Zegomib

Léčba přípravkem Zegomib musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou onkologických
pacientů, nicméně přípravek může být podáván zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s používáním
chemoterapeutik. Přípravek Zegomib musí být rekonstituován zdravotnickým pracovníkem (viz bod 6.6).

Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostali minimálně jednu
předchozí terapii)

Monoterapie
Stránka 2 z Bortezomib ve formě prášku pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí, doporučená
dávka je 1,3 mg/m2 tělesného povrchu, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den 21denního
léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za léčebný cyklus. Doporučuje se, aby pacienti
podstoupili 2 léčebné cykly s bortezomibem po potvrzení kompletní odpovědi. Doporučuje se rovněž, aby
pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo kompletní remise, podstoupili celkem
léčebných cyklů s bortezomibem. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu musí činit
nejméně 72 hodiny.

Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii
Léčba bortezomibem musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně 3 nebo
jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také bod 4.4).
Jakmile projevy toxicity ustoupí, může být léčba bortezomibem znovu zahájena dávkou sníženou o 25 %
(1,3 mg/m2 snížit na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 snížit na 0,7 mg/m2). Jestliže toxicita neodezněla nebo pokud
se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o vysazení léčby bortezomibem, pokud přínos léčby
prokazatelně nepřevýší riziko.

Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie
Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo periferní
neuropatie, mají být léčeni, jak uvádí tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s již existující závažnou neuropatií
mohou být léčeni bortezomibem pouze po pečlivém zhodnocení poměru rizika/přínosu.

Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování u neuropatie související s bortezomibem

Závažnost neuropatie Úprava dávkování
Stupeň 1 (asymptomatická, ztráta hlubokých
šlachových reflexů nebo parestezie) bez bolesti nebo
ztráty funkce
Žádná
Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 [středně závažné
příznaky, omezení instrumentálních aktivit denního
života (Activities of Daily Living = ADL)**]
Snížit bortezomib na 1,0 mg/m2
nebo
Změnit dávkovací režim bortezomibu na 1,3 mg/mjednou týdně
Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 (závažné příznaky,
omezení sebeobslužných ADL***)
Přerušit léčbu bortezomibem, dokud projevy toxicity
neustoupí. Po ústupu toxicity obnovit léčbu
bortezomibem a snížit dávku na 0,7 mg/m2 jednou
týdně
Stupeň 4 (život ohrožující následky, nutná okamžitá
intervence) a/nebo závažná autonomní neuropatie
Vysadit léčbu bortezomibem
* Založeno na úpravě dávkování ve studiích s mnohočetným myelomem fáze II a III a na postmarketingové zkušenosti.
Stupnice podle NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0;
** Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání telefonu, zacházení
s penězi apod.;
***Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety, užívání léků,
nikoli k upoutání na lůžko.

Kombinovaná léčba s pegylovaným lipozomálním doxorubicinem
Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce
v doporučené dávce 1,3 mg/m2 povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den
21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi
po sobě jdoucími dávkami bortezomibu musí činit nejméně 72 hodiny.
Pegylovaný lipozomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m2 4. den léčebného cyklu bortezomibu
ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci bortezomibu.
Této kombinované léčby se může se podat až 8 cyklů, pokud pacient neprogredoval a toleroval léčbu.
Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně 2 cykly po prvním
zaznamenání kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů. Pacienti, kterým se
hladiny paraproteinů po 8 cyklech nadále snižují, mohou také pokračovat, pokud tolerují léčbu a nadále
na ni odpovídají.
Stránka 3 z Podrobnější informace o pegylovaném lipozomálním doxorubicinu jsou uvedené v příslušném souhrnu
údajů o přípravku.

Kombinace s dexamethasonem
Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce
v doporučené dávce 1,3 mg/m2 povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den
21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi
po sobě jdoucími dávkami bortezomibu musí činit nejméně 72 hodiny.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu
bortezomibu. Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této
kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvýše po další 4 cykly.
Podrobnější informace o dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem
Při úpravách dávkování bortezomibu při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů k úpravě
dávkování, které jsou uvedené u monoterapie výše.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk

Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem
Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí
v kombinaci s perorálním melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v Tabulce 2. Za
jeden léčebný cyklus se považuje 6týdenní období. V cyklech 1 až 4 se bortezomib podává dvakrát týdně
ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32. V cyklech 5 až 9 se bortezomib podává jednou týdně ve dnech 1,
8, 22 a 29. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu musí činit nejméně 72 hodiny. Jak
melfalan, tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého cyklu.
Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.

Tabulka 2: Doporučené dávkování pro bortezomib v kombinaci s melfalanem a prednisonem

Bortezomib dvakrát týdně (cykly 1 až 4)
Týden 1 2 3 4 5 B
(1,3 mg/m2)
Den
- - Den
Den
Den
období
klidu
Den
Den
Den
Den
období
klidu
M (9 mg/m2)
P (60 mg/m2)
Den
Den
Den
Den
- - období
klidu
- - - - období
klidu
Bortezomib jednou týdně (cykly 5 až 9)
Týden 1 2 3 4 5 B
(1,3 mg/m2)
Den
- - - Den
období
klidu
Den
Den
období
klidu
M (9 mg/m2)
P (60 mg/m2)
Den
Den
Den
Den
- období
klidu
- - období
klidu
B=bortezomib; M=melfalan; P=prednison

Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem
a prednisonem
Před zahájením nového cyklu léčby:
• Počet krevních destiček má být ≥70x109/l a celkový počet neutrofilů má být ≥1,0x109/l
• Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo se navrátit k výchozímu stavu

Tabulka 3: Úprava dávkování během následujících cyklů bortezomibu v kombinaci s melfalanem a
prednisonem

Stránka 4 z Toxicita Úprava nebo odložení dávkování
Hematologická toxicita během cyklu:
• V případě výskytu prolongované
neutropenie stupně 4, trombocytopenie nebo
trombocytopenie s krvácením v předešlém
cyklu
Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím
cyklu.
• V případě počtu krevních destiček ≤30xnebo ANC ≤0,75x109/1 v den dávkování
bortezomibu (kromě dne l)
Léčbu bortezomibem vynechat.
• V případě vynechání více dávek bortezomibu
v jednom cyklu (≥3 dávky při podávání
dvakrát týdně nebo ≥2 dávky při podávání
jednou týdně)
Dávku bortezomibu je nutno snížit o 1 dávkovou
úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/mna 0,7 mg/m2)
Nehematologické toxicity stupně ≥3 Léčba bortezomibem se má přerušit do ustoupení
příznaků toxicity na stupeň 1 nebo k výchozímu
stavu. Poté je možno znovu zahájit podávání
bortezomibu s dávkou o jednu úroveň nižší
(z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na
0,7 mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo
periferní neuropatii spojené s bortezomibem
pozastavte a/nebo upravte dávku, jak je uvedeno
v tabulce 1.
Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů o
přípravku.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk (indukční terapie)

Kombinovaná léčba s dexamethasonem
Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí
v doporučené dávce 1,3 mg/m2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů ve dnech 1, 4, 8 a
11, během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Podávají
se čtyři cykly léčby bortezomibem. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu musí činit
nejméně 72 hodiny.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu
bortezomibu.
Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.

Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem
Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí
v doporučené dávce 1,3 mg/m2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů ve dnech 1, 4, 8 a
11, během 28denního léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup
mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu musí činit nejméně 72 hodiny.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu
bortezomibu.
Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 až 14 a je-li snášen, dávka se poté
zvýší na 100 mg denně ve dnech 15 až 28 a poté se může od 2. cyklu dále zvýšit na 200 mg denně (viz
tabulka 4).
Podávají se čtyři cykly této kombinace. Doporučuje se, aby pacienti s alespoň částečnou odpovědí
podstoupili ještě další 2 cykly.

Tabulka 4: Dávkování bortezomibu v kombinované léčbě u dříve neléčených pacientů s mnohočetným
myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk

B+Dx Cykly 1 až Stránka 5 z Týden 1 2 B (l,3 mg/m2) Den 1,4 Den 8, 11 období klidu
Dx 40 mg Den 1,2, 3,4 Den 8, 9, 10,11 -
B+Dx+T Cyklus Týden 1 2 3 B (1,3 mg/m2) Den 1,4 Den 8, 11 období klidu období klidu
T 50 mg Denně Denně - -
T 100 mga - - Denně Denně
Dx 40 mg Den 1,2,3,4 Den 8, 9, 10, 11 - -
Cyklus 2 až 4b
B (l,3 mg/m2) Den 1,4 Den 8, 11 období klidu období klidu
T 200 mga Denně Denně Denně Denně
Dx 40 mg Den 1,2,3,4 Den 8, 9, 10, 11 - -
B=bortezomib; Dx=dexamethason; T=thalidomid
a Dávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a na 200 mg od
cyklu 2, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg.
b Pacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů

Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci
Pro úpravu dávkování bortezomibu je třeba se řídit pokyny pro úpravu dávek v monoterapii.
Je-li bortezomib podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity nutno
zvážit snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnu údajů o přípravku.

Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (MCL)

Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-CAP)
Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí
v doporučené dávce 1,3 mg/m2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den,
poté od 12. do 21. dne následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný
cyklus. Doporučuje se šest cyklů léčby bortezomibem, i když u pacientů s první doloženou odpovědí
v 6. cyklu lze podat další 2 cykly léčby bortezomibem. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami
bortezomibu musí uplynout nejméně 72 hodiny.

1. den každého 3týdenního léčebného cyklu bortezomibu se ve formě intravenózních infuzí podávají
následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m2 a
doxorubicin v dávce 50 mg/m2.
Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby
bortezomibem.

Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Před zahájením nového cyklu léčby:
• počty krevních destiček musí být >100000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů (ANC) musí být
>1500 buněk/μl
• u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací sleziny musí být počty krevních destiček
>75000 buněk/μl
• hemoglobin >8 g/dl
• nehematologické toxicity musí být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.

Léčbu bortezomibem je nutno vysadit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity související
s bortezomibem stupně 3 a vyššího (kromě neuropatie) nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 3 a
vyššího (viz také bod 4.4). Ohledně úpravy dávkování viz tabulka 5 uvedená dále.
Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující
kolonie granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo
v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je nutno k léčbě
Stránka 6 z trombocytopenie zvážit transfuzi krevních destiček.

Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk

Toxicita Úprava nebo odklad dávkování
Hematologická toxicita
• Neutropenie stupně 3 nebo vyššího
s horečkou, neutropenie stupně 4 trvající
déle než 7 dní, počty krevních destiček
<10000 buněk/μl
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit na dobu až
týdnů, dokud pacient nebude mít
ANC>750 buněk/μl a počty krevních destiček
>25000 buněk/μl.
• Pokud po pozastavení podávání
bortezomibu toxicita neodezní, jak je
definováno výše, musí se léčba
bortezomibem ukončit.
• Pokud toxicita odezní, tj. pacient má
ANC>750 buněk/μl a počty krevních
destiček >25000 buněk/μl, lze bortezomib
znovu nasadit v dávce snížené o jednu
dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/mnebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2).
• Jsou-li v den podávání bortezomibu (kromě
1. dne každého cyklu) počty krevních
destiček <25000 buněk/μl nebo ANC
<750 buněk/μl
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit
Nehematologické toxicity stupně 3 nebo vyššího, o
nichž se má za to, že souvisí s bortezomibem
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit, dokud se
symptomy toxicity nezlepší na stupeň 2 nebo
nižší. Poté lze bortezomib znovu nasadit v dávce
snížené o jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na
mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při
neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii
souvisejících s bortezomibem, pozastavte
podávání bortezomibu a/nebo modifikujte podle
tabulky 1.

Pokud se navíc bortezomib podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky, je
nutno v případě toxicit zvážit vhodné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle doporučení
v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Neexistují údaje, které by nasvědčovaly nutnosti úpravy dávkování u pacientů nad 65 let
s mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.
Neexistují studie o použití bortezomibu u starších pacientů s dříve neléčeným mnohočetným
myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických
kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro dávkování.
Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk bylo bortezomibu vystaveno
42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 až 74 let a >75 let, v uvedeném pořadí. U pacientů
ve věku >75 let byly oba režimy jak BR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou. U
pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou
bortezomibu 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově
snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na 0,5 mg/m2 (viz Tabulka
Stránka 7 z 6 a body 4.4 a 5.2).

Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky bortezomibu u pacientů s poruchou funkce jater

Stupeň poruchy
funkce jater*
Hladina
bilirubinu
Hladina SGOT
(AST)
Modifikace počáteční dávky
Lehká ULN Žádná
>l,0x-1.5xULN Jakákoli Žádná
Středně těžká >l,5x-3xULN Jakákoli Snižte dávku bortezomibu na 0,7 mg/mv prvním léčebném cyklu. Podle
snášenlivosti pacienta zvažte v dalších
cyklech zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo
další snížení dávky na 0,5 mg/m2.
Těžká >3xULN Jakákoli
Zkratky: SGOT = sérum glutamátoxalacetáttransaminasa; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice
normálního rozmezí
* Na základě klasifikace NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater (lehká, středně
těžká, těžká).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu (CrCl)
>20 ml/min/1,73 m2] není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není nutná
úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl<20 ml/min/1,73 m2),
kteří nepodstupují dialýzu, dochází k ovlivnění farmakokinetiky bortezomibu.
Protože dialýza může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno bortezomib podávat po provedení
dialýzy (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2).
Současně dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale doporučení pro dávkování nemohou být
stanovena.

Způsob podání
Zegomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání.
Zegomib se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Zegomib 3,5 mg se podává jako 3-5sekundový bolus intravenózní
injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katetrem s následným proplachem injekčním
roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Mezi 2 dávkami přípravku Zegomib musí
být odstup alespoň 72 hodin.

Subkutánní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Zegomib 3,5 mg se podává subkutánně do stehna (pravého nebo
levého) nebo do břicha (pravé nebo levé části). Roztok se vstříkne subkutánně pod úhlem 45-90 º. Při
opakovaných injekcích je nutno místa vpichu měnit.
Objeví-li se po subkutánní injekci přípravku Zegomib 3,5 mg lokální reakce, lze buď podat subkutánně
roztok přípravku Zegomib 3,5 mg o nižší koncentraci (Zegomib 3,5 mg se rekonstituuje na 1 mg/ml
místo 2,5 mg/ml) nebo se doporučuje přejít k intravenózní injekci.

Pokud se Zegomib podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání
naleznete v souhrnech údajů o těchto přípravcích.