sp. zn. sukls


SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zaldiar 37,5 mg/325 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tramadoli hydrochloridum 37,5 mg a paracetamolum 325 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Popis přípravku: světle žluté podlouhlé potahované bikonvexní tablety, na jedné straně vyraženo logo
společnosti Grünenthal, na druhé straně T5.

4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Zaldiar je určen k symptomatické léčbě bolesti středně silné až silné intenzity.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Použití přípravku Zaldiar má být vyhrazeno pro pacienty, u nichž léčba bolesti středně silné až silné
intenzity vyžaduje kombinaci paracetamolu s tramadolem (viz bod 5.1).
Dávkování musí být upraveno podle intenzity bolesti a podle individuální citlivosti pacienta. Obecně by k
léčbě bolesti měla být vybrána nejnižší možná účinná dávka.

Dospělí a dospívající (ve věku 12 let a starší)
Doporučená počáteční dávka jsou 2 tablety přípravku Zaldiar (odpovídá 75 mg tramadolu a 650 mg
paracetamolu). Pokud je to nutné, lze dávku zvýšit, avšak nesmí být překročena maximální celková denní
dávka, která činí 8 tablet (odpovídá 300 mg tramadolu a 2600 mg paracetamolu).
Interval mezi jednotlivými dávkami nemá být kratší než 6 hodin.

Přípravek Zaldiar nemá být za žádných okolností podáván déle, než je bezpodmínečně nutné (viz také
bod 4.4). Je-li vzhledem k charakteru nebo závažnosti bolesti nutné opakované podávání nebo
dlouhodobá léčba, má být pacient pečlivě a pravidelně monitorován (je-li to možné, i s přestávkou v
léčbě), aby bylo možné posoudit, zda pokračování v léčbě je nezbytné.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Zaldiar nebyla u dětí mladších 12 let stanovena.
U této skupiny populace není proto léčba doporučena.

Starší pacienti
Úprava dávkování není obvykle nutná u pacientů do 75 let bez klinických projevů renální nebo jaterní
insuficience. U pacientů starších 75 let může být eliminace prodloužena. Proto je v nezbytných případech
nutné prodloužit dávkovací interval podle potřeby pacienta.

Renální insuficience/dialýza
U pacientů s renální insuficiencí je eliminace tramadolu prodloužena. U těchto pacientů je třeba dle jejich
potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami.

Vzhledem k přítomnosti tramadolu se užívání tablet přípravku Zaldiar nedoporučuje pacientům s těžkou
renální insuficiencí (clearance kreatininu < 10 ml/min). V případě středně těžké renální insuficience
(clearance kreatininu mezi 10 - 30 ml/min), by dávkování mělo být zvýšeno na 12 hodinový interval.
Jelikož eliminace tramadolu hemodialýzou nebo hemofiltrací je velmi pomalá, po dialýze obvykle není
nutné podávat další dávku k udržení analgetického účinku.

Jaterní insuficience
U pacientů s jaterní insuficiencí je eliminace tramadolu prodloužena. U těchto pacientů je třeba dle jejich
potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami (viz bod 4.4). Vzhledem k obsahu
paracetamolu nesmí být přípravek Zaldiar podáván pacientům s těžkou jaterní insuficiencí (viz bod 4.3).

Způsob podání
Perorální podání.
Tablety se musí polykat celé s dostatečným množstvím tekutiny. Tablety se nesmějí kousat ani drtit a lze
je užívat nezávisle na jídle.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
- akutní intoxikace alkoholem, hypnotiky, centrálně působícími analgetiky, opioidy nebo
psychotropními látkami,
- přípravek Zaldiar se nesmí podávat pacientům, kteří současně užívají inhibitory MAO nebo
během 2 týdnů po jejich vysazení (viz bod 4.5),
- těžká porucha funkce jater,
- epilepsie, která není zvládnuta léčbou (viz bod 4.4)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění
U dospělých a dospívajících starších 12 let nemá být maximální dávka 8 tablet přípravku Zaldiar
překročena. Aby se předešlo neúmyslnému předávkování, měl by být pacient poučen o tom, že nemá
překročit doporučené dávky, a rovněž aby současně neužíval jakýkoli jiný paracetamol (včetně volně
prodejného) nebo přípravky obsahující tramadol bez konzultace s lékařem.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <10 ml/min.) se podávání
přípravku Zaldiar nedoporučuje.

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nesmí být přípravek Zaldiar podáván (viz 4.3). Rizika
předávkování paracetamolem jsou vyšší u pacientů s necirhotickým poškozením jater vyvolaným
alkoholem. V lehčích případech je třeba pečlivě zvážit prodloužení dávkovacího intervalu.

Přípravek Zaldiar se nedoporučuje při těžké respirační insuficienci.

Tramadol není vhodný k substituční léčbě pacientů závislých na opiodech. Tramadol je sice
agonistou opioidů, ale nepotlačuje abstinenční příznaky z vysazení morfinu.

Byly hlášeny konvulze u pacientů léčených tramadolem, kteří jsou náchylní ke křečím, nebo při
užívání jiných léků, snižujících práh ke vzniku křečí, zvláště inhibitorů zpětného vychytávání
serotoninu, tricyklických antidepresiv, antipsychotik, centrálně působících analgetik nebo
lokálních anestetik. Léčení epileptici nebo pacienti se sklonem ke křečím by neměli být
přípravkem Zaldiar léčeni, pokud to není nezbytně nutné. Konvulze byly popsány u pacientů
užívajících tramadol v doporučených dávkách. Riziko se může zvýšit, překročí-li dávky tramadolu
doporučenou horní hranici dávky.

Současné podávání agonistů-antagonistů opioidů (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) se nedoporučuje
(viz bod 4.5).

Poruchy dýchání ve spánku
Opioidy mohou způsobovat poruchy dýchání ve spánku včetně centrální spánkové apnoe (CSA) a
spánkové hypoxemie. Užívání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na dávce. U pacientů, u nichž se
vyskytne CSA, zvažte snížení celkové dávky opioidů

Serotoninový syndrom
U pacientů užívajících tramadol v kombinaci s dalšími serotonergními přípravky nebo samostatně byl
hlášen serotoninový syndrom, což je potenciálně život ohrožující stav (viz body 4.5, 4.8 a 4.9).
Pokud je souběžná léčba dalšími serotonergními přípravky klinicky opodstatněná, doporučuje se pacienta
pečlivě sledovat, a to zejména při zahájení léčby a při zvyšování dávky.
Příznaky serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu, autonomní nestabilitu,
neuromuskulární abnormality a/nebo gastrointestinální příznaky.
V případě podezření na serotoninový syndrom je třeba v závislosti na závažnosti příznaků zvážit snížení
dávky nebo ukončení léčby. Vysazení serotonergních léčivých přípravků obvykle vede k rychlému
zlepšení.

Metabolismus CYP2DTramadol je metabolizován jaterním enzymem CYP2D6. Pokud má pacient deficit tohoto enzymu
nebo mu enzym chybí úplně, nemusí být dosaženo odpovídajícího analgetického účinku. Odhady
naznačují, že tímto deficitem trpí až 7 % kavkazské populace. Pokud však pacient patří mezi
ultrarychlé metabolizátory, existuje riziko rozvoje nežádoucích účinků opioidní toxicity i při běžně
předepisovaných dávkách.
Mezi obecné příznaky opioidní toxicity patří zmatenost, ospalost, mělké dýchání, zúžené zornice,
nauzea, zvracení, zácpa a snížená chuť k jídlu. V závažných případech se může jednat o příznaky
oběhového a respiračního útlumu, které mohou být život ohrožující a velmi vzácně fatální. Odhady
prevalence ultrarychlých metabolizátorů u různých populací jsou shrnuty níže:

Populace
africká/etiopská
afroamerická
asijská
kavkazská
řecká
maďarská
severoevropská
Prevalence (%)
29 %
3,4–6,5 %
1,2–2 %
3,6–6,5 %
6,0 %
1,9 %
1–2 %


Postoperační použití u dětí
V publikované literatuře se objevily zprávy, že tramadol podaný postoperačně dětem po tonzilektomii
a/nebo adenoidektomii z důvodu obstrukční spánkové apnoe vedl ke vzácným, avšak život ohrožujícím
nežádoucím příhodám. Při podávání tramadolu dětem k úlevě od postoperační bolesti je nutné dbát
mimořádné opatrnosti a je nutné pečlivé monitorování symptomů opioidní toxicity, včetně respirační
deprese.

Děti se zhoršenou respirační funkcí
Tramadol se nedoporučuje používat u dětí, u nichž může být respirační funkce narušena, včetně dětí s
neuromuskulárními chorobami, závažnými kardiologickými nebo respiračními onemocněními,
infekcemi horních cest dýchacích nebo plic, mnohočetnými úrazy a dětí podstupujících rozsáhlé
chirurgické zákroky. Tyto faktory mohou zhoršit symptomy opioidní toxicity.
Nedostatečnost nadledvin
Opioidní analgetika mohou příležitostně způsobit reverzibilní insuficienci nadledvin, která vyžaduje
sledování a glukokortikoidní substituční léčbu. Příznaky akutní nebo chronické insuficience nadledvin
mohou zahrnovat například závažnou bolest břicha, nauzeu a zvracení, nízký krevní tlak, mimořádnou
únavu, sníženou chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti.

Zvláštní opatření pro použití

Při současném podávání paracetamolu s flukloxacilinem se doporučuje opatrnost vzhledem
ke zvýšenému riziku metabolické acidózy s vysokou aniontovou mezerou (HAGMA), zejména
u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, sepsí, podvýživou a jinými zdroji nedostatku
glutathionu (např. chronický alkoholismus), jakož i u pacientů užívajících maximální denní
dávky paracetamolu. Doporučuje se pečlivé sledování, včetně měření 5-oxoprolinu v moči.

Riziko plynoucí ze současného užívání sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky:
Současné užívání přípravku Zaldiar a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, může
vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a úmrtí. Vzhledem k těmto rizikům je současné předepisování
těchto sedativ vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby. V případě rozhodnutí
předepsat přípravek Zaldiar současně se sedativy, je nutné předepsat nejnižší účinnou dávku na nejkratší
možnou dobu léčby.
Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace.
V této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto
symptomech věděli (viz bod 4.5).

Může dojít k rozvoji tolerance, fyzické a psychické závislosti i při podávání terapeutických dávek, a
to zejména po dlouhodobém užívání. Je třeba pravidelně přehodnocovat klinickou potřebu
analgetické léčby (viz bod 4.2). Pacientům závislým na opioidech a pacientům s abusem nebo
závislostí na lécích nebo návykových látkách v anamnéze je nutné přípravek podávat pouze
krátkodobě a pod přísným lékařským dohledem.
Opatrnost vyžaduje podání přípravku Zaldiar pacientům s kraniálním traumatem, pacientům
náchylným ke křečím, s poruchami žlučového traktu, v šokovém stavu, s poruchou vědomí
neznámého původu, periferními či centrálními respiračními poruchami nebo se zvýšeným
intrakraniálním tlakem.

Předávkování paracetamolem může u některých pacientů vést k toxickému poškození jater.

I při podávání terapeutických dávek a při krátkodobém podávání se mohou objevit abstinenční příznaky
podobné těm, které byly zaznamenány při vysazení opioidů (viz bod 4.8). Abstinenčním příznakům lze
předejít pomalým snižováním dávky při vysazování přípravku, zejména pokud byl podáván dlouhodobě.
Pokud u pacienta již léčba tramadolem není nutná, je vhodné dávku postupně snižovat, aby se zabránilo
abstinenčním příznakům.
Vzácně byly hlášeny případy závislosti a zneužívání (viz bod 4.8).

V jedné studii podání tramadolu během celkové anestezie enfluranem a oxidem dusným vedlo ke
zvýšenému vybavování si průběhu operace. Dokud nebudou dostupné další informace, je nutné se
vyvarovat podání tramadolu během povrchní anestézie.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená,
že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání je kontraindikováno:
• Neselektivní inhibitory MAO
Riziko vzniku serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, hyperhidróza, třes, stavy
zmatenosti, dokonce až kóma.

• Selektivní inhibitory MAO-A
Extrapolováno z neselektivních inhibitorů MAO
Riziko vzniku serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, hyperhidróza, třes, stavy
zmatenosti, dokonce až kóma.

• Selektivní inhibitory MAO-B
Centrální excitace vzbuzující dojem serotoninového syndromu: průjem, tachykardie,
hyperhidróza, třes, stavy zmatenosti, dokonce až kóma.

V případě nedávné léčby inhibitory MAO je nutné posunout začátek léčby tramadolem o dva týdny.


Nedoporučuje se současné užívání:
• Alkohol
Alkohol zvyšuje sedativní efekt opioidních analgetik.
Poruchy pozornosti mohou být nebezpečné při řízení vozidel či obsluze strojů. Je nutné se
vyhnout alkoholickým nápojům a lékům obsahujícím alkohol.

• Karbamazepin a jiné induktory enzymů
Riziko snížené účinnosti a kratší doby působení způsobené poklesem plazmatických
koncentrací tramadolu.

• Agonisté-antagonisté opioidů (buprenorfín, nalbufín, pentazocin)
Redukce analgetického efektu kompetitivní blokádou receptorů s rizikem rozvoje abstinenčních
příznaků.

Současné užívání, které je nutné zvážit:
• Souběžné terapeutické užívání tramadolu a serotonergních léků, jako jsou selektivní inhibitory
zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a
norepinefrinu (SNRI), inhibitory MAO (viz bod 4.3), tricyklická antidepresiva a mirtazapin,
může způsobit serotoninový syndrom, což je potenciálně život ohrožující stav (viz body 4.4 a
4.8).

• Ostatní deriváty opiodů (včetně antitusik a léků k substituční terapii) benzodiazepiny a
barbituráty.
Zvyšují riziko respirační deprese, která může být v případě předávkování fatální.

• Ostatní látky působící tlumivě na CNS, jako jsou deriváty opioidů (včetně antitusik a léků k
substituční terapii), barbituráty, benzodiazepiny, ostatní anxiolytika, hypnotika, sedativní
antidepresiva, sedativní antihistaminika, neuroleptika, centrálně působící antihypertenziva,
thalidomid a baklofen.
Tyto léky mohou prohloubit centrální útlum. Poruchy bdělosti mohou být nebezpečné
při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů.

• Sedativa, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky:
Současné užívání opioidů spolu se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky
zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a úmrtí v důsledku aditivního tlumivého
účinku na CNS. Je nutné omezit dávku a délku trvání jejich současného užívání (viz bod 4.4).

• Je-li přípravek Zaldiar podáván současně s látkami warfarinového typu, jsou vhodná pravidelná
vyšetření protrombinového času z důvodu jeho možného prodloužení.

• Jiné látky, známé jako inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol a erythromycin, mohou
inhibovat metabolizmus tramadolu (N-demetylaci) a také pravděpodobně metabolizmus
aktivních O-demetylovaných metabolitů. Klinický význam této interakce nebyl zkoumán.

• Tramadol může vyvolat křeče a zvýšit potenciál pro vznik křečí u těchto léků: selektivní
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
a noradrenalinu (SNRI), tricyklická antidepresiva, antipsychotika a další léčivé přípravky
snižující práh pro vznik křečí (jako např. bupropion, mirtazapin, tetrahydrokanabinol). Rychlost
absorpce paracetamolu může být zvýšena metoklopramidem nebo domperidonem a absorpci
snižuje kolestyramin.

• V omezeném množství studií zvyšovalo pre- a pooperační podání antiemetika 5-HTantagonisty ondansteronu potřebu tramadolu u pacientů s pooperační bolestí.

• Při současném podávání paracetamolu s flukloxacilinem je třeba dbát zvýšené opatrnosti,
protože současné používání bylo spojeno s metabolickou acidózou s vysokou aniontovou
mezerou, zejména u pacientů s rizikovými faktory (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:
Přípravek Zaldiar je fixní kombinací léčivých látek obsahující tramadol, proto nemá být během
těhotenství užíván.

• Informace vztahující se k paracetamolu:
Velké množství dat u těhotných žen neukazuje na malformační, ani na feto/neonatální toxicitu. Výsledky
epidemiologických studií neurologického vývoje u dětí, které byly in utero vystaveny paracetamolu,
nejsou průkazné.

• Informace vztahující se k tramadolu:
Nejsou k dispozici dostatečné údaje k vyhodnocení bezpečnosti užití tramadolu u těhotných žen.
Tramadol podaný před nebo během porodu neovlivňuje kontraktilitu dělohy. U novorozenců může vyvolat
změny v dechové frekvenci, jež však obvykle nejsou klinicky významné. Dlouhodobé užívání během
těhotenství může u novorozenců po porodu v důsledku vzniku návyku vést k příznakům z vysazení.
Kojení:
Přípravek Zaldiar je fixní kombinací léčivých látek obsahující tramadol, proto se nemá užívat během kojení.

Přibližně 0,1 % dávky tramadolu užité matkou se vylučuje do mateřského mléka. Užije-li matka perorální
denní dávku až do 400 mg, požije kojené dítě bezprostředně po porodu střední dávku tramadolu
odpovídající 3 % dávky užité matkou upravené dle hmotnosti matky. Z toho důvodu není vhodné tramadol
užívat během kojení nebo je třeba kojení během léčby tramadolem přerušit. Po jedné dávce tramadolu není
obvykle nutné kojení přerušit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tramadol může způsobit ospalost nebo závratě, které mohou být zhoršeny vlivem alkoholu nebo jinými
látkami působícími tlumivě na CNS. Pokud tyto účinky vyvolává, pacient nesmí řídit nebo obsluhovat
stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastější nežádoucí účinky vyskytující se u více než 10 % pacientů v klinických studiích s kombinací
paracetamol/tramadol jsou: nauzea, závratě a somnolence.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle následující následující konvence:
Velmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000)
Velmi vzácné (< 1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle jejich klesající závažnosti.

Poruchy metabolismu a výživy:
Není známo: hypoglykémie

Psychiatrické poruchy:
Časté: stavy zmatenosti, změny nálady, úzkost, nervozita, euforie, porucha spánku
Méně časté: deprese, halucinace, noční můry
Vzácné: delirium, vznik závislosti

Poruchy nervového systému:
Velmi časté: závratě, somnolence
Časté: bolest hlavy, třes
Méně časté: mimovolní svalové kontrakce, parestézie, amnézie
Vzácné: ataxie, konvulze, synkopa
Není známo: porucha řeči, serotoninový syndrom

Poruchy oka:
Vzácné: rozmazané vidění, mióza
Není známo: mydriáza

Poruchy ucha a labyrintu:
Méně časté: tinitus

Kardiovaskulární poruchy:
Méně časté: palpitace, tachykardie a arytmie

Cévní poruchy:
Méně časté: hypertenze, zrudnutí

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Méně časté: dyspnoe
Není známo: škytavka

Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté: nauzea
Časté: zvracení, zácpa, sucho v ústech, průjem, bolest břicha, dyspepsie, flatulence
Méně časté: dysfagie, meléna

Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté: hyperhidróza, pruritus
Méně časté: kožní reakce (např. rash, urtika)

Poruchy ledvin a močových cest:
Méně časté: albuminurie, poruchy močení (dysurie, retence moči)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Méně časté: třesavka, bolest na hrudi

Vyšetření:
Méně časté: vzestup jaterních transamináz

Postmarketingové sledování:
Velmi vzácné: abúzus

Ačkoli nebyly popsány v průběhu klinických studií, nelze vyloučit výskyt následujících nežádoucích
účinků, které jsou spojeny s podáním tramadolu nebo paracetamolu izolovaně.

TRAMADOL:
• Ortostatická hypotenze, bradykardie, kolaps.
• V postmarketingových studiích tramadolu bylo ve vzácných případech zaznamenáno ovlivnění účinku
warfarinu, včetně prodloužení protrombinového času.
• Vzácně (≥ 1/10 000 až < 1/1000): alergické reakce s respiračními příznaky (např. dušnost,
bronchospazmus, sípavé dýchání, angioneurotický edém) a anafylaxe.
• Vzácně (≥ 1/10 000 až < 1/1000): změny chuti k jídlu, svalová slabost a respirační deprese.
• Po podávání tramadolu se mohou objevit také nežádoucí účinky na psychiku, jejichž intenzita a
povaha mohou být u jednotlivých pacientů rozdílné (závisejí na osobnosti a době trvání léčby). Ty zahrnují
změny nálady (obvykle euforie, někdy dysforie), změny v aktivitě (obvykle snížení aktivity, občas zvýšení),
změny poznávacích a smyslových funkcí (např. rozhodovací schopnost, poruchy vnímání).
• Byla popsána exacerbace astmatu, ačkoli kauzální vztah nebyl stanoven.
• Mohou se objevit abstinenční příznaky podobné těm, které jsou popsány po přerušení užívání
opioidů, jako jsou: agitovanost, úzkost, nervozita, insomnie, hyperkineze, třes a gastrointestinální
příznaky. Další příznaky, které byly velmi vzácně pozorovány po náhlém přerušení podávání
tramadol-hydrochloridu, byly: panické záchvaty, těžké úzkostné stavy, halucinace, parestézie, tinitus a
neobvyklé CNS příznaky.

PARACETAMOL:
• Nežádoucí účinky vyvolané paracetamolem jsou vzácné, ačkoli se může objevit přecitlivělost
včetně kožní vyrážky. Byly popsány případy krevní dyskrazie včetně trombocytopenie a agranulocytózy,
ale kauzální vztah k paracetamolu nebyl ve všech případech prokázán.
• Existuje několik hlášení, která naznačila možnost vzniku hypoprotrombinémie při současném
podávání s látkami typu warfarinu. V jiných studiích protrombinový čas nebyl změněn.
• Velmi vzácně byly hlášeny případy závažných kožních reakcí (Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická
epidermální nekrolýza, exematózní pustulóza).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9 Předávkování

Přípravek Zaldiar obsahuje fixní kombinaci léčivých látek. V případě předávkování se mohou objevit
známky a příznaky toxicity tramadolu nebo paracetamolu nebo obou těchto léčivých látek.
Byl hlášen také serotoninový syndrom.

Příznaky spojené s předávkováním tramadolem:
V zásadě lze očekávat v případě intoxikace tramadolem příznaky podobné těm, které způsobují ostatní
centrálně působící analgetika (opioidy). Mezi ně patří především mióza, zvracení, kardiovaskulární kolaps,
poruchy vědomí až kóma, konvulze a respirační deprese, která může vyústit až v zástavu dýchání.

Příznaky spojené s předávkováním paracetamolem:
Riziko intoxikace hrozí hlavně u malých dětí. V průběhu prvních 24 hodin jsou příznaky předávkování
paracetamolem: bledost, nauzea, zvracení, nechutenství a bolest břicha. Poškození jater se může objevit za
12-48 hodin po podání. Mohou se objevit abnormality metabolizmu glukosy a metabolická
acidóza. V případě masivního předávkování selhání jater může vést k rozvoji encefalopatie, komatu a úmrtí.
Akutní selhání ledvin s akutní tubulární nekrózou se může rozvinout dokonce i v případě chybění těžkého
jaterního poškození. Byly popsány případy arytmií a pankreatitidy.
Poškození jater je u dospělých možné po požití 7,5 – 10 g nebo většího množství paracetamolu.
Předpokládá se irreverzibilní vazba nadměrného množství toxických metabolitů (normálně odbourávaných
glutathionem, je-li paracetamol užíván v normálních dávkách), na jaterní tkáň.

Záchranná léčba:
- Okamžitý převoz na specializované oddělení.
- Udržování respiračních a oběhových funkcí.
- Před zahájením léčby je nutné co nejdříve odebrat krev ke stanovení plazmatické koncentrace
paracetamolu a tramadolu a vyšetření jaterních testů.
- Jaterní testy je nutné provést okamžitě po předávkování a opakovat po 24 hodinách. Obvykle
dochází ke zvýšení hladiny jaterních enzymů (ALT, AST), které se normalizují po jednom až dvou týdnech.
- Je nutné vyprázdnit žaludek vyvoláním zvracení (je-li pacient při vědomí) nebo výplachem
žaludku.
- Podpůrná opatření, jako je zajištění volně průchodných dýchacích cest a udržování
kardiovaskulárních funkcí; v případě útlumu dýchání semůže použít naloxon; při křečích podat diazepam
- Odstranění tramadolu ze séra hemodialýzou nebo hemofiltrací je minimální. Proto léčba akutní
intoxikace přípravkem Zaldiar pomocí samotné hemodialýzy nebo hemofiltrace není k detoxikaci vhodná.

K zvládnutí předávkování paracetamolem je základním předpokladem okamžitá léčba. I v případě, kdy
nejsou přítomny klinicky signifikantní časné příznaky, pacient musí být co nejrychleji dopraven do
nemocnice k zajištění okamžité lékařské péče a u každého dospělého či dospívajícího, který požil v průběhu
posledních 4 hodin 7,5 nebo více gramů paracetamolu nebo u kteréhokoli dítěte, které požilo ≥ 150 mg/kg
paracetamolu v posledních 4 hodinách, musí být proveden výplach žaludku. Koncentrace paracetamolu by
měla být změřena za více než 4 hodiny od předávkování, aby bylo možné vyhodnotit riziko rozvoje
poškození jater (za použití nomogramu pro předávkování paracetamolem). Perorální podání methioninu
nebo i.v. podání N-acetyl cysteinu (NAC), pro svůj příznivý efekt při podání do 48 hodin od předávkování
může být nutné. Intravenózní podání NAC je nejúčinnější, podá-li se do 8 hodin od předávkování, ale NAC
se musí podat i v případě, že léčba začne později než za 8 hodin, a podávání musí pokračovat po celou dobu
léčby. Léčba NAC musí být zahájena okamžitě při podezření na masivní předávkování. Musí být rovněž
dostupná podpůrná opatření.

Bez ohledu na množství požitého paracetamolu musí být perorální nebo i.v. léčba antidotem paracetamolu
– N-acetyl cysteinem - zahájena co nejdříve, nejlépe v průběhu 8 hodin od předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: opioidní analgetika (anodyna), opioidní analgetika v kombinaci
s neopioidními analgetiky
ATC kód: N02AJ
ANALGETIKA
Tramadol je centrálně působící opioidní analgetikum. Tramadol je čistý neselektivní agonista μ, δ a κ
opioidních receptorů, s vyšší afinitou k receptorům μ. Jiné mechanizmy, které přispívají k jeho
analgetickému účinku, jsou inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu v neuronech a posílení
uvolňování serotoninu. Tramadol má také antitusický účinek. Na rozdíl od morfinu nemá žádný tlumivý
účinek na respiraci v širokém rozpětí terapeutických dávek. Stejně tak nemění gastrointestinální motilitu.
Kardiovaskulární účinky jsou obecně slabé. Účinnost tramadolu se uvádí mezi 1/10 a 1/6 účinku morfinu.

Přesný mechanizmus analgetických vlastností paracetamolu není znám, pravděpodobně zahrnuje účinky
centrální a periferní.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tramadol je aplikován ve formě racemické směsi a obě formy tramadolu [+] a [-] i jeho metabolitu
10
M1 jsou prokazatelné v krvi. Ačkoli se tramadol po podání rychle vstřebává, jeho absorpce je pomalejší
(a jeho biologický poločas delší) než u paracetamolu.

Po jednorázovém perorálním podání tablety tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) jsou maximální
plazmatické koncentrace 64,3/55,5 ng/ml [(+) – tramadol/(-) – tramadol] a 4,2μg/ml (paracetamol)
dosaženy za 1,8 hodiny [(+)-tramadol/(-)-tramadol], respektive za 0,9 hodiny (paracetamol). Střední
eliminační poločasy t1/2 jsou 5,1/4,7 hodin [(+) – tramadol/(-) – tramadol] a 2,5 hodiny (paracetamol).

Ve farmakokinetických studiích s jednorázovým i opakovaným perorálním podáním přípravku Zaldiar
zdravým dobrovolníkům nebyly pozorovány žádné signifikantní změny kinetických parametrů
jednotlivých léčivých látek ve srovnání s použitím léčivých látek samostatně.

Absorpce:
Po perorálním podání se racemický tramadol rychle a téměř úplně vstřebá. Střední absolutní biologická
dostupnost jednotlivé dávky 100 mg je přibližně 75 %. Při opakovaném podání biologická dostupnost
stoupá a dosahuje přibližně 90 %.

Po podání přípravku Zaldiar je perorální absorpce paracetamolu rychlá a téměř úplná a odehrává se
převážně v tenkém střevě. Maximální plazmatické koncentrace paracetamolu je dosaženo během 1 hodiny
a není ovlivněna současným podáním tramadolu.

Perorální podání přípravku Zaldiar současně s jídlem neovlivňuje signifikantně maximální plazmatickou
koncentraci nebo rozsah absorpce ani tramadolu, ani paracetamolu, tudíž přípravek Zaldiar může být
podáván nezávisle na jídle.

Distribuce:
Tramadol má vysokou tkáňovou afinitu (Vd,β = 203 ± 40 litrů). Na proteiny plazmy se váže asi 20 %.
Zdá se, že paracetamol je široce distribuován do tkání s výjimkou tkáně tukové. Jeho distribuční
objem je přibližně 0,9 l/kg. Relativně malá část (přibližně 20 %) paracetamolu je vázána na bílkoviny
plazmy.

Biotransformace:
Tramadol je po perorálním podání extenzivně metabolizován. Přibližně 30% dávky je v nezměněném
stavu vyloučeno močí, zatímco 60 % se vylučuje ve formě metabolitů.

Tramadol je metabolizován O-demetylací (katalyzátorem je enzym CYP2D6) na M1 metabolity, a N-
demetylací (katalyzátor je enzym CYP3A) na M2 metabolity. M1 je poté metabolizován
N-demetylací a konjugací s glukuronovou kyselinou. Eliminační poločas metabolitu M1 je 7 hodin.
Metabolit M1 má analgetické vlastnosti, které jsou silnější než u původního léku. Plazmatické koncentrace
metabolitu M1 jsou několikrát nižší než koncentrace tramadolu a jejich podíl na klinickém účinku se
pravděpodobně opakovaným podáním nemění.

Paracetamol je metabolizován hlavně v játrech prostřednictvím dvou základních jaterních metabolických
cest: glukuronidací a konjugací se sulfátem. Posledně jmenovaná může být rychle saturována při dávkách
překračujících terapeutické. Malá část (méně než 4 %) je metabolizována cytochromem P450 na aktivní
metabolit (N-acetyl benzochinamid), který je za normálních podmínek rychle detoxikován glutathionem
a vyloučen do moči po konjugaci s cysteinem a merkaptopurinovou kyselinou. Avšak v případě
masivního předávkování je množství tohoto metabolitu zvýšeno.

Eliminace:
Tramadol a jeho metabolity jsou vylučovány převážně ledvinami. Poločas paracetamolu je u dospělých
přibližně 2-3 hodiny. Kratší je u dětí a lehce prodloužený u novorozenců a u pacientů s cirhózou. Hlavním
mechanismem vylučování paracetamolu je tvorba glukuronidových a sulfátových konjugátů, která závisí
na výši dávky. Méně než 9 % paracetamolu je vyloučeno v nezměněné formě močí. Při renální insuficienci
je poločas obou složek prodloužen.


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
11

Konvenční studie, které k vyhodnocení toxicity pro reprodukci a vývoj používají v současnosti uznávané
normy, nejsou k dispozici.

K vyhodnocení kancerogenních a mutagenních účinků a vlivu na fertilitu nebyly pro fixní kombinaci
(tramadol/paracetamol) provedeny žádné specifické preklinické studie.

U mláďat potkanů, kterým byla perorálně podávána fixní kombinace tramadol/paracetamol nebyly
zaznamenány žádné teratogenní účinky vztahující se k přípravku.

Kombinace tramadol/paracetamol byla u potkanů při dávce toxické pro samici (50/434mg/kg
tramadol/paracetamol), tj. 8,3násobku maximální dávky u člověka, toxická pro embryo a plod.
Teratogenní účinek při této dávce nebyl pozorován. Embryonální a fetální toxicita se projevuje nižší
hmotností plodu a zvýšeným výskytem nadpočetných žeber. Nižší dávky, méně toxické pro samici
(10/87 a 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol) nebyly provázeny embryonální a fetální toxicitou.

Výsledky klasických testů mutagenity neprokázaly možné riziko genotoxicity u člověka při užívání
tramadolu.

Podle výsledků testů kancerogenity nelze usuzovat na možné riziko podávání tramadolu u
člověka.

Studie velmi vysokých dávek na zvířatech ukazují, že tramadol v dávkách toxických pro samici měl
vliv na organogenezi, osifikaci a neonatální mortalitu. Fertilita, reprodukční schopnost a vývoj potomků
nebyly ovlivněny. Tramadol prostupuje placentou. Fertilita nebyla u samců ani samic ovlivněna.

Doplňující studie neprokázaly v terapeutických dávkách. (tj. netoxických dávkách) žádný signifikantní
genotoxický efekt paracetamolu.

Dlouhodobé studie na potkanech a myších neprokázaly žádné signifikantní riziko kancerogenity u
paracetamolu podávaného v dávkách, které nejsou hepatotoxické.

Studie na zvířatech a zkušenosti získané u člověka neprokázaly do současné doby jakékoli důkazy o
reprodukční toxicitě.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: celulosový prášek, předbobtnalý škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), kukuřičný
škrob, magnesium-stearát.
Potahová vrstva tablety: potahová soustava OPADRY YS-1-6382G žlutá (hypromelosa 2910/3 a
hypromelosa 2910/6, oxid titaničitý (E 171), makrogol 400, žlutý oxid železitý (E 172), polysorbát 80),
karnaubský vosk.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
12

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jednodávkový perforovaný blistr (papír/PET/Al-PVC bílý neprůhledný).
Velikost balení
2, 10, 20, 30, 40, 50, 60 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípavku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG, Stadastraβe 2-18, Bad Vilbel, D-61118, Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

65/237/02-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 3. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 5.