Zederno

Farmakodynamické interakce
K potenciálním interakcím s inhibitory HMG-CoA reduktázy může přispívat několik mechanismů.
Léčivé přípravky nebo rostlinné přípravky, které inhibují určité enzymy (např. CYP3A4) a/nebo cesty
transportérů (např. OATP1B), mohou zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu a mohou vést ke
zvýšenému riziku myopatie/rhabdomyolýzy.
Více informací o potenciálních interakcích s atorvastatinem a/nebo potenciálu k ovlivnění
enzymů nebo transportérů a možných úpravách dávky a léčebných režimů naleznete v souhrnu
údajů o přípravku všech současně používaných léků.

Farmakokinetické interakce
Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem nebyly pozorovány žádné klinicky významné
farmakokinetické interakce.

Účinky jiných léčivých přípravků na ezetimib/atorvastatin

Ezetimib
Antacida: Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, nemělo však žádný vliv na
biologickou dostupnost ezetimibu. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky
významnou.

Kolestyramin: Současné podávání kolestyraminu zmenšilo průměrnou velikost plochy pod křivkou
(area under the curve, AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55 %.
Postupné snížení LDL-C při přidávání ezetimibu ke kolestyraminu se může touto interakcí zmírnit (viz
bod 4.2).

Cyklosporin: Ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu >50 ml/min, kteří
byli na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10mg dávky ezetimibu ke
3,4násobnému (rozmezí 2,3 až 7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání
se zdravou populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie (n = 17).
V další studii se u pacienta po transplantaci ledviny se závažnou renální insuficiencí, který dostával
cyklosporin a další mnohonásobnou terapii, projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu
ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. V crossover
studii ve dvou obdobích, která se provedla se 12 zdravými jedinci, vedlo denní podávání ezetimibu
v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den
k průměrnému 15% zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání
s jednorázovým podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu
současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla
dosud provedena. Při nasazování ezetimibu/atorvastatinu u pacientů léčených cyklosporinem je nutná
opatrnost. U pacientů léčených ezetimibem/atorvastatinem a cyklosporinem je nutno sledovat
koncentrace cyklosporinu (viz bod 4.4).

Fibráty: U pacientů léčených fenofibrátem a ezetimibem si lékaři mají být vědomi možného rizika
cholelitiázy a onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8).


Pokud je u pacienta léčeného ezetimibem a fenofibrátem podezření na cholelitiázu, je indikováno
vyšetření žlučníku a léčba má být přerušena (viz bod 4.8).

Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu
(přibližně 1,5krát a 1,7krát).

Současné podávání ezetimibu s jinými fibráty nebylo studováno.

Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluči, což vede k cholelitiáze. Ve studiích na
zvířatech ezetimib někdy zvyšoval hladinu cholesterolu ve žluči, avšak ne u všech druhů (viz bod 5.3).
Lithogenní riziko spojené s terapeutickým použitím ezetimibu nelze vyloučit.

Atorvastatin

Účinky souběžně podávaných léčivých přípravků na atorvastatin
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních
transportérů glykoproteinu P (p-gp) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může
omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2).
Současné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů,
může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím atorvastatinu a ke zvýšenému riziku myopatie.
Toto riziko může být rovněž zvýšeno při současném podávání atorvastatinu s dalšími léčivými
přípravky, které mají potenciál vyvolávat myopatii, jako jsou deriváty kyseliny fibrové a ezetimib (viz
bod 4.3. a 4.4).

Inhibitory CYP3ABylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k výrazně zvýšeným koncentracím atorvastatinu
(viz tabulka 1 a specifické informace uvedené dále). Současnému podávání silných inhibitorů
CYP3A4 (např. cyklosporinu, telithromycinu, klarithromycinu, delavirdinu, stiripentolu,
ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, některých antivirotik používaných k léčbě
HCV (např. elbasviru/grazopreviru) a inhibitorů HIV proteázy, včetně ritonaviru, lopinaviru,
atazanaviru, indinaviru, darunaviru atd.) je nutno se pokud možno vyhnout. V případech, kdy se
současnému podávání těchto léčivých přípravků s atorvastatinem vyhnout nelze, je nutno zvážit nižší
zahajovací a maximální dávku atorvastatinu, přičemž se doporučuje příslušné klinické sledování
pacienta (viz tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou
zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz tabulka 1). Zvýšené riziko myopatie bylo
pozorováno při podávání erythromycinu v kombinaci se statiny. Studie interakcí hodnotící účinky
amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Je známo, že jak amiodaron, tak
verapamil inhibují aktivitu CYP3A4 a současné podávání ezetimibu/atorvastatinu tak může vést ke
zvýšené expozici atorvastatinu. Pokud se ezetimib/atorvastatin podává současně se středně silnými
inhibitory CYP3A4, je nutné zvážit nižší maximální dávku ezetimibu/atorvastatinu a doporučuje se
příslušné klinické sledování pacienta. Příslušné klinické sledování se doporučuje po zahájení podávání
inhibitoru nebo po úpravě jeho dávky.

Inhibitory BCRP (Breast Cancer Resistant Protein)
Současné podávání přípravků, které jsou inhibitory BCRP (např. elbasvir a grazoprevir), může vést ke
zvýšení plazmatické koncentrace atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie; proto se má v závislosti
na předepsané dávce zvážit úprava dávky atorvastatinu. Současné podání elbasviru a grazopreviru
s atorvastatinem zvyšuje plazmatickou koncentraci atorvastatinu 1,9krát (viz tabulka 1); proto
u pacientů se současnou léčbou přípravky obsahujícími elbasvir nebo grazoprevir nemá dávka
ezetimibu/atorvastatinu přesáhnout 10/20 mg denně (viz body 4.2 a 4.4).


Induktory cytochromu P450 3ASoučasné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A4 (např. efavirenz, rifampicin,
třezalka tečkovaná) může vést k různým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu.
V důsledku dvojího mechanismu interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A4 a inhibice
influxního transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se současné podávání atorvastatinu s rifampicinem
doporučuje, protože opožděné podání atorvastatinu po podání rifampicinu bylo spojeno s významným
snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Vliv rifampicinu na koncentrace atorvastatinu
v hepatocytech však není znám, a pokud se současnému podání nelze vyhnout, musí být pacienti
pečlivě sledováni z hlediska účinnosti.

Inhibitory transportérů:
Inhibitory transportních proteinů mohou zvyšovat systémovou expozici atorvastatinu. Cyklosporin
a letermovir jsou inhibitory transportérů podílejících se na distribuci atorvastatinu, tj. OATP1B1/1B3,
P-gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici atorvastatinu (viz tabulka 1). Vliv inhibice
influxních transportérů jaterní buňky na expozici atorvastatinu v hepatocytech není znám. Pokud se
současnému podávání nelze vyhnout, doporučuje se snížení dávky ezetimibu/atorvastatinu a klinické
sledování z hlediska účinnosti (viz tabulka 1).

Podávání atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir současně s cyklosporinem
(viz bod 4.4).

Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrové: Podávání samotných fibrátů je příležitostně spojeno se
svalovými příhodami, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto příhod může být současným podáváním
derivátů kyseliny fibrové a atorvastatinu zvýšeno. Pokud se nelze vyhnout současnému podávání, je
třeba použít nejnižší dávku atorvastatinu k dosažení terapeutického cíle a pacienty náležitě
monitorovat (viz bod 4.4).

Ezetimib: Podávání samotného ezetimibu je spojeno se svalovými příhodami, včetně rhabdomyolýzy.
Riziko těchto příhod tedy může být při současném podávání ezetimibu a atorvastatinu zvýšeno.
Doporučuje se vhodné klinické sledování těchto pacientů.

Kolestipol: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byly nižší, pokud se
kolestipol podával současně s atorvastatinem (relativní koncentrace atorvastatinu: 0,74). Nicméně
účinky na snížení lipidů byly silnější, pokud se atorvastatin a kolestipol podávaly současně, než pokud
se každý z těchto léčivých přípravků podával samostatně.

Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání
kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci
farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto
kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem (viz bod 4.4).

Kolchicin: I když studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly při
současném podávání atorvastatinu s kolchicinem hlášeny případy myopatie, a proto je při
předepisování atorvastatinu s kolchicinem nutná opatrnost.

Daptomycin: Riziko myopatie a/nebo rhabdomyolýzy může být zvýšeno při současném podávání
inhibitorů HMG-CoA reduktázy a daptomycinu. Je třeba zvážit dočasné přerušení podávání
ezetimibu/atorvastatinu u pacientů užívajících daptomycin s výjimkou případů, kdy přínosy souběžné
léčby převáží nad potenciálními riziky (viz bod 4.4).

Boceprevir: Expozice atorvastatinu byla při podávání s boceprevirem zvýšena. Pokud je potřebné
současné podávání s ezetimibem/atorvastatinem, je nutno zvážit zahájení nejnižší možnou dávkou
ezetimibu/atorvastatinu s titrací k požadovanému klinickému účinku při sledování bezpečnosti, aniž by
denní dávka přesáhla 10/20 mg. U pacientů, kteří již ezetimib/atorvastatin užívají, nesmí jeho dávka
během současného podávání s boceprevirem přesáhnout denní dávku 10/20 mg.


Vliv ezetimibu/atorvastatinu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Ezetimib

V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450 metabolizující
léčivé látky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi
ezetimibem a léčivými látkami, o nichž je známo, že se metabolizují cytochromy P450 1A2, 2D6,
2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.
V klinických studiích interakcí neměl ezetimib během současného podávání žádný vliv na
farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol
a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin, podávaný současně
s ezetimibem, neměl žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu.

Antikoagulancia: Ve studii zahrnující dvanáct dospělých zdravých mužů nemělo současné podávání
ezetimibu (10 mg jednou denně) žádný významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu
a protrombinový čas.
Po uvedení přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách INR (International
Normalised Ratio) u pacientů, u nichž byl ezetimib přidán k warfarinu nebo fluindionu. V případech,
kdy se ezetimib/atorvastatin přidá k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulanciu nebo
fluindionu, je nutno INR řádně sledovat (viz bod 4.4).

Atorvastatin

Digoxin: Při současném podávání opakovaných dávek digoxinu a 10 mg atorvastatinu se lehce zvýšily
rovnovážné koncentrace digoxinu. Pacienti užívající digoxin musí být náležitě sledováni.

Perorální kontraceptiva: Současné podávání atorvastatinu s perorálními kontraceptivy vedlo ke
zvýšeným plazmatickým koncentracím norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin: V klinické studii u pacientů dlouhodobě léčených warfarinem způsobilo během prvních
dnů současné podávání atorvastatinu v dávce 80 mg denně mírné prodloužení protrombinového času
o asi 1,7 sekundy, který se vrátil k normálu během 15 dnů léčby atorvastatinem.
I když byly hlášeny pouze velmi vzácné případy klinicky významných antikoagulačních interakcí, je
nutno u pacientů léčených kumarinovými antikoagulancii protrombinový čas stanovit před zahájením
léčby ezetimibem/atorvastatinem a dále dostatečně často během časné fáze léčby, aby se zajistilo, že
nedojde k žádné významné změně protrombinového času. Jakmile je zdokumentován stabilní
protrombinový čas, lze jej monitorovat v intervalech obvykle doporučovaných pro pacienty na
kumarinových antikoagulanciích. Pokud se dávka atorvastatinu změní nebo se přípravek vysadí, je
nutno opakovat stejný postup. Léčba atorvastatinem u pacientů neužívajících antikoagulancia nebyla
spojena s krvácením ani se změnami protrombinového času.

Tabulka 1: Vliv současně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Současně podávaný léčivý
přípravek a dávkovací režim
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr AUC& Klinické doporučení #
Tipranavir 500 mg dvakrát denně/
ritonavir 200 mg dvakrát denně,
dní (14. až 21. den)
40 mg 1. den,
10 mg 20. den
9,V případech, kdy je současné
podávání s atorvastatinem nezbytné,
nepřekračujte dávku 10 mg
atorvastatinu denně.
Doporučuje se klinické sledování
těchto pacientů.
Telaprevir 750 mg po 8 hodinách,
10 dní
20 mg, jedna
dávka
7.Cyklosporin 5,2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg jednou
denně po 28 dní
8,
Lopinavir 400 mg dvakrát denně/
ritonavir 100 mg dvakrát denně,
14 dní
20 mg jednou
denně po 4 dny
5,9 V případech, kdy je souběžné podání
nezbytné, je doporučena nižší
udržovací dávka atorvastatinu.
Při dávkách atorvastatinu
překračujících 20 mg, je doporučeno
klinické sledování pacientů.
Klarithromycin 500 mg dvakrát
denně, 9 dní
80 mg jednou
denně po 8 dní
4,Sachinavir 400 mg dvakrát denně /
ritonavir (300 mg dvakrát denně od
5. až 7. dne, zvýšeno na 400 mg
dvakrát denně 8. den), 4. až 18.
den, 30 minut po podání
atorvastatinu
40 mg jednou
denně po 4 dny
3,V případech, kdy je souběžné podání
nezbytné, je doporučena nižší
udržovací dávka atorvastatinu. Při
dávkách atorvastatinu překračujících
40 mg, je doporučeno klinické
sledování pacientů

Darunavir 300 mg dvakrát denně/
ritonavir 100 mg dvakrát denně,
dní
10 mg jednou
denně po 4 dny
3,Itrakonazol 200 mg jednou denně,
dny
40 mg jedna dávka 3,Fosamprenavir 700 mg dvakrát
denně/ritonavir 100 mg dvakrát
denně, 14 dní
10 mg jednou
denně po 4 dny
2,Fosamprenavir 1400 mg dvakrát
denně, 14 dní
10 mg jednou
denně po 4 dny
2,Letermovir 480 mg jednou denně,
10 dní
20 mg jedna dávka 3,29 Během souběžného podávání s
přípravky obsahujícími letermovir
nesmí dávka atorvastatinu
přesáhnout denní dávku 20 mg

Nelfinavir 1250 mg dvakrát denně,
14 dní
10 mg jednou
denně po 28 dní
1,7 Žádné zvláštní doporučení.
Elbasvir 50 mg jednou denně /
grazoprevir 200 mg jednou denně,
13 dní
10 mg jedna dávka 1,95 Během souběžného podávání
s přípravky obsahujícími elbasvir
nebo grazoprevir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní dávku
20 mg.

Glekaprevir 400 mg jednou denně /
pibrentasvir 120 mg jednou denně,
dní
10 mg jednou
denně po dobu dní
8,3 Souběžné podávání s přípravky
obsahujícími glekaprevir nebo
pibrentasvir je kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Grapefruitová šťáva, 240 ml
jednou denně*
40 mg jedna dávka 1,37 Příjem velkého množství
grapefruitové šťávy současně s
atorvastatinem se nedoporučuje.

Diltiazem 240 mg jednou denně,
28 dní
40 mg jedna dávka 1,51 Po zahájení léčby nebo po úpravách
dávkování diltiazemu se doporučuje
příslušné sledování těchto pacientů.
Erythromycin 500 mg čtyřikrát
denně, 7 dní
10 mg jedna dávka 1,33 U těchto pacientů se doporučuje nižší
maximální dávka a klinické
sledování.
Amlodipin 10 mg, jedna dávka 80 mg jedna dávka 1,18 Žádné zvláštní doporučení.
Cimetidin 300 mg čtyřikrát denně,
týdny
10 mg jednou
denně po 2 týdny
1,00 Žádné zvláštní doporučení.

Kolestipol 10 g dvakrát denně,
24 týdnů
40 mg jednou
denně po 8 týdnů
0,74** Žádné zvláštní doporučení.
Antacidní suspenze hydroxidu
hořečnatého a hlinitého, 30 ml
čtyřikrát denně, 17 dní
10 mg jednou
denně po dobu
15 dní
0,66 Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg jednou denně,
14 dní
10 mg po 3 dny 0,59 Žádné zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg jednou denně,
dní (podávaný současně)
40 mg jedna dávka 1,12 V případech, kdy je souběžné podání
nezbytné, je souběžné podání
atorvastatinu s rifampicinem
doporučeno, s klinickým sledováním.

Rifampicin 600 mg jednou denně,
dní (dávky odděleny)
40 mg jedna dávka 0,Gemfibrozil 600 mg dvakrát denně,
dní
40 mg jedna dávka 1,35 Doporučuje se nižší zahajovací
dávka a klinické sledování pacientů.
Fenofibrát 160 mg jednou denně,
dní
40 mg jedna dávka 1,03 Doporučuje se nižší zahajovací
dávka a klinické sledování pacientů.
Boceprevir 800 mg třikrát denně,
dní
40 mg jedna dávka 2,3 Doporučuje se nižší zahajovací dávka
a klinické sledování pacientů. Dávka
atorvastatinu nesmí při souběžném
podávání s boceprevirem překročit
denní dávku 20 mg.


& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
# Ohledně klinického významu viz body 4.4 a 4.* Obsahuje jednu nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a které mohou zvýšit plazmatické koncentrace
léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem jedné 240ml sklenice grapefruitové šťávy rovněž
vedl ke snížení AUC aktivního orthohydroxymetabolitu o 20,4 %. Velká množství grapefruitové šťávy
(více než 1,2 litru denně po dobu 5 dní) zvýšila AUC atorvastatinu 2,5krát a AUC aktivních inhibitorů
HMG-CoA reduktázy (atorvastatin a metabolity) 1,3krát
** Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8–16 h po dávce


Tabulka 2: Vliv atorvastatinu na farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin
a dávkovací režim
Současně podávaný léčivý přípravek
Léčivý přípravek/dávka (mg) Podíl AUC& Klinické doporučení
80 mg jednou denně
po 10 dní
Digoxin 0,25 mg jednou
denně, 20 dní
1,15 Pacienti užívající digoxin musí
být příslušně sledováni.
40 mg jednou denně
po 22 dní
Perorální kontraceptivum
jednou denně, 2 měsíce
- norethisteron 1 mg
- ethinylestradiol 35 μg


1,1,Žádné zvláštní doporučení.
80 mg jednou denně
po 15 dní
* Fenazon, 600 mg jedna
dávka
1,03 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg, jedna dávka Tipranavir 500 mg dvakrát
denně/ritonavir 200 mg
dvakrát denně, 7 dní
1,08 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg jednou denně
po 4 dny
Fosamprenavir 1400 mg
dvakrát denně, 14 dní
0,73 Žádné zvláštní doporučení.

10 mg jednou denně
po 4 dny
Fosamprenavir 700 mg
dvakrát denně / ritonavir
100 mg dvakrát denně,
14 dní
0,99 Žádné zvláštní doporučení.

& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
# Současné podávání opakovaných dávek atorvastatinu a fenazonu vykázalo nevelký nebo nedetekovatelný
vliv na clearance fenazonu.