Xultophy

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu. Inzuliny a analogy dlouze působící, k injekční
aplikaci. ATC kód: A10AE56.

Mechanismus účinku

Přípravek Xultophy je kombinovaný přípravek obsahující inzulin-degludek a liraglutid, jež mají
komplementární mechanismus účinku zlepšující kompenzaci hladiny glukózy v krvi.

Inzulin-degludek je bazální inzulin tvořící po subkutánní injekci rozpustné multihexamery vedoucí ke
vzniku depotního úložiště, ze kterého se inzulin-degludek postupně a pomalu absorbuje do krevního
oběhu, což vede k rovnoměrnému a stabilnímu účinku inzulin-degludek na snížení hladiny glukózy
s nízkou mezidenní variabilitou účinku inzulinu.

Inzulin-degludek se specificky váže na humánní inzulinový receptor a má stejné farmakologické
účinky jako humánní inzulin.

Účinek inzulin-degludeku na snížení hladiny glukózy v krvi je způsoben usnadněným vychytáváním
glukózy, které následuje po navázání inzulinu na receptory svalových a tukových buněk, a současnou
inhibicí výdeje glukózy z jater.

Liraglutid je analog GLP-1 který se váže na receptor GLP-1 profil účinku založen na třech mechanismech: na shlukování, které má za následek pomalou absorpci,
na vazbě na albumin a na vyšší enzymatické stabilitě vůči enzymům dipeptidylpeptidáze IV a neutrální endopeptidáze
Účinek liraglutidu je zprostředkován přes specifickou interakci s receptory GLP-1 a zlepšuje
kompenzaci hladiny glukózy v krvi snížením hladiny glukózy v krvi nalačno i postprandiálně.
Liraglutid stimuluje sekreci inzulinu a snižuje nepřiměřeně vysokou sekreci glukagonu v závislosti na
koncentraci glukózy. Když je tedy koncentrace glukózy v krvi vysoká, je stimulována sekrece inzulinu
a sekrece glukagonu je inhibována. A naopak, při hypoglykemii liraglutid snižuje sekreci inzulinu
a nesnižuje sekreci glukagonu. Mechanismus snižování koncentrace glukózy v krvi zahrnuje rovněž
mírné zpomalení vyprazdňování žaludku.

Liraglutid snižuje tělesnou hmotnost a množství tělesného tuku mechanismem, který zahrnuje snížení
hladu a snížení příjmu energie.

GLP-1 je fyziologický regulátor chuti k jídlu a příjmu potravy, ale přesný mechanismus účinku není
zcela jasný. Ve studiích na zvířatech vedla periferní aplikace liraglutidu k vychytávání ve specifických
oblastech mozku zapojených do regulace chuti k jídlu, kde liraglutid prostřednictvím specifické
aktivace GLP-1R zvyšoval klíčové signály sytosti a snižoval klíčové signály hladu, čímž docházelo ke
snižování tělesné hmotnosti.

Receptory GLP-1 jsou také přítomny v určitých oblastech srdce, cév, imunitního systému a ledvin. Na
myších modelech aterosklerózy liraglutid zabraňoval progresi aortálního plaku a redukoval zánětlivou
reakci v plaku. Kromě toho měl liraglutid přínosný účinek na lipidy v plazmě. Liraglutid neredukoval
velikost plaku u již vzniklých plaků.

Farmakodynamické účinky

Přípravek Xultophy má stabilní farmakodynamický profil s trváním účinku odrážejícím kombinaci
jednotlivých profilů účinku inzulinu-degludek a liraglutidu, což umožňuje podávání přípravku
Xultophy jednou denně v kteroukoli denní dobu s jídlem či bez něj. Přípravek Xultophy zlepšuje
kompenzaci hladiny glukózy prostřednictvím trvalého snižování plazmatických hladin glukózy
nalačno a postprandiálních hladin glukózy po všech jídlech.

Redukce postprandiální glukózy byla potvrzena v dílčí studii 4hodinovým testem se standardizovaným
jídlem u pacientů, u nichž užívání metforminu samotného nebo v kombinaci s pioglitazonem nevedlo
k dostatečné kompenzaci hladiny glukózy v krvi. Přípravek Xultophy snižoval výkyvy hladiny
postprandiální plazmatické glukózy Výsledky přípravku Xultophy a liraglutidu byly podobné.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost přípravku Xultophy byly hodnoceny v sedmi randomizovaných,
kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s paralelními skupinami u různých populací subjektů
s diabetem mellitem 2. typu, definovanými předchozí antidiabetickou léčbou. Léčba komparátory
zahrnovala bazální inzulin, léčbu agonisty receptoru GLP-1 placebo a režim bazál-bolus. Studie trvaly
26 týdnů a počet randomizovaných pacientů léčených přípravkem Xultophy byl mezi 199 a 833. Jedna
ze studií byla dále prodloužena na 52 týdnů. Ve všech studiích byla počáteční dávka podávána dle
schválené dokumentace a pro Xultophy byl použit titrační režim dvakrát týdně titrační algoritmus byl aplikován pro srovnávané bazální inzuliny. V šesti studiích prokázal přípravek
Xultophy dle zjištěného glykovaného hemoglobinu A1c zlepšení glykemické kontroly oproti komparátorům, zatímco jedna studie prokázala podobné snížení
HbA1c, v obou léčebných větvích.

Tabulka 2 Titrace přípravku Xultophy
Hladina glukózy v plazmě
před snídaní* Úprava dávky mmol/l mg/dl Xultophy <4,0 <72 -4,0–5,0 72–90 >5,0 >90 +*Hladina glukózy měřená pacientem. V klinické studii hodnotící Xultophy jako přídatnou léčbu k derivátům sulfonylurey byla cílová
hodnota 4,0-6,0 mmol/l

• Kontrola glykemie

Přídatná léčba k perorálním přípravkům snižujícím hladinu glukózy
Přidání přípravku Xultophy k samotnému metforminu nebo v kombinaci s pioglitazonem vedlo
v 26týdenní randomizované, kontrolované otevřené studii u 60,4 % pacientů léčených přípravkem
Xultophy po 26 týdnech léčby k dosažení cílové hodnoty HbA1c<7 % bez potvrzených
hypoglykemických epizod. Tento poměr byl výrazně vyšší, než jaký byl pozorován u inzulin-
degludeku p=0,3184
Četnosti potvrzených hypoglykemií byly nižší u přípravku Xultophy než u inzulin-degludeku bez
ohledu na kompenzaci hladiny glukózy, viz obrázek 1. Četnost výskytu závažných hypoglykemických
příhod, definovaných jako příhoda vyžadující pomoc další osoby, na pacientorok léčby pacientůdegludek a 0,00 byla u přípravku Xultophy podobná jako při léčbě inzulin-degludekem.

Pacienti léčení přípravkem Xultophy celkově pociťovali méně gastrointestinálních nežádoucích účinků
než pacienti léčení liraglutidem. Může to být způsobeno pomalejším nárůstem dávky liraglutidové
složky během zahájení léčby přípravkem Xultophy oproti léčbě samotným liraglutidem.

Účinnost a bezpečnost přípravku Xultophy přetrvávaly po dobu až 52 týdnů léčby. Snížení HbA1c
oproti výchozí hodnotě bylo u přípravku Xultophy v 52. týdnu 1,84 % s odhadovaným léčebným
rozdílem -0,65 % v porovnání s liraglutidem Xultophy a inzulin-degludekem -2,80 kg setrval na počtu 1,8 příhody na pacientorok léčby při zachování významného snížení celkového rizika
potvrzených hypoglykemií v porovnání s inzulin-degludekem.



HbA
1c 
Doba od randomizaceIDegLira 
IDeg 
Lira 
 
 
Četnost
hypoglykemií
HbA1c IDegLira poz. čet.
IDegLira
IDeg
IDeg poz. čet.
Křivky jsou průměrné četnosti hypoglykemií z negativního binominálního modelu s unikátními trajektoriemi léčby a symboly jsou pozorované četnosti hypoglykemie versus průměrné hodnoty HbA1c
podle kvartilů.
IDegLira = Xultophy, IDeg = inzulin-degludek, Lira = liraglutid, poz. čet. = pozorovaná četnost, REP = na jednoho pacienta a rok léčby

Obrázek 1 Průměrný HbA1c hypoglykemií na jednoho pacienta a rok léčby versus průměrný HbA1c s diabetem mellitem 2. typu nedostatečně kompenzovaných metforminem v monoterapii nebo
v kombinaci s pioglitazonem

Xultophy jako přídatná léčba k derivátům sulfonylurey v monoterapii nebo v kombinaci
s metforminem byly studovány v 26týdenní randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené
studii. Nejdůležitější výsledky studie jsou uvedeny na obrázku 2 a v tabulce 3.

HbA
1c 
Doba od randomizaceIDegLira 
Placebo 
 
 
IDegLira = Xultophy
Obrázek 2 Průměrný HbA1c typu nedostatečně kompenzovaných deriváty sulfonylurey v monoterapii nebo v kombinaci
s metforminem

Četnost závažných hypoglykemií na jednoho pacienta a rok léčby byla 0,02
Tabulka 3 Výsledky v týdnu 26 – přidání k perorálním antidiabetikům
Přidání k metforminu ± pioglitazonu Přidání k derivátům sulfonylurey ± metforminu
;XOWRSK\1 833 413 414 289 +E$FVýchozí
hodnota→konec studie
Průměrná změna
Odhadovaný rozdíl


8,3→6,-1,


8,3→6,-1,-0,47AB[-0,58; -0,36]


8,3→7,-1,-0,64AB[-0,75; -0,53]


7,9→6,-1,


7,9→7,-0,-1,02AB[-1,18; -0,87]
Pacienti HbA1c<7 %
Všichni pacienti
Odhadované odds ratio


80,


65,2,38B [1,78; 3,18]


60,3,26B [2,45; 4,33]


79,

28,11,95B [7,22; 19,77]
Pacienti HbA1c≤6,5 %
Všichni pacienti
Odhadované odds ratio


69,


47,2,82B [2,17; 3,67]


41,3,98B [3,05; 5,18]


64,


12,16,36B [9,05; 29,56]
Četnost potvrzených
hypoglykemií*
na jednoho pacienta a
rok léčby pacientůOdhadovaný poměr




1,



2,57 0,68AC [0,53; 0,87]




0,22 7,61B [5,17; 11,21]




3,



1,35 3,74B [2,28; 6,13]
Tělesná hmotnost Výchozí
hodnota→konec studie
Průměrná změna
Odhadovaný rozdíl


87,2→86,-0,


87,4→89,1,-2,22AB [-2,64; -1,80]


87,4→84,-3,2,44B [2,02; 2,86]


87,2→87,0,

89,3→88,-1,1,48B [0,90; 2,06]
FPG Výchozí
hodnota→konec studie
Průměrná změna
Odhadovaný rozdíl


9,2→5,-3,


9,4→5,-3,-0,17 [-0,41; 0,07]


9,0→7,-1,-1,76B [-2,0; -1,53]


9,1→6,-2,

9,1→8,-0,-2,30B [-2,72; -1,89]
Přidání k metforminu ± pioglitazonu Přidání k derivátům sulfonylurey ± metforminu
;XOWRSK\1 833 413 414 289 'iYNDInzulin-degludek
Liraglutid Odhadovaný rozdíl,
dávka inzulin-degludeku


1,



-
-14,90AB [-17,14; -12,66]


–
1,



1,



–
–
–

Výchozí hodnota, hodnota na konci studie a změna hodnot jsou pozorovaným přeneseným posledním pozorováním. 95 % interval
spolehlivosti je uveden v „[]“.
*Potvrzené hypoglykemie definované jako závažná hypoglykemie A Cílové parametry s potvrzenou superioritou přípravku Xultophy versus komparátor.
B p<0,C p<0,05
V otevřené klinické studii srovnávající účinnost a bezpečnost přípravku Xultophy a inzulin-glarginu
superiorní vzhledem k inzulin-glarginu, když po 26 týdnech léčby snížil průměrnou hodnotu
HbA1c o 1,9 % s odhadovaným léčebným rozdílem -0,36% [-0,50; -0,21]. V porovnání s výchozím stavem nedošlo
u přípravku Xultophy ve výsledku ke změně tělesné hmotnosti oproti nárůstu průměrné tělesné
hmotnosti o 2 kg u pacientů léčených inzulin-glarginem CI: -2,64; -1,19]hypoglykemii potvrzenou hladinou glukózy v krvi bylo ve skupině s přípravkem Xultophy 12,9 % a
19,5 % ve skupině s inzulin-glarginem Průměrná denní dávka inzulinu na konci studie byla 36 jednotek u pacientů léčených přípravkem
Xultophy a 54 jednotek u pacientů léčených inzulin-glarginem.

Převedení z terapie agonisty receptoru GLP-Převedení z terapie agonisty receptoru GLP-1 na přípravek Xultophy bylo studováno v porovnání
s nezměněnou léčbou agonisty receptoru GLP-1 26týdenní randomizované otevřené studii u pacientů s diabetem mellitem 2. typu nedostatečně
kompenzovaných léčbou samotnými agonisty receptoru GLP-1 a metforminem v kombinaci s pioglitazonem Nejdůležitější výsledky studie jsou uvedeny na obrázku 3 a v tabulce 4.

HbA1c
Doba od randomizace IDegLira
GLP-1 RA nezměněn
IDegLira=Xultophy, GLP-1 RA=agonista receptoru GLP -
Obrázek 3 Průměrný HbA1c typu nedostatečně kompenzovaných agonisty receptoru GLP-
Četnost výskytu závažných hypoglykemií na jednoho pacienta a rok léčby byla 0,01 1.

Tabulka 4 Výsledky v týdnu 26 - převedení z agonistů receptoru GLP- 3
HYHGHQt ;XOWRSK\1 292 +E$FVýchozí hodnota→konec studie
Průměrná změna
Odhadovaný rozdíl

7,8→6,-1,

7,7→7,-0,-0,94AB[-1,11; -0,78]
Pacienti Všichni pacienti
Odhadované odds ratio 
 
75,
35,6,84B [4,28; 10,94]
Pacienti Všichni pacienti
Odhadované odds ratio 
 
㘳Ⰰ　 
 
 
7,53B [4,58; 12,38]
Četnost potvrzených hypoglykemií*
na jednoho pacienta a rok léčby pacientůOdhadovaný poměr


2,82


0,12 25,36B [10,63; 60,51]
Tělesná hmotnost Výchozí hodnota→konec studie
Průměrná změna
Odhadovaný rozdíl 
 
95,6→97,2,
95,5→94,-0,2,89B [2,17; 3,62]
FPG Výchozí hodnota→konec studie
Průměrná změna
Odhadovaný rozdíl
 
㤬0→6,-2,
9,4→8,-0,-2,64B [-3,03; -2,25]
Dávka na konci studie
Inzulin-degludek Liraglutid Odhadovaný rozdíl, dávka inzulin-degludeku

1,
Dávka agonisty receptoru GLP-měla pokračovat beze změny oproti
výchozí hodnotě
Výchozí hodnota, hodnota na konci studie a změna hodnot jsou pozorovaným přeneseným posledním pozorováním. 95 % interval
spolehlivosti je uveden v „[]“.
*Potvrzené hypoglykemie definované jako závažná hypoglykemie A Cílové parametry s potvrzenou superioritou přípravku Xultophy versus komparátor.
B p<0,001
Převod z terapie bazálním inzulinem
Převod pacientů z inzulin-glarginu inzulin-glarginem u pacientů nedostatečně kontrolovaných léčbou inzulin-glarginem a metforminem byly studovány ve 26týdenní studii. Maximální povolená dávka ve studii byla
u přípravku Xultophy 50 dávkovacích jednotek, zatímco u inzulin-glarginu maximální dávka
neexistovala. 54,3 % pacientů léčených přípravkem Xultophy dosáhlo cílové hodnoty HbA1c<7 % bez
potvrzených hypoglykemických epizod oproti 29,4 % pacientů léčených inzulin-glarginem 3,24; p<0,001
Nejdůležitější výsledky studie jsou uvedeny na obrázku 4 a v tabulce 5.


HbA1c
Doba od randomizace
IDegLira
IGlar

IDegLira = Xultophy, IGlar = inzulin-glargin
Obrázek 4 Průměrný HbA1c typu nedostatečně kompenzovaných inzulin-glarginem

Četnost závažných hypoglykemií na jednoho pacienta a rok léčby byla 0,00 nočních hypoglykemických příhod byla významně nižší u léčby přípravkem Xultophy v porovnání
s léčbou inzulin-glarginem
V další studii byl sledován převod z bazálního inzulinu na Xultophy či inzulin-degludek. Tato studie
trvala 26 týdnů a jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii u pacientů nedostatečně
kontrolovaných bazálním inzulinem s deriváty sulfonylurey/glinidy. Léčba bazálním inzulinem a deriváty sulfonylurey/glinidy byla při
randomizaci ukončena. Maximální povolená dávka byla u přípravku Xultophy 50 dávkovacích
jednotek a 50 jednotek u inzulin-degludeku. 48,7 % pacientů léčených přípravkem Xultophy dosáhlo
cílové hodnoty HbA1c<7 % bez potvrzených hypoglykemických epizod. To byl významně vyšší
poměr, než jaký byl pozorován u inzulin-degludeku Nejdůležitější výsledky studie jsou uvedeny na obrázku 5 a v tabulce 5.



HbA
1c 
Doba od randomizaceIDegLira 
IDeg 
 
 
IDegLira = Xultophy, IDeg = inzulin-degludek
Obrázek 5 Průměrný HbA1c typu nedostatečně kompenzovaných bazálním inzulinem

Četnost na jednoho pacienta a rok léčby byla 0,01 Četnost nočních hypoglykemických příhod byla u léčby přípravkem Xultophy a inzulin-degludekem
podobná.

Tabulka 5 Výsledky v týdnu 26 - převedení z bazálního inzulinu
Převedení z inzulin-glarginu
Xultophy Inzulin-glargin,
žádné omezení
dávky
Xultophy Inzulin-GHJOXGHN
PD[LPiOQtGiYND1 278 279 199 +E$FVýchozí hodnota→konec studie
Průměrná změna
Odhadovaný rozdíl

8,4→6,-1,

8,2→7,-1,-0,59AB[-0,74; -0,45]

8,7→6,-1,
8,8→8,-0,-1,05AB[-1,25; -0,84]
Pacienti HbA1c<7 %
Všichni pacienti
Odhadované odds ratio

71,
47,3,45B [2,36; 5,05]


60,

23,5,44B [3,42; 8,66]
Pacienti HbA1c≤6,5 %
Všichni pacienti
Odhadované odds ratio

55,

30,3,29B [2,27; 4,75]


45,


13,5,66B [3,37; 9,51]
Četnost potvrzených
hypoglykemií* na jednoho
pacienta a rok léčby
Odhadovaný poměr


2,23


5,05 0,43AB [0,30; 0,61]



1,53



2,63 0,66 [0,39; 1,13]
Tělesná hmotnost Výchozí hodnota→konec studie
Průměrná změna
Odhadovaný rozdíl

88,3→86,-1,
87,3→89,1,-3,20AB [-3,77; -2,64]

95,4→92,-2,
93,5→93,0,-2,51B [-3,21; -1,82]
FPG Výchozí hodnota→konec studie
Průměrná změna
Odhadovaný rozdíl

8,9→6,-2,
8,9→6,-2,-0,01 [-0,35; 0,33]

9,7→6,-3,
9,6→7,-2,-0,73C [-1,19; -0,27]
Dávka na konci studie
Inzulin Liraglutid Odhadovaný rozdíl, dávka
bazálního inzulinu

1,
66D
-
-25,47B [-28,90;
-0,02 [-1,88; 1,84]
Výchozí hodnota, hodnoty na konci studie a změna hodnot jsou pozorovaným přeneseným posledním pozorováním. 95 % interval
spolehlivosti je uveden v „[]“.
*Potvrzené hypoglykemie definované jako závažná hypoglykemie A Cílové parametry s potvrzenou superioritou přípravku Xultophy versus komparátor.
B p<0,C p<0,D Průměrná dávka inzulin-glarginu před započetím studie byla 32 jednotek
Léčba přípravkem Xultophy v porovnání s inzulinovým režimem bazál-bolus sestávajícím z bazálního
inzulinu sledovala v 26týdenní studii pacienty s diabetem mellitem 2. typu nedostatečně kompenzované
inzulin-glarginem a metforminem, prokázala podobné snížení HbA1c v těchto dvou skupinách hodnota se změnila z 8,2 % na 6,7 % u obou skupin HbA1c<7 %. Ve srovnání s výchozí hodnotou bylo u přípravku Xultophy průměrné snížení tělesné
hmotnosti 0,9 kg a u pacientů v režimu bazál bolus bylo průměrné zvýšení hmotnosti 2,6 kg
a odhadovaný léčebný rozdíl byl -3,57 kg [95% CI: -4,19; -2,95]. Procento pacientů majících
závažnou hypoglykemii nebo symptomatickou hypoglykemii potvrzenou hladinou glukózy v krvi bylo
ve skupině s přípravkem Xultophy 19,8 % a 52,6 % ve skupině s režimem bazál-bolus. Odhadované
rate ratio bylo 0,11 [95% CI: 0,08-0,17]. Celková denní dávka inzulinu na konci studie byla
40 jednotek u pacientů léčených přípravkem Xultophy a 84 jednotek a 32 jednotek bolusového inzulinu
• Kardiovaskulární bezpečnost

S př ípravkem Xultophy nebyly prováděny žádné kardiovaskulární studie.


Liraglutid Studie LEADER Outcome Results340 pacientů bylo randomizováno buď do větve s liraglutidem a kardiovaskulárních k dispozici u 99,7 % účastníků studie randomizovaných do větve s liraglutidem a u 99,6 % ve větvi
s placebem. Doba sledování byla minimálně 3,5 roku až do maximální doby trvání 5 let. Populace ve
studii zahrnovala pacienty ve věku ≥65 let 64 let a průměrný BMI byl 32,5 kg/m2. Průměrná doba trvání diabetu byla 12,8 let.

Primární cílový parametr byl čas od randomizace do prvního výskytu jakékoli závažné nežádoucí
kardiovaskulární příhody nefatální cévní mozková příhoda. Liraglutid byl lepší v prevenci MACE oproti placebu
poměr rizik FAS: full analysis setMACE: závažnáN: počet subjektů 


Ve prospěch liraglutidu Ve prospěch placeba 0,7 0,8 0,9 1,1 1,Primární cíl MACE
Složky MACE:

FAS
Úmrtí z kardiovaskulární příčiny
Nefatální cévní mozková příhoda
Nefatální infarkt myokardu
Rozšířená MACE
Dodatečné složky rozšířené MACE:
Nestabilní angina pectoris Koronární revaskularizace
Srdeční selhání Další sekundární cíle:
Všechny příčiny úmrtí
Úmrtí z jiných než kardiovaskulárních příčin
0,87 0,78 0,89 0,88 0,88 0,98 0,91 0,87 0,85 0,95 608 219 159 281 948 122 405 218 381 162 694 278 177 317 1062 124 441 248 447 169 4668  

Obrázek 6: čárový graf - analýza jednotlivých typů kardiovaskulárních příhod – FAS populace

U liraglutidu, jako doplňkové léčby ke standardní terapii, bylo pozorováno snížení HbA1c
oproti výchozí hodnotě do 36. měsíce oproti placebu rozdíl [ETD] -0,40 % [-0,45; -0,34]
Inzulin-degludek Studie DEVOTE byla randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie řízená událostmi se střední
dobou trvání 2 roky, srovnávající kardiovaskulární bezpečnost inzulin-degludeku oproti inzulin-
glarginu kardiovaskulárních příhod.
Předmětem primární analýzy byl čas od randomizace do prvního výskytu závažné nežádoucí
kardiovaskulární příčiny příčiny, nefatální infarkt myokardu či nefatální cévní mozková příhoda byla navržena jako non-inferiorní studie k vyloučení předem definované hranice rizika MACE 1,pro poměr rizik bezpečnost inzulin-degludeku ve srovnání s inzulin-glarginem byla potvrzena
Výchozí hodnota HbA1c byla u obou léčených skupin 8,4 % a po 2 letech byla hodnota HbA1c u
inzulin-degludeku i inzulinu-glargin 7,5 %.


Primární alanýza CV úmrtí 
Nefatální cévní mozková příhoda 
Nefatální MI 
Všechny příčiny úmrtí 
　Ⰰ㤰
　Ⰰ65　Ⰰ85 　Ⰰ㤱
　Ⰰ　Ⰰ㤶
　Ⰰ㜶　Ⰰ㤱
　Ⰰ㜸Poměr rizik 144 202 ᆪ㘠⠀325 Inzulin degludek N 169 221 142 356 Inzulin glargin N 0.7 
N: počet subjektů s první příhodou potvrzenou EAC po dobu trvání studie. %: Procento subjektů s první příhodou potvrzenou EAC, vztaženo
k počtu randomizovaných subjektů. EAC: Event adjudication committee CV: kardiovaskulární. MI: infarkt myokardu. CI: 95% interval
spolehlivosti.

Obrázek 7 čárový graf - analýza 3složkové MACE a individuálních kardiovaskulárních cílových
parametrů ve studii DEVOTE

• Sekrece inzulinu/funkce beta buněk
Přípravek Xultophy v porovnání s inzulin-degludekem zlepšuje funkci beta buněk homeostatického modelového stanovení funkce beta buněk u 260 pacientů s diabetem mellitem 2. typu prokázána zlepšená sekrece inzulinu ve srovnání s inzulin-
degludekem v odpovědi na test se standardizovaným jídlem. Pro léčbu přesahující 52 týdnů léčby
nejsou dostupné žádné údaje.

• Krevní tlak
U pacientů nedostatečně kompenzovaných samotným metforminem nebo v kombinaci s pioglitazonem
snížil přípravek Xultophy průměrný systolický krevní tlak o 1,8 mmHg v porovnání s inzulin-
degludekem nedostatečně kompenzováni samotnými deriváty sulfonylurey nebo v kombinaci s metforminem bylo
snížení u přípravku Xultophy 3,5 mmHg a u placeba 3,2 mmHg. Rozdíly nebyly statisticky významné.
Ve třech studiích s pacienty nedostatečně kompenzovanými léčbou bazálním inzulinem došlo ke
snížení systolického krevního tlaku: u přípravku Xultophy o 5,4 mmHg a 1,7 mmHg u inzulin-
degludeku s odhadovaným statisticky významným léčebným rozdílem -3,71 mmHg 3,7 mmHg u přípravku Xultophy oproti 0,2 mmHg u inzulin-glarginu s odhadovaným statisticky
významným léčebným rozdílem -3,57 mmHg 1,16 mmHg u inzulin-glarginu 100 U s inzulin-aspartem s odhadovaným statisticky významným
léčebným rozdílem -3,70 mmHg
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Xultophy u všech podskupin pediatrické populace při léčbě onemocnění diabetes
mellitus 2. typu