylo prokázáno, že jak systolický, tak diastolický krevní tlak
statisticky významně stoupl ve skupině užívající placebo ve srovnání se skupinou užívající
olmesartan-medoxomil. Léčba byla účinná u pediatrických pacientů s primární i sekundární
hypertenzí. Stejně jako v populaci dospělých pacientů byl pokles krevního tlaku nižší u černošských
pacientů.
Ve stejné studii byl 59 pacientům ve věku 1 až 5 let s tělesnou hmotností ≥5 kg podáván olmesartan-
medoxomil v dávce 0,3 mg/kg jednou denně po dobu tří týdnů v nezaslepené fázi studie a následně
byla v dvojitě zaslepené fázi provedena randomizace k užívání olmesartan-medoxomilu nebo placeba.
Na konci druhého týdne přerušení užívání byl zjištěn průměrný pokles krevního tlaku celkově o
3/3 mmHg ve skupině užívající olmesartan-medoxomil; tento rozdíl v krevním tlaku nebyl statisticky
signifikantní (95% CI -2 až 7/-1 až 7).

Další informace
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.