Zegomib

Absorpce
Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným myelomem
a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace
bortezomibu po první dávce 57 a 112 ng/ml v tomto pořadí. Po následných dávkách se průměrné vrcholové
plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml pro dávku 1,0 mg/m2 a od
89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2.

Po intravenózním bolusu nebo subkutánní injekci v dávce 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným
myelomem (n=14 v intravenózní skupině, n=17 v subkutánní skupině) byla celková systémová expozice
po opakovaném podání (AUClast) stejná pro subkutánní i intravenózní podání. Cmax po s. c. podání
Stránka 30 z (20,4 ng/ml) byla nižší než po i. v. (223 ng/ml). Geometrický průměr AUClast byl 0,99 a 90% interval
spolehlivosti byl 80,18 % - 122,80 %.

Distribuce
Průměrný distribuční objem (Vd) bortezomibu se pohyboval v rozmezí od 1659 1 do 3294 1 po jednorázovém
nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2 nebo 1.3 mg/m2 pacientům s mnohočetným
myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že bortezomib je významně distribuován do periferních tkání.
V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do 1,0 μg/ml činila vazba na lidské plazmatické proteiny
in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu vázaného na plazmatické proteiny nebyla závislá na
koncentraci.

Biotransformace
Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými expresí
cDNA ukazují, že bortezomib je přednostně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a 1A2 cytochromu
P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity, které následně podléhají
hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu nevykazují aktivitu jako
inhibitory proteazomu 26S.

Eliminace
Průměrný eliminační poločas (t1/2) bortezomibu po opakovaném podání se pohyboval v rozmezí
40-193 hodin. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými dávkami. Průměrná
celková tělesná clearance byla 102 a 112 1/h po první dávce u dávek 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 a pohybovala se
v rozmezí od 15 do 32 1/h a od 18 do 32 1/h po následných dávkách 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během prvního
léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými stupni jaterní
poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater
neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu při normalizované dávce. AUC bortezomibu při
normalizované dávce však byly u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeny o
přibližně 60 %. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční
dávka a tyto pacienty je nutno pečlivě sledovat (viz bod 4.2 Tabulka 6).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu (CrCl)
rozděleni do následujících skupin: normální (CrCl≥60 ml/min/1,73 m2, n=12), lehká porucha
(CrCl=40-59 ml/min/1,73 m2, n=10), středně těžká porucha (CrCl=20-39 ml/min/1,73 m2, n=9) a těžká
porucha (CrCl<20 ml/min/1,73 m2, n=3), byla provedena farmakokinetická studie. Do této studie byla zahrnuta
také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po dialýze (n=8). Pacientům byl
podáván bortezomib intravenózně v dávkách 0,7 až 1,3 mg/m2 dvakrát týdně. Expozice bortezomibu (dávkou
normalizovaná AUC a Cmax) byla srovnatelná mezi všemi skupinami (viz bod 4.2).

Věk
Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát
týdně v dávce 1,3 mg/m2 104 pediatrickým pacientům (2−16 let) s akutní lymfoblastickou leukemií
(ALL) nebo akutní myeloidní leukemií (MLL). Na základě populační farmakokinetické analýzy se
clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla (BSA). Geometrický průměr (% CV)
clearance byl 7,79 l/hod/m2 (25 %), distribuční objem v ustáleném stavu byl 834 l/m2 (39 %) a
eliminační poločas byl 100 hodin (44 %). Po korekci vlivu na BSA neměly další demografické
ukazatele, jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu.
Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobná těm, jaké byly pozorovány u
dospělých.