Zederno

Bylo prokázáno, že kombinovaný přípravek je bioekvivalentní souběžnému podávání odpovídajících
dávek ezetimibu a atorvastatinu v tabletách.

Absorpce
Ezetimib

Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a dochází k rozsáhlé konjugaci na farmakologicky
aktivní fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických
koncentrací (Cmax) je dosaženo během 1 až 2 hodin u ezetimib-glukuronidu a 4 až 12 hodin
u ezetimibu. Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze stanovit, protože uvedená látka je ve
vodných médiích vhodných pro injekční podání prakticky nerozpustná.

Při perorálním ezetimibu ve formě 10mg tablet neměla současná konzumace jídla (s vysokým
obsahem tuku nebo bez obsahu tuku) na biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv.

Atorvastatin
Atorvastatin se po perorálním podání rychle absorbuje; maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je
dosaženo za 1 až 2 hodiny. Rozsah absorpce se zvyšuje v poměru k dávce atorvastatinu. Po perorálním
podání je atorvastatin v tabletách dostupný z 95 % až 99 % v porovnání s perorálním roztokem.
Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémová dostupnost inhibiční
aktivity na HMG-CoA reduktázu je přibližně 30 %. Nízká systémová dostupnost se přisuzuje
presystémové clearance ve sliznici gastrointestinálního traktu a/nebo metabolismu při prvním
průchodu játry.

Distribuce
Ezetimib
Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou z 99,7 %, respektive z 88 až 92 % vázány na plazmatické
bílkoviny.

Atorvastatin
Střední hodnota distribučního objemu atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je z ≥98 %
vázán na plazmatické proteiny.

Biotransformace
Ezetimib
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevu a v játrech cestou glukuronidace (reakce II. fáze)
s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidační metabolismus (reakce I. fáze) byl pozorován
u všech hodnocených živočišných druhů. Hlavními látkami vznikajícími z léčivé látky a přítomnými
v plazmě jsou ezetimib a ezetimib-glukuronid, představující přibližně 10 až 20 %, respektive 80 až
90 % z celkového obsahu léčivé látky v plazmě. Ezetimib i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují
z plazmy s prokazatelně významným enterohepatálním oběhem. Poločas ezetimibu i ezetimib-
glukuronidu je přibližně 22 hodin.

Atorvastatin
Atorvastatin se metabolizuje cytochromem P450 3A4 na ortho- a parahydroxylované deriváty a různé
betaoxidační produkty. Kromě jiných cest jsou tyto produkty dále metabolizovány glukuronidací. In
vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy ortho- a parahydroxylovanými metabolity ekvivalentní inhibici
navozené atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity vůči HMG-CoA reduktáze se
přisuzuje aktivním metabolitům.

Eliminace
Ezetimib
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 %
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % aplikované radioaktivity bylo v průběhu 10denního
sběrného období zjištěno ve stolici a 11 % v moči. Po 48 hodinách nebyly v plazmě přítomny
zjistitelné koncentrace radioaktivity.

Atorvastatin
Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů
1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1.
Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a BCRP (breast
cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární
clearance. Atorvastatin se eliminuje hlavně žlučí po jaterní a/nebo extrahepatální metabolizaci. Zdá se

však, že léčivý přípravek nepodstupuje významný enterohepatální oběh. Střední hodnota
plazmatického eliminačního poločasu u lidí je přibližně 14 hodin. Poločas inhibiční aktivity vůči
HMG-CoA reduktáze je přibližně 20 až 30 hodin v důsledku příspěvku aktivních metabolitů.

Pediatrická populace
Ezetimib
Farmakokinetika ezetimibu je u dětí (≥6 let) a dospělých podobná. Farmakokinetické údaje pro
pediatrickou populaci ve věku <6 let nejsou k dispozici. Zkušenosti z klinické praxe s pediatrickými
a dospívajícími pacienty zahrnují pacienty s HoFH, HeFH nebo sitosterolemií.

Atorvastatin
V otevřené 8týdenní studii byli pediatričtí pacienti Tannerova stadia 1 (n = 15) a Tannerova stadia (n = 24) (ve věku 6 až 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozími hodnotami
LDL-C ≥4 mmol/l léčeni 5mg nebo 10mg žvýkacími, respektive 10mg nebo 20mg potahovanými
tabletami atorvastatinu jednou denně. Ve farmakokinetickém modelu u populace s atorvastatinem byla
jedinou významnou proměnnou tělesná hmotnost.
Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu u pediatrických subjektů se jevila podobná jako
u dospělých, pokud byla stupňována alometricky podle tělesné hmotnosti. V celém rozmezí expozic
atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu bylo pozorováno konzistentní snížení LDL-C a celkového
cholesterolu.

Starší pacienti
Ezetimib
Plazmatická koncentrace celkového ezetimibu je u starších jedinců (≥65 let) přibližně dvakrát vyšší
než u mladších jedinců (18 až 45 let). Snížení koncentrací LDL-C a profil bezpečnosti u starších
a mladších jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné.

Atorvastatin
Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou u zdravých starších subjektů
vyšší, než u mladých dospělých, přičemž účinky na lipidy byly srovnatelné s účinky pozorovanými
u mladších populací pacientů.

Porucha funkce jater
Ezetimib
Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu se střední hodnota AUC celkového ezetimibu u pacientů
s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 nebo 6) ve srovnání se zdravými jedinci
zvětšila přibližně 1,7násobně. Ve 14denní studii s opakovanými dávkami (10 mg denně) podávanými
pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 7 až 9) se střední hodnota
AUC celkového ezetimibu zvýšila ve srovnání se zdravými jedinci 1. den a 14. den přibližně
4násobně. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem
k tomu, že účinky zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater (Child-Pughovo skóre >9) nejsou známy, nedoporučuje se ezetimib u uvedených skupin
pacientů používat (viz body 4.2 a 4.4).

Atorvastatin
Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou u pacientů s chronickým
alkoholickým jaterním onemocněním (Child-Pughovo skóre B) výrazně zvýšeny (přibližně 16násobně,
pokud jde o Cmax a přibližně 11násobně, pokud jde o AUC).

Porucha funkce ledvin
Ezetimib
Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu pacientům s těžkým onemocněním ledvin (n = 8; střední
hodnota CrCl ≤30 ml/min/1,73 m2) se ve srovnání se zdravými jedinci (n = 9) střední hodnota AUC
celkového ezetimibu zvětšila přibližně 1,5násobně.

U dalšího pacienta v této studii (pacient po transplantaci ledviny užívající několik léčiv včetně
cyklosporinu) byla zjištěna 12násobně zvýšená expozice celkovému ezetimibu.


Atorvastatin
Onemocnění ledvin nemá žádný vliv na plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních
metabolitů nebo jejich účinky na lipidy.

Pohlaví
Ezetimib
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u mužů.
U mužů i u žen léčených ezetimibem jsou snížení koncentrace LDL-C a profil bezpečnosti
srovnatelné.

Atorvastatin
Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů se u žen liší od koncentrací u mužů (ženy:
přibližně o 20 % vyšší Cmax a přibližně o 10 % nižší AUC). Tyto rozdíly neměly žádný klinický
význam, což vede k tomu, že mezi ženami a muži nejsou ohledně účinků na lipidy žádné klinicky
významné rozdíly.

Polymorfismus SLCO1BAtorvastatin
Na jaterním příjmu všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně atorvastatinu, se podílí transportér
OATP1B1. U pacientů s polymorfismem SLCO1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu,
což může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus v genu kódujícím
OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojován s 2,4krát vyšší expozicí atorvastatinu (AUC), než
u jedinců bez této varianty genotypu (c.521TT). U těchto pacientů je také možný geneticky narušený
jaterní příjem atorvastatinu. Možné důsledky na účinnost nejsou známy.